CN104557588B - 咖啡酸和阿魏酸的同二聚体,其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成一系列咖啡酸和阿魏酸的同二聚体。结构式如式(I)所示。通过变换接头,调节其对β‑淀粉样蛋白自聚集的抑制作用和自由基清除能力,使其能同时作用于多个靶点。它们可被制成适当的药物剂型用于治疗阿尔茨海默氏病,及与β‑淀粉样蛋白和氧化应激有关的疾病。
Description
发明领域
本发明涉及合成一系列咖啡酸和阿魏酸的同二聚体。结构式如式(I)所示。通过变换接头,调节其对β-淀粉样蛋白自聚集的抑制作用和自由基清除能力,使其能同时作用于多个靶点。它们可被制成适当的药物剂型用于治疗阿尔茨海默氏病,及与β-淀粉样蛋白和氧化应激有关的疾病。
发明背景
阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为特征的神经退行性疾病,早期表现为短期记忆力缺失,随着疾病的发展,大脑神经细胞功能逐渐丧失,造成记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力的损伤,并伴有行为和人格方面的改变,最终在5-10年内导致病人死亡。其三大特征性病理变化为:神经细胞外出现以β-淀粉样蛋白(amyloid proteinβ,Aβ)为核心成分的老年斑(senile plaque,SP),神经元内tau蛋白异常磷酸化形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT),以及神经突触和锥体细胞的丢失。此外,神经元突触功能异常、锥体神经细胞丢失以及乙酰胆碱等神经递质的大量降解也是较为常见的病理改变。
目前,美国食品药品管理局(FDA)只批准了5种治疗AD的药物:4种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI),即他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利伐斯的明(Rivastigmine)和加兰他敏(Galantamine)以及1种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,即美金刚(Memantine)。然而,近年来,针对Aβ的药物研发相继宣布失败,这是因为仅清除淀粉样蛋白-β或作用于单一靶点,如乙酰胆碱酶抑制剂,不足以延缓阿尔茨海默病的发展。随着系统生物学和网络药理学等相关学科的发展,新的观点认为,“通过药物来抑制疾病发生机制中某一分子靶点而使机体恢复健康”的单分子单靶点策略不能有效治疗神经退行性疾病、癌症、抑郁症等疾病。加之,鸡尾酒疗法应用于临床后,已经有很多患者受益。它可有效的抑制艾滋病患者体内病毒复制,减少耐药菌株的产生,延缓病程进展, 降低发病率和死亡率。而单分子多靶点理论的提出为新药的研发开辟了新的途径,即药物对多个靶点的低亲和力相互作用,平衡调节与疾病相关且具有内在联系的多个靶点,或许能产生更好的疗效和更小的副作用,从而达到最佳治疗效果。
发明概述
咖啡酸(3,4-二羟基肉桂酸,Caffeic acid)是一类重要的酚酸,普遍存在于各类食物中,如咖啡、苹果等,具有多方面的生物活性,如抗氧化和抗炎症等。阿魏酸(4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸,Ferulic acid)最初在植物的种子和叶子中发现,是一种广泛存在于植物中的酚酸,在细胞壁中与多糖和蛋白质结合成为细胞壁的骨架。阿魏酸被公认为天然安全的自由基淬灭剂和抗氧化剂,对过氧化氢、超氧自由基、羟自由基、过氧化亚硝基都有强烈的清除作用。加之,对Aβ聚集抑制剂的构效研究表明,具有以下三个特征的化合物拥有更好的抑制Aβ聚集的作用:①化合物含有两个苯基;②苯基连有给电子取代基(如羟基);③连接两个末端苯基的脂肪链拥有少于1-2个sp3杂化的碳原子。在此基础上,本发明欲将具有强抗氧化性的酚类化合物,如咖啡酸和阿魏酸,通过三种不同的刚性分子连接在一起。由于两个药效团分子缺少共性,所以在体内可各自保留源自于咖啡酸和阿魏酸的抗氧化活性;而对于连接基团,则可根据设计的需要,发挥抑制Aβ自聚集的作用,以达到单分子多靶点的作用。
本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体,药用盐,前药或溶剂化物。
除非另外指明,本发明的化合物还意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如,用氘或氚替换氢,或者用13C或14C-富集的碳原子替换碳原子,或15N-富集的氮原子替换氮原子的化合物属于本发明的范围内。
