CN102532114B - 烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102532114B CN102532114B CN201110430852.0A CN201110430852A CN102532114B CN 102532114 B CN102532114 B CN 102532114B CN 201110430852 A CN201110430852 A CN 201110430852A CN 102532114 B CN102532114 B CN 102532114B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- nicotinic acid
- base
- acid
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 65
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 title abstract description 37
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 title abstract description 37
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 title abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 abstract description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 reduce side effect Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- 0 *=CCCCCC1SSCC1 Chemical compound *=CCCCCC1SSCC1 0.000 description 5
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 4
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRWXSPRCTYJCK-VYKNHSEDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O OIRWXSPRCTYJCK-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CFVKCTLQIGJREX-UHFFFAOYSA-N 5-(dithiolan-3-yl)-1-[4-(pyridine-3-carbonyl)piperazin-1-yl]pentan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)CCN1C(=O)CCCCC1CCSS1 CFVKCTLQIGJREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001155961 Baris Species 0.000 description 1
- TXIDHCWYZNXIJO-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1SSCC1 Chemical compound CC(C)CC1SSCC1 TXIDHCWYZNXIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000843809 Homo sapiens Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- NEDUSZBGOFYXDR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]ethyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 NEDUSZBGOFYXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPNFKUDLDAFCV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]propyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NCCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 UBPNFKUDLDAFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJXTGBGLAMYKJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]hexyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NCCCCCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 VLJXTGBGLAMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000627 niacin group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126532 prescription medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及合成一系列烟酸杂联体及衍生物。结构式如式(I)所示。本发明还提供上述药物组合物的制备，并用于降低血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险药物中的应用，及其他氧化应激参与的神经保护药物中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及一系列烟酸杂联体，制备方法，含有它们的药物组合物，以及医药应用。主要应用于异常脂肪血症、糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征以及类似疾病的化合物和组合物，属于医药领域。