属于“药用盐,衍生物,溶剂化物,前药”是指任何药用盐,酯,溶剂化物,或经施用于接受者后能够提供(直接或间接)本文所述化合物的其他化合物。然而,应当理解非药用盐也属于本发明的范围内,因为那些可能用于植被药用盐,盐,前药和衍生物的植被可以通过本领域已知的方法进行。例如,本发明提供的化合物的药用盐可以通过常规方法由母体化合物合成,该母体化合物含有碱或酸部分。通常,该盐例如通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中制备。通常,非水性介质如乙醚,乙酸乙酯,乙醇,异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐例如,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,硫酸盐,硝酸盐,和有机酸加成盐,如例如乙酸盐,马来酸盐,富马酸盐,柠檬酸盐,草酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,苹果酸盐,扁桃酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐如例如钠,钾,钙,铵,镁,铝和锂盐;和有机碱如例如乙二胺,乙醇胺,N,N-二烷基乙醇胺,三乙醇胺,葡糖胺和碱性氨基酸盐。
优选的衍生物或前药是相对于母体物质,当将这些化合物使用于患者时提高 本发明化合物的生物利用度(例如通过使得口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的传递的那些。
式(I)化合物前药的任何化合物属于本发明的范围内,术语“前药”以其最广泛的意义使用并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这些衍生物对于本领域技术人员是显而易见的,并且根据分子中存在的官能团,包括不限于本发明化合物的下列衍生物:酯;氨基酸酯;磷酸;金属盐硫酸;氨基甲酸酯和酰胺。
本发明的化合物可以是作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式,意欲将两种形式都包括在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在一个具体实施方案中,溶剂化物是水合物。
反应路线列举了制备本发明的化合物的方法。
将羟基桂皮酸衍生物(咖啡酸或阿魏酸)(2倍当量),二胺(1倍当量)和0.13mL三乙胺加入5mL经干燥处理的DMF溶剂中,冰浴下搅拌溶解成淡黄色溶剂。氮气保护下,滴加BOP(2倍当量)的CH2Cl2(2.5mL)溶液,滴加完毕后,冰 浴下搅拌40分钟。移除冰浴,将反应液升至室温,继续搅拌过夜。反应完毕,向反应液中加入80mL1M HCl溶液,用乙酸乙酯萃取3次,每次40mL。合并萃取液,依次以40mL水,饱和40mL NaHCO3和40mL水洗涤有机相,无水Na2SO4干燥,经减压浓缩得粗产物。粗产物经快速硅胶(青岛海洋化工产产,200-300目)柱色谱分离,以CH2Cl2/MeOH=9/1(v/v)洗脱得目标化合物(3a-3d,5a-5b,7a-7b)。
对于接头中含有胺,酯或其他单元的化合物的备选方法对于本领域技术人员是显而易见的。
如果需要,可以通过常规方法如结晶法或色谱法纯化反应产物。当用于制备本发明化合物的上述方法产生立体异构体的混合物时,这些异构体可以通过常规技术如制备色谱法分离。如果存在手性中心,化合物可能以外消旋形式制备,或者可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备单个的对映异构体。
一种优选的药用形式是结晶形式,包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物,另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性。本发明的化合物可以存在不同的多晶型物,意欲本发明包括所有这些形式。
上文所述药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂,是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂,赋形剂如水等,填充剂如淀粉、蔗糖等;黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂如季胺化合物;表面活性剂如滑石粉、硬脂酸镁和钙和聚乙二醇。另外还可以以组合物中加入其它辅料如香味剂、甜味剂等。
本发明咖啡酸和阿魏酸的同二联体及其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物可以给病人口服或、皮下或静脉注射、或用植入体内的方法给药,因此可以制备成常规的口服制剂、注射剂。所述的咖啡酸和阿魏酸的同二联体室温溶于水或部分溶于水,可以制备水溶液或悬浮剂型。药物学上也可以液体或固型剂来口服,例如水性悬浮液、乙醇溶液,片剂或胶囊。如果需要,也可以将其制成缓释剂型或控释剂型。
由上述发明式(I)表示的典型化合物,其盐,它们的溶剂化物或前药显示优越的抑制Aβ自聚集作用和DPPH(1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl radical2,2-Diphenyl-1-(2,4,6-trinitrophenyl)hydrazyl)的清除作用。因此,本发明另一方 面涉及治疗、改善或预防相关疾病或病症的方法,该方法包含向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物。在可以治疗的疾病中有认知障碍如老年性痴呆,脑血管痴呆,轻度认知损伤,注意缺损障碍,和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆症,如特别是阿尔茨海默症或病症,及其它氧化应激参与的痴呆症。
本发明另外提供药物组合物,其包含本发明的化合物,或其药用盐,衍生物,前药或立体异构体,以及药用载体,辅剂,或赋形剂,以用于向患者给药。
本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用以提供联合治疗。其它药物可以形成相同组合物的一部分,或者可以作为同时或不同时给药的分开的组合物提供。
总之,本发明包括一系列咖啡酸和阿魏酸的同二聚体衍生物,其制备方法以及其在老年痴呆症中的应用。尽管以上的描述具有许多特性,但其只是本发明的一些优选实施方案,并非用于限制本发明的范围。提供下列实施例进一步举例说明本发明,它们不应当认为是对本发明范围的限定。本发明的范围应由所附的权利要求和其等效的诠释决定,而不是由所举的实施例来界定。
附图说明
表1为化合物对HT22的细胞毒性,对L-glutamate诱导HT22细胞死亡的保护作用,DPPH清除率和Aβ自聚集抑制率的结果。
附图1化合物3a-d、5a-b和7a-b的结构式
实施例
以上已经描述了用于制备本发明化合物的通用方法。
实施例1:
(E)-3-(3,4-二羟苯基)-N-{4-[3-(3,4-二羟苯基)-丙烯酰胺基]-苯基}-丙烯酰胺
试剂:咖啡酸(166mg,0.92mmol),对苯二胺(50mg,0.46mmol),BOP(407mg,0.92mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率21.4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d10.05(s,2H),8.32(s,1H),7.63(s,4H),7.38(d,J=15.5Hz,2H),7.01(s,2H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),6.78(d,J=8.1Hz,2H),6.54(d,J=15.4Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)d163.89,148.68,147.98,140.51,134.99,126.37,122.03,119.66,119.00,115.82,110.97。
实施例2:
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺基]苯基}-丙烯酰胺
试剂:阿魏酸(178mg,0.92mmol),对苯二胺(50mg,0.46mmol),BOP(407mg,0.92mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率30.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d10.06(s,2H),9.51(s,2H),7.65(s,3H),7.48(d,J=15.5Hz,2H),7.18(s,2H),7.11-7.00(m,2H),6.83(d,J=8.1Hz,2H),6.64(d,J=15.6Hz,2H),3.83(s,6H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)d163.89,148.68,147.98,140.51,134.99,126.37,122.03,119.66,119.00,115.82,110.97,55.66。
实施例3:
(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-N-(4-{[3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯酰胺]-甲基}-苄基)- 丙烯酰胺
试剂:咖啡酸(133.2mg,0.74mmol),对苯亚甲基二胺(50mg,0.37mmol),BOP(325mg,0.74mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率25.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d8.45(s,2H),7.27(d,J=15.8Hz,2H),7.24(s,4H),6.94(s,2H),6.84(d,J=7.5Hz,2H),6.74(d,J=8.0Hz,2H),6.38(d,J=15.6Hz,2H),4.35(d,J=4.6Hz,4H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)d165.50,147.40,145.58,139.54,138.17,127.45,126.41,120.51,118.35,115.82,113.92,42.09
实施例4:
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-甲基}-苄基)-丙烯酰胺