发明背景
烟酸学名为吡啶-3-甲酸，又名尼克丁酸(niotinicacid，niacid)、尼克酸或烟碱酸，简称VB5、Vpp或NA，在空气中稳定，不吸潮；毒性很微。烟酸是重要的降血脂药物，其作用为降低血液中三酰甘油(Triglyceride，TG)和游离脂肪酸(Freefattyacid，FFA)的含量，舒张血管、降低血清中脂肪流动性。不仅如此，大剂量时NA可通过阻断脂肪组织的降解和减少血液中FFA，从而减少肝脏极低密度脂蛋白-胆固醇(verylow-densitylipoproteincholesterol，VLDL-C)的分泌；通过减少胆固醇从高密度脂蛋白-胆固醇(High-densitylipoproteincholesterol，HDL-C)到VLDL转运和延迟肾脏HDL清除而升高HDL-C，从而进一步缓解动脉粥样硬化的形成，减少引起许多威胁生命的心、脑血管疾病，如冠状动脉疾病(CAD)、心肌梗死、脑卒中等产生。当前，用于治疗这类血脂异常的药物有胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、可逆性脂肪转移途径(RLTP)激活剂、抗氧化剂/血管保护剂、脂酰-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、过氧化物酶增殖体受体(PPAR)激动剂、微粒体三酰甘油转移蛋白(MTTP)抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白脂酶(LPL)激活剂、脂蛋白(Lp(a))阻滞剂、胆酸重吸收抑制剂(BARIs)。烟酸与贝特类药物相似，可降低TG达20％-50％，但烟酸能更大程度的升高HDL-C达15％-35％。烟酸做为一种降脂药已应用于临床近50年，已有大量随机、对照临床试验证实，烟酸单用或与其他药物合用均能降低心血管疾病死亡率，但由于烟酸所需的治疗剂量较大(3～6g/d)，且易产生面部潮红、瘙痒、诱发溃疡病及痛风等副作用，限制了其临床应用。为了增强药物的活性，减少副作用，近年来烟酸常与某些药物合用提高药效，如烟酸和阿司匹林合用，对大鼠血浆脂质有调节作用，烟酸可抑制由高脂饮食及三硝基甲苯诱发的高脂血症，两药合用对总胆固醇的影响则优于单用烟酸，这为烟酸前体药物的发展提供了临床依据。
近年来研究显示，氧化应激存在于生命过程的始终，它不仅使健康机体走向衰老，而且是许多疾病过程中的致病环节。特别在免疫功能低下的老人中将会诱发和促进许多疾病的发生发展，诸如动脉粥样硬化、脑卒中、冠心病、高血压、老年痴呆症、糖尿病、帕金森病等。随着年龄增长，人体天然抗自由基的能力，亦即抗氧化能力不断下降，加速了人体衰老的过程。当前增强抗氧化能力乃是防治衰老和老年病的根本手段。
国际上以研究协同药物组合为目标的新药开发模式始于2000年。美国哈佛大学与麻省理工学院合作成立了一家专门从事“协同药物组合”的研发公司，并开发了阿奇霉素+氯喹治疗疟疾、氯丙嗪+戊烷脒治疗肺癌等新组方药物，取得了很大成功。为弥补新化合物的研发的不足，美国、欧盟、日本和澳大利亚都相继出台了关于复方药物研发的基本原则，即增效，减毒，提高依从性。2003年，伦敦大学Wald教授也提出了多效药丸(polypill)的概念，即在一粒药丸中混合三种或更多药物来预防心血管疾病，它被英国医学杂志评价为“50年来最重要的发现之一”。如今确实也出现了如烟酸-沙利度胺、烟酸-甘油三酯及烟酸-吗啡等烟酸前体药物，这也同时说明这种二联体形式的新型药物的合成其道路是可行的。
本发明旨在开发针对重大公共卫生问题——心脑血管疾病和神经系统疾病具有更好疗效的药物，并且根据一药多靶的策略，不仅实现连接化合物片段抗氧化活性，而且发挥烟酸降低血脂，改善心血管等的作用。另外烟酸的脂溶性较差，通过改造能使其具有良好的脂溶性，增加生物利用度，减少对肠胃刺激和面部潮红等副作用。在代谢方面增加其半衰期，达到延长药效的目的。从患者角度出发，把烟酸和抗氧化药物两种联合为一种，能适当增加患者的依从性，避免漏服，给患者带来福音。
发明概述
基于以上研究，结合作用于异常脂肪血症、糖尿病等疾病的不同靶点的药物联合使用要比单一靶点药物的治疗效果更好的特点，我们发明了一系列新颖的烟酸杂联体、衍生物。
本发明的化合物其特征在于存在两个主要的单元：抗氧化部分和烟酸部分，它们通过适当的接头连接。一方面可以调整接头的类型和长度以同时与受体的双重位点结合，提高烟酸的降脂作用，降低其副作用；另一方面，同时发挥抗氧化化合物的抗氧化、抗炎作用，提高改善异常脂肪血症、糖尿病的症状和进程，使得它们成为药物开发的候选物。
本发明涉及式(I)的化合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物。
式(I)
其中X＝哌嗪，乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺；其中R＝
除非另外指明，本发明的化合物还意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本结构的除了用氘或氚替换氢，或者用13C或14C-富集的碳原子替换碳原子，或15N-富集的氮以为的化合物属于本发明的范围内。
属于“药用盐，衍生物，溶剂化物，前药”是指任何药用盐，酯，溶剂化物，或经施用于接受者后能够提供(直接或间接)本文所述化合物的其他化合物。然而，应当理解非药用盐也属于本发明的范围内，因为那些可能用于植被药用盐，盐，前药和衍生物的植被可以通过本领域已知的方法进行。例如，本发明提供的化合物的药用盐可以通过常规方法由母体化合物合成，该母体化合物含有碱或酸部分。通常，该盐例如通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中制备。通常，非水性介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐例如，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐，和有机酸加成盐，如例如乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐如例如钠，钾，钙，铵，镁，铝和锂盐；和有机碱如例如乙二胺，乙醇胺，N，N-二烷基乙醇胺，三乙醇胺，葡糖胺和碱性氨基酸盐。