试剂:阿魏酸(143.6mg,0.74mmol),对苯亚甲基二胺(50mg,0.37mmol),BOP(325mg,0.74mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率28.6%。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)d9.42(s,2H),8.43(t,J=5.8Hz,2H),7.35(d,J=15.7Hz,2H),7.24(d,J=4.5Hz,3H),7.12(d,J=1.4Hz,2H),7.02-6.95(m,2H),6.79(d,J=8.1Hz,2H),6.50(d,J=15.7Hz,2H),4.35(d,J=5.8Hz,4H),3.79(s,6H)。
实施例5:
(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-N-{3-[3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯酰胺基]-苯基}-丙烯酰胺
试剂:咖啡酸(166mg,0.92mmol),邻苯二胺(50mg,0.46mmol),BOP(407mg,0.92mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率22.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d8.01(s,1H),7.48-7.40(m,3H),7.37(d,J=15.4Hz,2H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=1.9Hz,2H),6.89-6.80(m,2H),6.66(d,J=8.1Hz,2H),6.51(d,J=15.5Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)d164.69,149.06,146.52,141.36,140.28,129.33,126.30,121.27,118.69,116.30,114.73,114.37。
实施例6:
(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-{3-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丙烯酰胺基]-苯基}-丙烯酰胺
试剂:阿魏酸(178mg,0.92mmol),邻苯二胺(50mg,0.46mmol),BOP(407mg,0.92mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率28.7%。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)d:8.06(s,1H),7.60(d,J=15.6Hz,2H),7.43(dd,J=8.0,1.7Hz,2H),7.34-7.26(m,1H),7.19(t,J=3.6Hz,2H),6.84(dd,J=8.1,3.9Hz,2H),6.65(d,J=15.6Hz,2H),3.92(s,6H)。
13C-NMR(100MHz,CD3OD)d167.34,150.12,149.33,143.36,140.60,130.18,128.27,123.50,119.11,117.05,116.58,111.78,56.44。
实施例7:
(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-N-{4′-[3-(3,4-二羟基苯基)-丙烯酰胺基]-二苯基-4-基}-丙烯酰胺
试剂:咖啡酸(97.2mg,0.54mmol),联苯胺(50mg,0.27mmol),BOP(240mg,0.54mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率22.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d10.22(s,2H),7.77(d,J=8.4Hz,4H),7.61(t,J=9.1Hz,8H),7.50(d,J=15.5Hz,2H),7.21(s,2H),7.15(d,J=8.2Hz,4H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),6.83(d,J=8.1Hz,2H),6.69(d,J=15.6Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)d164.14,148.62,147.87,140.79,127.21,126.50,126.21,122.10,120.38,119.58,118.76,115.67,110.86。
实施例8:
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{4′-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-丙苯酰胺基]-二苯基-4-基}-苯丙酰胺
试剂:阿魏酸(104.8mg,0.54mmol),联苯胺(50mg,0.27mmol),BOP(240mg,0.54mmol),按照反应通式合成方法处理得黄色固体,产率26.3%。