优选的衍生物或前药是相对于母体物质，当将这些化合物使用于患者时提高本发明化合物的生物利用度(例如通过使得口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的传递的那些。
式(I)化合物前药的任何化合物属于本发明的范围内，术语“前药”以其最广泛的意义使用并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这些衍生物对于本领域技术人员是显而易见的，并且根据分子中存在的官能团，包括不限于本发明化合物的下列衍生物：酯；氨基酸酯；磷酸；金属盐硫酸；氨基甲酸酯和酰胺。
本发明的化合物可以是作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式，意欲将两种形式都包括在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在一个具体实施方案中，溶剂化物是水合物。
制备方法：
以下是为制备本发明的化合物的方法，采用的是合成通式方法：
合成通式(I)：在冰浴条件下，将a系列化合物与α，ω-二氨基烷烃或哌嗪发生缩合反应，所得产物b系列化合物室温下在有催化剂环境下与烟酸发生缩合反应，进行硅胶柱分离得到产物c系列。反应见通式(I)
其中X＝哌嗪，乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺
通式(I)
合成通式(II)：在冰浴条件下，将烟酸与α，ω-二氨基烷烃或哌嗪发生缩合反应，所得产物d化合物室温下在有催化剂环境下与e系列化合物发生缩合反应，进行硅胶柱分离得到产物f系列。反应见通式(H)
其中X＝哌嗪，乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺
通式(II)
对于接头中含有胺，酯或其他单元的化合物的备选方法对于本领域技术人员是显而易见的。
如果需要，可以通过常规方法如结晶法或色谱法纯化反应产物。当用于制备本发明化合物的上述方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱法分离。如果存在手性中心，化合物可能以外消旋形式制备，或者可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备单个的对映异构体。
一种优选的药用形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。如果是盐和溶剂化物，另外的离子或溶剂部分也应当是非毒性。本发明的化合物可以存在不同的多晶型物，意欲本发明包括所有这些形式。
发明另一方面涉及硫辛酸-烟酸以及它们活性成分的药物组合物，具有较高的药理作用及安全性。可用于预防及协同治疗各种脑血管和心血管疾病的药物，如高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、偏头痛、心或脑梗塞、脑血栓或脑卒中。异常血脂症、糖尿病、氧化应激参与的神经系统疾病。
上文所述药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季胺化合物；表面活性剂如滑石粉、硬脂酸镁和钙和聚乙二醇。另外还可以以组合物中加入其它辅料如香味剂、甜味剂等。
本发明硫辛酸-烟酸杂联体或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物可以给病人口服或、皮下或静脉注射、或用植入体内的方法给药，因此可以制备成常规的口服制剂、注射剂。所述的硫辛酸-烟酸室温溶于水或部分溶于水，可以制备水溶液或悬浮剂型。药物学上也可以液体或固型剂来口服，例如水性悬浮液、乙醇溶液，片剂或胶囊。如果需要，也可以将其制成缓释剂型或控释剂型。
本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用以提供联合治疗。其它药物可以形成相同组合物的一部分，或者可以作为同时或不同时给药的分开的组合物提供。
提供下列实施例进一步举例说明本发明，它们不应当认为是对本发明范围的限定。
附图说明
附图1是烟酸衍生物结构式的图；附图2是化合物1药效量IC50为0.22μM的图；附图3是化合物3药效量IC50为0.33μM的图；附图4是小鼠体内自由脂肪酸含量测定的图；附图5是血管扩张作用的观察的图。
实施例
以上已经描述了用于制备本发明化合物的通用方法。
实施例1：
N-(2-(5-(1，2-dithiolan-3-yl)pentanamido)ethyl)nicotinamide
将硫辛酸(6.18g，30mmol)和BOP(15.9g，36mmol)溶于48ml二氯甲烷中，并在冰浴环境下滴入乙二胺(120mmol，8.01ml)中，搅拌60分钟，然后室温反应30分钟，体系每次用20ml饱和食盐水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到产物，溶解于60ml二氯甲烷，加入4.2mlTEA、烟酸(1.11g，9mmol)和BOP(4.38g，9.9mmol)，室温搅拌反应，用TLC监控直到反应完全，而后每次用60ml饱和食盐水水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，硅胶柱层析分离，洗脱剂甲醇∶二氯甲烷＝1∶30，得到1.02g黄色固体，产率20.9％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.74(d，J＝3.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(br，1H)，7.41(dd，J＝7.5，5.3Hz，1H)，6.11(br，1H)，3.66-3.46(m，5H)，3.22-3.01(m，2H)，2.47-2.33(m，1H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H)，1.92-1.79(m，1H)，1.74-1.56(m，4H)，1.49-1.37(m，2H).
实施例2：
N-(3-(5-(1，2-dithiolan-3-yl)pentanamido)propyl)nicotinamide
将硫辛酸(1.03g，5mmol)和BOP(2.65g，6mmol)溶于16ml二氯甲烷中，并在冰浴环境下滴入1，3-丙二胺(3.40ml，40mmol)中，搅拌60分钟，然后室温反应30分钟，体系每次用20ml饱和食盐水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到产物，溶解于20ml二氯甲烷，加入1.4mlTEA、烟酸(0.37g，3mmol)和BOP(1.46g，3.3mmol)，室温搅拌反应，用TLC监控直到反应完全，而后每次用20ml饱和食盐水水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，硅胶柱层析分离，洗脱剂甲醇∶二氯甲烷＝(1∶100-5∶100)，得到0.047g黄色固体，产率4.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.71(d，J＝4.5Hz，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(br，1H)，7.44-7.37(m，1H)，6.19(br，1H)，3.59-3.32(m，5H)，3.23-3.06(m，2H)，2.51-2.39(m，1H)，2.25(t，J＝7.4Hz，2H)，1.96-1.84(m，1H)，1.78-1.62(m，6H)，1.54-1.40(m，2H).
实施例3：
N-(6-(5-(1，2-dithiolan-3-yl)pentanamido)hexyl)nicotinamide
将硫辛酸(1.03g，5mmol)和BOP(2.65g，6mmol)溶于16ml二氯甲烷中，并在冰浴环境下滴入1，6-己二胺(5.27ml，40mmol)中，搅拌60分钟，然后室温反应30分钟，体系每次用20ml饱和食盐水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到产物，溶解于20ml二氯甲烷，加入1.4mlTEA、烟酸(0.37g，3mmol)和BOP(1.46g，3.3mmol)，室温搅拌反应，用TLC监控直到反应完全，而后每次用20ml饱和食盐水水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，硅胶柱层析分离，洗脱剂甲醇∶二氯甲烷＝(1∶100-5∶100)，得到0.511g黄色固体，产率41.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝1.7Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.18(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.46-7.34(m，1H)，6.69(br，1H)，5.60(br，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.47(dd，J＝12.8，6.8Hz，2H)，3.27(dd，J＝12.9，6.7Hz，2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，2.18(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.74-1.58(m，6H)，1.55-1.33(m，8H).
实施例4：
5-(1，2-dithiolan-3-yl)-1-(4-nicotinoylpiperazin-1-yl)pentan-1-one
将硫辛酸(1.03g，5mmol)和BOP(2.65g，6mmol)溶于16ml二氯甲烷中，并在冰浴环境下滴入已用二氯甲烷40ml溶解好的哌嗪(3.45g，40mmol)中，搅拌60分钟，然后室温反应30分钟，体系每次用20ml饱和食盐水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到产物，溶解于20ml二氯甲烷，加入1.4mlTEA、烟酸(0.37g，3mmol)和BOP(1.46g，3.3mmol)，室温搅拌反应，用TLC监控直到反应完全，而后每次用20ml饱和食盐水水萃取三次，水萃取一次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物，硅胶柱层析分离，洗脱剂甲醇∶二氯甲烷＝(1∶100-5∶100)，得到0.047g黄色固体，产率4.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73-8.64(m，2H)，7.80-7.75(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，3.82-3.38(m，9H)，3.28-3.00(m，2H)，2.52-2.28(m，3H)，1.97-1.86(m，1H)，1.78-1.60(m，4H)，1.56-1.42(m，2H).