11H NMR(400MHz,CD3OD)d7.72(d,J=8.6Hz,4H),7.63-7.58(m,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,3H),7.23(d,J=1.8Hz,2H),7.14(dd,J=8.2,1.9Hz,2H),6.87(d,J=8.1Hz,2H),6.80(d,J=8.3Hz,3H),6.67(d,J=15.6Hz,2H),3.94(s,6H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)d164.14,148.62,147.87,140.79,127.21,126.50,126.21,122.10,120.38,119.58,118.76,115.67,110.86,55.57。
实施例9:生物学评估
待测化合物的细胞毒性
小鼠海马神经元细胞株HT22,用含10%胎牛血清的DMEM完全培养基,在37℃,饱和湿度,含体积分数为5%CO2的二氧化碳培养箱中常规培养。取对数生长期 细胞,以0.25%胰酶消化后,完全培养基重悬,显微镜下细胞计数板计数并调整细胞浓度为10×104个/ml,接种96孔细胞培养板,100μL/孔,培养过夜,使细胞贴壁。将96孔板中培养基吸走,待测化合物用DMSO溶解,用完全培养基成30μM,加到96孔板中,100μL/孔。孵育24h后,每孔加入10μL5mg/mL MTT,孵育2h,弃去上清,加DMSO100μL/孔,振荡使生成物formazan充分溶解,在酶标仪上测定各孔吸光度值,测定波长570nm。计算化合物导致细胞的死亡率(%)=100%*(A待测化合物-A模型组)/(A模型组-A空白)。结果在表1中显示。
实施例10:生物学评估
对L-glutamate诱导HT22细胞死亡的保护作用
小鼠海马神经元细胞株HT22,用含10%胎牛血清的DMEM完全培养基,在37℃,饱和湿度,含体积分数为5%CO2的二氧化碳培养箱中常规培养。取对数生长期细胞,以0.25%胰酶消化后,完全培养基重悬,显微镜下细胞计数板计数并调整细胞浓度为10×104个/ml,接种96孔细胞培养板,100μL/孔,培养过夜,使细胞贴壁。将96孔板中培养基吸走,待测化合物用DMSO溶解,用完全培养基稀释成10μM,加到96孔板中,100μL/孔。预孵育30min后,加入2μL100mM L-glutamate。模型组不加待测化合物,直接加入2μL100mM L-glutamate。孵育24h后,每孔加入10μL5mg/mL MTT,孵育2h,弃去上清,加DMSO100μL/孔,振荡使生成物formazan充分溶解,在酶标仪上测定各孔吸光度值,测定波长570nm。计算细胞存活率:对L-glutamate诱导HT22细胞死亡的保护作用(%)=100%*(A待测化合物-A模型组)/(A模型组-A空白)。结果在表1中显示。
实施例11:生物学评估
有机自由基(DPPH)消除能力的测定
利用DPPH溶液的特征紫红色团的吸收峰,以分光光度法测定加入抗氧化剂后,在517nm处吸光度减少值,表示其对有机自由基消除能力。在反应管中加入250μL0.2mM DPPH的甲醇溶液,再加入250μL的目标化合物终浓度为(10μM),混合均匀,室温避光反应60min后在517nm处读取吸光度。设250μL DPPH+250μL化合物溶液为实验组,同时以250μL DPPH+250μL甲醇混合后的吸光度为对 照组。计算清除率(%)=[(对照组A517-实验组A517)/对照组A517]×100%
实施例12:生物学评估
抑制Aβ自身诱导聚集作用
取已用六氟异丙醇(HFIP)使单体化后冻干的Aβ1-42和待测化合物溶解于DMSO,用0.215M PBS(pH8.0)稀释。测试溶液由以下各项组成:10μL Aβ1-42溶液和10μL待测化合物(终浓度为10μM)或10μL0.215M PBS(pH8.0)。37℃孵育24h后,加入180μL1.5μM硫磺素T溶液,混匀,采用300秒的荧光强度扫描(λexc=446nm;λem=490nm)。采用公式:抑制率=100-(IFi/IF0*100)计算待测化合物对Aβ1-42自身诱导聚集的抑制率。其中IF0和IFi分别为Aβ1-42组、Aβ1-42给予待测化合物组的测量值。结果在表1中显示。
附表1:
Claims (7)
1.一种具有下述结构式的二联体或其药用盐类
。
2.一种药物组合物,包括如权利要求1所述任一化合物或其药用盐类以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
3.权利要求1的化合物在制备药物中的应用,所述药物包含治疗有效剂量的权利要求1中的任一化合物。
4.权利要求1的化合物在制备药物中的应用,所述药物包含治疗有效量的权利要求1中的任一化合物,并用于在需要这样治疗的人类患者中治疗β-淀粉样蛋白自聚集和氧化应激有关的疾病。
5.权利要求1的化合物在制备药物中的应用,所述药物包含治疗有效量的权利要求1中的任一化合物,并用于在需要这样治疗的人类患者中治疗认知障碍。
6.根据权利要求5所述的应用,所述认知障碍为阿尔茨海默氏病或病症,老年性痴呆,脑血管性痴呆,轻度认知损伤,注意缺损障碍,和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆症,及其他氧化应激参与的痴呆症。
7.权利要求1的化合物在制备用于生物学测定的反应剂中的应用,所述反应剂包含权利要求1中的任一化合物。
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