实施例5：比较例
烟酸作为比较药物，购买于Sigma公司(产品号：72309)
实施例6：比较例
硫辛酸作为比较药物，购买于Sigma公司(产品号：62320)
实施例7：生物学评估
GPR109A受体激动作用
受试化合物配制低、中、高三个浓度，分别为10-7M、10-6M、10-5M。384孔板中每孔加入5μl受试化合物/福斯高林溶液，然后加入含抗体的细胞悬液5μL，37℃孵育45min；加入10μL的检测复合物，37℃孵育3h检测。每次试验设立阴性、阳性对照孔，阴性对照以细胞stimulationbuffer代替受试化合物/福斯高林溶液，阳性对照孔以福斯高林-细胞stimulationbuffer作为刺激药物。把阳性孔中的cAMP浓度定义为100％，阴性孔中cAMP浓度定义为0％。按照以下公式计算受试化合物对福斯高林诱导的cAMP积累的抑制率。
Cm：阳性孔cAMP浓度即福斯高林诱导的细胞内累积的cAMP水平；
Co：阴性孔cAMP浓度即细胞内基础cAMP水平；
Cs：5μM的福斯高林与受试化合物共刺激细胞时，细胞内的cAMP浓度；
活性化合物IC50确定。
结果见附表1
用福斯高林-细胞stimulationbuffer按3倍浓度梯度稀释受试化合物。选取11个浓度受试化合物(浓度分别为10-11、10-10、10-9、3x10-9、10-8、3x10-8、10-7、3x10-7、10-6、10-5、10-4M)制作其抑制福斯高林诱导的cAMP累积的量效曲线。TECAN酶标仪软件可以绘制量效曲线，并计算IC50。结果见附图2、3。
实施例8：生物学评估
抑制L-glutamate诱导细胞毒性作用
小鼠海马神经元细胞株HT22，用含10％胎牛血清的DMEM完全培养基，在37℃，饱和湿度，含体积分数为5％CO2、95％空气的二氧化碳培养箱中常规培养。取对数生长期细胞，以0.25％胰酶消化后，完全培养基重悬，显微镜下细胞计数板计数并调整细胞浓度为10×104个/ml，接种96孔细胞培养板，100μL/孔，培养过夜，使细胞贴壁。将96孔板中培养基吸走，待测化合物用DMSO溶解，用完全培养基稀释1000倍成30μM，加入到96孔板中，100μL/孔。预孵育30min后，加入5μL100mML-glutamate。模型组不加待测化合物，直接加入5μL100mML-glutamate。孵育24h后，每孔加入10μL5mg/mLMTT，孵育1h，弃去上清，加DMSO100μL/孔，振荡使生成物formazan充分溶解，在酶标仪上测定各孔吸光度值，测定波长570nm。采用公式化合物促进细胞的存活率(％)＝100％*(A待测化合物-A模型组)/(A正常对照组-A模型组)计算细胞存活率。结果见附表2
实施例9：生物学评估
在小鼠体内抑制非酯化游离脂肪酸(NEFA)
实验前将雄性C57/BL小鼠随机分成4组(n＝7)，给予不禁食小鼠腹腔注射生理盐水和1％DMSO，30mg/kg烟酸，30mg/kg受试化合物，30min后摘取眼球取血0.5ml，离心(3000r/min×10min)，取血清。NEFA测定试验是按照厂商说明书(南京建成生物工程研究所)进行。结果见附图4
实施例10：生物学评估
血管扩张实验
取豚鼠，腹腔注射烟酸30mg/kg，受试化合物30mg/kg，实时拍照观察.附图5
结果见附表3
附表1受试化合物对福斯高林诱导的cAMP累积的抑制效应
附表2受试化合物抑制L-glutamate诱导细胞毒性作用
Claims (3)
1.一种具有下述结构式的化合物或其药用盐：
其中X＝哌嗪基、乙二胺基、1，3-丙二胺基、1，4-丁二胺基、1，5-戊二胺基或1，6-己二胺基；其中条件是：
当X为乙二胺基时，R不为
2.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的任一化合物或其药用盐以及药用载体或赋形剂。
3.式(I)的化合物或其药用盐在制备治疗以下疾病的药物中的应用：
其中X＝哌嗪基、乙二胺基、1，3-丙二胺基、1，4-丁二胺基、1，5-戊二胺基或1，6-己二胺基；其中
其中所述疾病选自：异常脂肪血症、糖尿病、动脉粥样硬化、氧化应激参与的神经系统疾病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110430852.0A CN102532114B (zh) | 2011-12-19 | 2011-12-19 | 烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110430852.0A CN102532114B (zh) | 2011-12-19 | 2011-12-19 | 烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102532114A CN102532114A (zh) | 2012-07-04 |
| CN102532114B true CN102532114B (zh) | 2016-08-03 |
Family
ID=46340285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110430852.0A Active CN102532114B (zh) | 2011-12-19 | 2011-12-19 | 烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102532114B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013177536A2 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of lowering proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) |
| EP2941252A4 (en) * | 2013-01-07 | 2016-07-13 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | USE OF FATTY ACID NIACIN CONJUGATES FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1430513A (zh) * | 2000-04-14 | 2003-07-16 | 尼亚戴恩公司 | 用于经皮给药烟酸的局部制剂和治疗高脂血症的方法 |
| CN102177150A (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-07 | 莱雅公司 | 二硫杂环戊烷化合物、含有所述化合物的组合物及在皮肤光防护中的用途 |
-
2011
- 2011-12-19 CN CN201110430852.0A patent/CN102532114B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1430513A (zh) * | 2000-04-14 | 2003-07-16 | 尼亚戴恩公司 | 用于经皮给药烟酸的局部制剂和治疗高脂血症的方法 |
| CN102177150A (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-07 | 莱雅公司 | 二硫杂环戊烷化合物、含有所述化合物的组合物及在皮肤光防护中的用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Anion templated surface assembly of a redox-active sensory rotaxane;Simon R. Bayly等;《Chemical Communications》;20070508;2234-2236 * |
| 烟酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性;何黎琴等;《中国药物化学杂志》;20110228;第21卷(第1期);32-36 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102532114A (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106083978A (zh) | 磺酰基氨基羰基衍生物、其药物组合物及应用 | |
| CN101711106B (zh) | 取代的酰胺类的药物应用 | |
| NL1028947C2 (nl) | Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen. | |
| CN101679217A (zh) | 作为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的N-金刚烷基苯甲酰胺 | |
| CN101287708B (zh) | 用作细胞色素p450 3a4(cyp3a4)抑制剂的吡啶氨基磺酰基取代的苯甲酰胺 | |
| CN108697715A (zh) | 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物 | |
| EP2961754B1 (de) | Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung | |
| CN103096895B (zh) | 烟酸模拟物及其使用的方法 | |
| CN101448782A (zh) | 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物 | |
| CN107735087A (zh) | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂及其组合物和使用方法 | |
| CN101677562A (zh) | 新化合物 | |
| ES2701074T3 (es) | Compuesto de amida, método de preparación y usos del mismo | |
| EP2688403A1 (en) | Opioid receptor ligands and methods of using and making same | |
| JP2008540424A (ja) | ｓＥＨインヒビターとしてのアシルヒドラゾンの使用方法 | |
| EP2584899A1 (en) | Niacin mimetics, and methods of use thereof | |
| CN104011048B (zh) | 作为磷酸二酯酶抑制剂的[1,2,4]三唑并吡啶类化合物及其应用 | |
| CN109651208B (zh) | N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途 | |
| CN102532114B (zh) | 烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物 | |
| CN104797553B (zh) | 3‑氨基环戊烷甲酰胺衍生物 | |
| CN101795677B (zh) | 用于治疗炎性病症的螺环化合物 | |
| CN105985330A (zh) | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 | |
| CN103360342A (zh) | 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 | |
| CN103087009A (zh) | 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108699027A (zh) | 吲嗪类衍生物、组合物及使用方法 | |
| CN1711247A (zh) | 塞来考昔的前药 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |