CN101795677B

CN101795677B - 用于治疗炎性病症的螺环化合物

Info

Publication number: CN101795677B
Application number: CN2008800238436A
Authority: CN
Inventors: M·D·魏因加滕; J·A·西科尔斯基; R·吴; L·倪; Z·叶; C·Q·蒙
Original assignee: Salutria Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Atherogenics Inc; Salutria Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2007-05-09
Filing date: 2008-05-09
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2028-05-09
Also published as: EP2155178A4; CN101795677A; BRPI0811557A2; AU2008251836A1; ZA200908724B; IL201899A0; EP2155178A1; WO2008140781A1; JP2010526812A; US20080280974A1; CA2686604A1

Abstract

本发明提供的是治疗或预防炎性病状尤其是哮喘的化合物、药物组合物和方法。所述化合物具有通式I或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中Y、Z和R¹-R¹²如本文所定义。

Description

用于治疗炎性病症的螺环化合物

相关申请的交叉引用

发明领域

本发明是在用于治疗和预防炎性病症的方法和组合物的领域，并且特别地，在用于治疗或预防诸如哮喘的呼吸炎性疾病的方法和组合物的领域。

发明背景

在科学家中日趋一致的观点是诸如哮喘、动脉粥样硬化、结肠癌和阿尔茨海默病的常见病症全都部分地由慢性炎性综合征造成。通常，慢性炎症涉及各种疾病如变态反应、贫血、主动脉瓣狭窄、关节炎、动脉粥样硬化、癌症、心脏瓣膜功能障碍(heart valve dysfunction)、肥胖、糖尿病、充血性心力衰竭、消化系统疾病和阿尔茨海默病(Brouqui等人1994；Devaux等人1997；De Keyser等人1998)。慢性炎症不可避免地造成组织损伤，并且伴随有同时的愈合和修复的努力。慢性炎症的确切的性质、程度和时间过程是可变的，并且取决于在病原体与身体将其除去的努力之间的平衡。与炎症有关的病症使患有它们的个体衰弱并且在降低的生产能力和增加的医疗费用的情况下失去数十亿。

哮喘是最常见的慢性健康病状之一，并且由于诸如污染和慢性暴露于室内变应原等的剌激物而在增加，所述室内变应原例如香烟烟雾、蟑螂、尘螨、霉菌、动物、花粉、冷空气、锻炼、应激和呼吸道感染。哮喘和相关的呼吸障碍如慢性阻塞性肺病(COPD)是慢性的或重复性炎性病状，其中气道形成对多种刺激增加的响应，其特征为支气管过度响应、炎症、产生的粘液增加和间歇性气道阻塞。

冠状动脉病(CHD)在工业化国家中仍是死亡的主要原因。心血管病已经与若干病因相关，所述病因包括血胆脂醇过多、血脂过多和VCAM-1在血管内皮细胞中的表达。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是一种以以下为特征的疾病：脂质在动脉血管壁中的沉积导致血管通道的变窄并最终使血管系统硬化，上述过程可能是由某些炎性细胞因子和VCAM-1的表达所介导。如在其主要临床并发症(缺血性心脏病)中出现的，在工业化国家中动脉粥样硬化继续是死亡的主要原因。目前充分公认的是，动脉粥样硬化可以开始于动脉内皮的局部损伤，接着是动脉平滑肌细胞沿着脂质的沉积和损伤中泡沫细胞的积聚从中间层至内膜层(intimallayer)的增殖。当动脉粥样硬化斑块发展时，其逐渐封闭了越来越多的受感染的血管并可最终导致局部缺血或梗塞形成。

慢性地暴露于高于正常水平的多不饱和脂肪酸或其氧化的对应物的细胞可能引起免疫应答，所述免疫应答不是正常的并且与出现的威胁不相称，导致患病状态。血管内皮细胞对PUFA和牛-PUFA(ox-PUFA)的过度致敏作用(oversensitization)可加速例如动脉粥样硬化斑块的形成。

许多炎性病症是由特定细胞因子介导的。这些细胞因子包括IL-6族和IL-8族。当免疫应答的过度刺激导致不利事件时，调节上述那些细胞因子和其他相关的细胞因子可以成为策略。

细胞因子主要是由活化的免疫细胞(例如小胶质细胞)产生，并且涉及炎性反应的放大。这些细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α和TGF-β。

螺环化合物

螺环化合物是双环有机化合物，且仅通过一个原子连接环。环在性质上可以是不同的或相同的。连接原子也称为螺原子，最常见的是季碳(“螺碳(spiro carbon)”)。

一些螺环化合物显示轴手性。螺原子可以是手性中心，即使当它们缺少通常在手性中观察到的四个不同的取代基时。当两个环相同时，通过稍稍修改CIP系统来确定优先次序(priority)：将较高优先次序指定给一个环的延伸(extension)，并将较低优先次序指定给另一个环中的延伸。当环不同时，应用平常的规则。

内酯和噁嗪的螺环形式经常被用作无色染料，经常显示着色异常-在它们的无色形式和有色形式之间的可逆变化。

螺缩酮(spiroketal)或螺缩醛是在许多天然存在的物质中的亚结构，所述天然存在的物质包括昆虫、微生物、植物、真菌和海洋生物(F.Perron和K.F.Albizati，Chem.Rev.1989，89，第1617-1661页)。大部分天然存在的螺缩酮化合物包括亚结构(A)1，7-二氧杂螺[5，5]十一烷、(B)1，6-二氧杂螺[4，5]癸烷或(C)1，7-二氧杂螺[4，4]壬烷中的一种。

1，7-二氧杂螺[5，5]十一烷 1，6-二氧杂螺[4，5]癸烷 1，6-二氧杂螺[4，4]壬烷

A B C

Reveromycin A是从土壤放线菌属链霉菌(Streptomyces sp)中分离的天然存在的螺缩酮化合物。已知Reveromycin A通过诱导细胞凋亡尤其是破骨细胞中的细胞凋亡而抑制体外和体内的骨吸收，提示RM-A可用于治疗包括骨质疏松的骨病症(J.-T.Woo，等人PNAS，2006年3月21日；103(12)：4729-4734)。还已知Reveromycin A具有抗真菌和抗增殖性质(Takahashi，H.等人(1992)J.Antibiot.45，1414-1419；Miyamoto，Y.等人，J.Biol.Chem.，第277卷，第32期，28810-28814，2002年8月9日)。Reveromycin A的结构包括[6，6]螺缩酮芯(core)。最近已实现了Reveromycin A的螺缩酮芯的对映选择性合成(K.Drouet，等人，Org.Lett.2000，第2卷，第2期，第207-210页)。

Reveromycin A

海绵素(spongistatin)是从海绵动物属中的东印度洋海绵中分离的有效的微管蛋白解聚天然产物(Bai等人Mol Pharmacol.1993；44：757-766)。

海绵素

授予Parker Hughes Institute的美国专利第6,335,364号描述了螺缩酮吡喃化合物，该化合物作为抑制细胞增殖的有效药剂并且作为有效的抗癌剂。’364专利描述了包括下式化合物的螺缩酮吡喃化合物：

其中X₁、X₂和X₃是相同或不同的，并且各自独立地是O、C或S；

R₁和R₂是相同的或不同的，并且各自独立地是H(条件是R₁和R₂不都是H)或(C1-C8)烷基、(C1-C8)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)芳氧基、(C1-C8)芳硫基、(C1-C8)芳基、(C1-C8)杂芳基、C＝NRaRb或NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地是氢、酰基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)杂芳基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成诸如以下的环：吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代(thiomorpholino)；n和m是相同的或不同的，并且各自独立地是0至7；S₁和S₂可以是相同的或不同的，并且各自独立地是OH、SH、CO₂H、卤素、CN、酰基、硫代酰基(thioacyl)、酯、硫代酸酯、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)芳氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)芳硫基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)杂芳基、C(O)NRaRb或NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地是氢、酰基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)杂芳基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成诸如以下的环：吡咯烷基、哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；并且任何两个S1和S2合起来可形成环，并且任何两个相邻的取代基可在它们所连接的两个碳之间形成双键。R₁、R₂、S₁和S₂的烃部分可以是取代的或未取代的。

授予Konica Corporation的美国专利第4,952,470号和第5,278,014号描述了螺二苯并二氢吡喃化合物(spirobichroman compound)，该化合物可以用在电子照相光敏构件中以抑制臭氧诱导的氧化。例如，‘014专利包括下式螺二苯并二氢吡喃化合物：

其中R₂₂表示烷基、烯基、芳基、烷氧基、链烯氧基或芳氧基；R₂₃和R₂₄各自表示氢、卤素、烷基、烯基或烷氧基；R¹表示烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环、R₂₅CO-、R₂₆SO₂-或R₂₇NHCO-基团；R²表示氢、烷基、烯基、R₂₅CO-、R₂₆SO₂-或R₂₇NHCO-基团；R₂₅、R₂₆和R₂₇各自表示烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基。

授予Konishiroku Photo Industry Co.，Ltd.的美国专利第4,174,220号和第4,159,910号描述了卤化银彩色照相材料，其可结合下式的防变色剂：

其中R₁表示烷基、烯基、烷氧基、链烯氧基或芳氧基；R₂和R₃单独地表示氢、卤素、烷基、烯基或烷氧基；R表示烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环、R₆CO-、R₇SO₂-或R₈NHCO-；R’是氢、R₆CO-、R₇SO₂-或R₈NHCO-；R₆、R₇和R₈单独地表示烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环；并且各个上述的基团可由以下取代：卤素、烷基、芳基、芳氧基、氰基、酰氧基、烷氧羰基(carboalkoxyl)、酰基、氨磺酰基、羟基、硝基或氨基。当R’表示R₆CO-、R₇SO₂-或R₈NHCO-时，R可以是与R’相同的或与R’不同的。

授予Konishiroku Photo Industry Co.，Ltd.的美国专利第4,713,317号描述了卤化银彩色照相材料，其可结合下式的防变色剂：

其中R₂₂和R’₂₂可以是相同的或不同的，并且各自是氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环、-CO-V’、-SO2-V’或-CONH-V’，其中V’是1-20个碳的烷基、1-20个碳的烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基(alkyloxycarbonyl)或芳氧基羰基；R₂₃是1-20个碳的烷基、2-20个碳的烯基、芳基、1-20个碳的烷氧基、或芳氧基；当R₂₂或R’₂₂和R₂₃都是烷基时，R₂₂或R’₂₂和R₂₃可稠合以形成5元至7元环；X和Y各自表示氢、卤素、1-20个碳的烷基、1-20个碳的烷氧基、烯基、芳基或芳氧基。

授予Fuji Photo Film Co.，Ltd.的美国专利第4,396,698号描述了包括下式的疏水物质的聚合物胶乳组合物：

其中可以是相同的或不同的R_1A、R_4A和R_5A各自表示氢、烷基、芳基、烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、链烯氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氨基、酰氨基、二酰氨基(diacylamino)、磺酰胺、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、磺基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、酰氧基、酰基、烷氧羰基，并且R_14A表示氢、烷基、芳基、芳烷基、烯基、酰基或磺酰基。

授予Agouron Pharmaceuticals，Inc.的PCT公布WO 02/098363描述了式I的非肽呋喃基GnRH剂：

其中Ar₁是(未)取代的稠合的螺环多环的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R₁是(未)取代的芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、烯基等；Z是O、S、SO₂或NR₂；V是SO、S或C；X是O、N或S；Y是O或NR₂；R₂是H、烷基或烷氧基。这些化合物被描述为可用于抑制促性腺激素-释放激素的作用并适于治疗哺乳动物生殖障碍和依赖类固醇激素的肿瘤，且适于调节生育力，其中显示了对促性腺激素释放的抑制。

仍存在对用于治疗慢性炎性病症的改进的化合物和方法的需求。特别地，存在对用于诸如哮喘的慢性呼吸炎性病症的改进的治疗的需求。

因此，本发明的一个目的是提供用于治疗炎性病症的新的化合物、药物组合物和方法。

本发明的另外的目的是提供治疗由炎性细胞因子介导的病症和疾病的化合物、组合物和方法，所述病症和疾病包括呼吸炎性疾病和心血管炎性疾病。

发明概述

已发现某些螺缩酮化合物可用于治疗或预防炎性病状。特别地，以下描述的化合物可用于治疗呼吸炎症，例如在哮喘中发现的呼吸炎症以及诸如动脉粥样硬化或关节炎的其他炎性病症。

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的化合物、药物组合物和方法，其包括将下式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法，其包括将下式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中：

Y和Z独立地是O、S(O)_q、Se(O)_q或N(R¹³)；

各个q独立地是0、1或2；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基和-OR¹⁴，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R¹¹和R¹²独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR¹⁴R¹⁵、氧代、氰基、烷氧羰基、-OR¹⁶、-C(O)R¹⁶、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R¹⁴、-C(O)-N(H)OR¹⁴、-C(O)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)R¹⁴、-NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、-OC(O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)OR¹⁶、-S(O)_n-R¹⁶、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R¹⁴和-S(O)₂-NR¹⁴R¹⁵；

或者R¹¹和R¹²独立地选自由以下组成的组：氢、芳基、杂芳基和杂环，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR¹⁴R¹⁵、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR¹⁶、-C(O)R¹⁶、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R¹⁴、-C(O)-N(H)OR¹⁴、-C(O)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)R¹⁴、-NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、-OC(O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)OR¹⁶、-S(O)_n-R¹⁶、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R¹⁴和-S(O)₂-NR¹⁴R¹⁵；

各个n独立地是0、1或2；

R¹³独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R¹⁴和R¹⁵独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR¹⁶；

R¹⁴和R¹⁵合起来可形成4元至12元单环、双环、三环或苯并稠环；

R¹⁶独立地选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基；

条件是，当R¹¹和R¹²是杂芳基时，R¹¹和R¹²不能是2-呋喃基。

在一个实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主，其中R¹¹是氢。

在一个单独的实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的化合物、药物组合物和方法，其包括将式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中

Y^*和Z^*独立地是O、S(O)_q、Se(O)_q或N(R^13*)；

各个q独立地是0、1或2；

R^1*、R^2*、R^3*、R^4*、R^5*和R^6*独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基和-OR^14*，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R^7*、R^8*、R^9*和R^10*独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R^12*选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、多羟基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13*)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13*)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13*)-C₂-C₆烯基、(C(O)NHR^13*)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基、杂环烷基和芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14*R^15*、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16*、-C(O)R^16*、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14*、-C(O)-N(H)OR^14*、-C(O)-NR^14*R^15*、-NR^15*C(O)R^14*、-NR^15*C(O)NR^14*R^15*、-OC(O)NR^14*R^15*、-NR^15*C(O)OR^16*、-S(O)_n-R^16*、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14*和-S(O)₂-NR^14*R^15*；

各个n独立地是0、1或2；

R^13*选自由以下组成的组：氢、羟基、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14*和R^15*独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR^16*；

R^14*和R^15*合起来可形成4元至12元单环、双环、三环或苯并稠环；

R^16*独立地选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

本文描述的化合物和组合物可被施用以治疗或预防炎性病症。在某些实施方案中，所述炎性病症是呼吸障碍。在特定的实施方案中，所述炎性病症是哮喘或COPD。在其他实施方案中，所述炎性病症是心血管障碍。心血管炎性病症包括动脉粥样硬化、血管成形术后、再狭窄、冠状动脉病、咽峡炎和其他心血管疾病。在某些实施方案中，所述病症是非心血管炎性病症如风湿症(rheumatoid)和骨关节炎、皮炎、牛皮癣、囊性纤维化病、移植后晚期和慢性的实质器官排斥(post transplantation late and chronicsolid organ rejection)、湿疹性皮炎、卡波西肉瘤、多发性硬化或者是糖尿病。在又一实施方案中，可选择本文公开的化合物来治疗由单核白细胞介导的炎性病状。在一个可选择的实施方案中，可施用所述化合物来治疗通过外科手术或血管成形术不能治疗的小血管病或外科手术不是一个选项的其他血管疾病。所述化合物还可在血运重建治疗之前用于稳定患者。

发明详述

已发现式(I)化合物抑制某些炎性细胞因子的表达并可用于治疗患者中的炎性疾病。炎性病症包括但不限于哮喘、动脉粥样硬化、血管成形术后、再狭窄、冠状动脉病、咽峡炎以及其他心血管的和非心血管的炎性疾病如风湿症和骨关节炎、皮炎、牛皮癣、囊性纤维化病、移植后晚期和慢性的实质器官排斥、湿疹性皮炎、卡波西肉瘤、多发性硬化或平滑肌细胞的增殖异常或者糖尿病。

包括式I化合物的药物组合物和方法

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法，其包括将式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中：

Y和Z独立地是O、S(O)_q、Se(O)_q或N(R¹³)；

各个q独立地是0、1或2；

各个n独立地是0、1或2；

在另一亚实施方案(subembodiment)中，Y和Z独立地是O或S(O)_q。在另一实施方案中，Y和Z独立地是O或S(O)_q，并且q是0。在另一实施方案中，Y和Z各自是O。在另一实施方案中，Y和Z各自是S(O)_q，并且q是0。在另一实施方案中，Y和Z各自是Se(O)_q，并且q是0。在另一实施方案中，Y和Z各自是N(R¹³)。在一个亚实施方案中，R¹³是H或C₁-C₆直链烷基或支链烷基。

在一个实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、芳基和-OR¹⁴，其中全部可以可选择地被羟基取代。在另一实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、C₂-C₆烯基和C₃-C₆环烷基。在另一实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基，并且特别是H或甲基。在另一亚实施方案中，R¹、R³、R⁴和R⁶是氢；并且R²、R⁵是C₁-C₄直链烷基或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基。在另一亚实施方案中，R¹、R³、R⁴和R⁶是氢；并且R²和R⁵是C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基或C₂-C₆烯基，其中全部可以可选择地被一个或多个卤代基团取代。在另一亚实施方案中，R¹、R³、R⁴和R⁶是氢；并且R²和R⁵是甲基。

在一个实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基和C₁-C₄支链烷基；其中全部可以可选择地被羟基取代。在另一实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自由以下组成的组：C₁-C₄直链烷基或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或仲丁基。在另一亚实施方案中，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰是甲基。

在一个实施方案中，R¹²是氢。在另一实施方案中，R¹¹和R¹²都是氢。在另一实施方案中，R¹¹和R¹²中的至少一个不是氢。

在一个实施方案中，R¹²是C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基或C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：酰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、-NR¹⁴R¹⁵、氧代、氰基、烷氧羰基、-OR¹⁶、-C(O)R¹⁶、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R¹⁴、-C(O)-N(H)OR¹⁴、-C(O)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)R¹⁴、-NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、-OC(O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)OR¹⁶、-S(O)_n-R¹⁶、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R¹⁴和-S(O)₂-NR¹⁴R¹⁵。在一个特定的亚实施方案中，R¹²是C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基，其可选择地被一个或多个羟基、杂芳基或烷氧羰基所取代。在另一特定的亚实施方案中，R¹²是C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基，其可选择地被一个或多个羟基、杂芳基或烷氧羰基所取代。在另一特定的亚实施方案中，R¹²是被一个或多个羟基取代的C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基。在另一特定的亚实施方案中，R¹²是被一个或多个杂芳基取代的C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基，杂芳基可以可选择地被取代。在另一特定的亚实施方案中，R¹²是被一个或多个吡咯基、吡唑基或咪唑基取代的C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基，吡咯基、吡唑基或咪唑基可以可选择地被取代。在另一特定的亚实施方案中，R¹²是被一个或多个烷氧羰基取代的C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基。

在实施方案中，R¹²是被诸如以下的羧基取代的C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基：羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、1-羧基丙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、1-羧基异丙基、2-羧基异丙基、1-羧基正丁基、2-羧基正丁基、3-羧基正丁基、4-羧基正丁基或2-羧基叔丁基。

在另一实施方案中，R¹²是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-2，2-二甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基、2-羟基异丙基、1-羟基正丁基、2-羟基正丁基、3-羟基正丁基、4-羟基正丁基或2-羟基叔丁基。

在另一实施方案中，R¹²是1，2-二羟基乙基、1，2-二羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基丙基、1，2-二羟基异丙基、1，2-二羟基正丁基、1，3-二羟基正丁基、1，4-二羟基正丁基、2，3-二羟基正丁基、2，4-二羟基正丁基或3，4-二羟基正丁基。

在另一实施方案中，R¹²是1，2，3-三羟基正丁基、1，2，4-三羟基正丁基、1，3，4-三羟基正丁基或2，3，4-三羟基正丁基。

在另一实施方案中，R¹²是被诸如以下的取代的或未取代的杂芳基或杂环取代的C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基：吡唑、咪唑、甲基-吡唑、二甲基吡唑、3-羟基甲基-5-甲基-吡唑、5-羟基甲基-3-甲基-吡唑。

在另一实施方案中，R¹²是可选择地取代的C₂-C₆烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基。

在另一实施方案中，R¹²选自由以下组成的组：芳基、杂芳基和杂环，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR¹⁴R¹⁵、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR¹⁶、-C(O)R¹⁶、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R¹⁴、-C(O)-N(H)OR¹⁴、-C(O)-NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)R¹⁴、-NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、-OC(O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹⁵C(O)OR¹⁶、-S(O)_n-R¹⁶、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R¹⁴和-S(O)₂-NR¹⁴R¹⁵。在一个特定的亚实施方案中，R¹²选自由以下组成的组：芳基、杂芳基和杂环，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：烷基、酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、羧基、羧基烷基或烷氧羰基。在另一亚实施方案中，R¹²是吡咯基、吡唑基或咪唑基，其全部可以可选择地被取代。

在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：

在前述式或实施方案中的任一个的亚实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将式I化合物的一种对映体或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主。

在某些实施方案中，所述化合物以对映体存在。在特定的实施方案中，所述化合物以外消旋混合物存在。所述对映体可通过手性中心处的构型来命名，例如R或S。在某些实施方案中，所述化合物以R对映体和S对映体的外消旋混合物存在。在某些实施方案中，所述化合物以两种对映体的混合物存在。在一个实施方案中，所述混合物具有R对映体过量。在一个实施方案中，所述混合物具有S对映体过量。在某些其他的实施方案中，所述化合物是R对映体或S对映体的对映体过量。在单一对映体中，对映体过量可以是51％或更多，例如51％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多、或99％或更多。在R对映体中，对映体过量可以是51％或更多，例如51％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多。在S对映体中，对映体过量可以是51％或更多，例如51％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多。

在其他实施方案中，所述化合物基本上以单一对映体的形式。在某些实施方案中，所述化合物基本上以R对映体的形式存在。在某些实施方案中，所述化合物基本上以S对映体的形式存在。短语“基本上以单一对映体的形式”意指在R对映体或S对映体中至少70％或更多的单一对映体的形式，例如70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多。

对映体可以通过其使偏振光平面旋转的方向来命名。如果它使光顺时针旋转，如由光向其传播的观察者所见，则该异构体可被标记为(+)，而如果它使光逆时针旋转，则该异构体可被标记为(-)。在某些实施方案中，所述化合物以(+)异构体和(-)异构体的外消旋混合物存在。在某些实施方案中，所述化合物以两种异构体的混合物存在。在一个实施方案中，所述混合物具有(+)过量。在一个实施方案中，所述混合物具有(-)过量。在某些其他的实施方案中，所述化合物是(+)异构体或(-)异构体过量。在(+)异构体中，异构体过量可以是51％或更多，例如51％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多。在(-)异构体中，对映体过量可以是51％或更多，例如51％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多。

在其他实施方案中，所述化合物基本上以单一旋光异构体的形式。在某些实施方案中，所述化合物基本上以(+)异构体的形式存在。在其他实施方案中，所述化合物基本上以(-)异构体的形式存在。短语“基本上以单一旋光异构体的形式”意指在(+)异构体或(-)异构体中至少70％或更多的单一异构体形式，例如70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多。

在某些实施方案中，所述化合物具有两个或更多个手性碳或立体碳(stereogenic carbon)。在某些实施方案中，所述化合物是式I化合物，其中R¹²包括具有一个或多个手性碳或立体碳的取代基。

在某些实施方案中，前述式或实施方案中的任一个的化合物是非对映体。在某些实施方案中，所述化合物基本上以一种非对映体的形式。在某些实施方案中，所述化合物基本上以两种非对映体的形式。

在特定的实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将式I化合物的一种非对映体或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主。

在前述式或实施方案中的任一个的亚实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将式I化合物的一种非对映体或式I化合物的两种或更多种非对映体的混合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主。

在某些实施方案中，所述化合物以非对映体存在。在特定的实施方案中，所述化合物以非对映体的混合物存在。非对映体可以通过在手性中心中的每一个处的构型来命名，例如(R，R)或(R，S)。在某些实施方案中，所述化合物以两种非对映体的混合物存在。在某些实施方案中，所述化合物以4种非对映体的混合物存在。在某些实施方案中，所述化合物以两种或更多种非对映体的混合物存在。在一个实施方案中，所述混合物具有一种过量的非对映体。

在其他实施方案中，所述化合物基本上以一种非对映体的形式。短语“基本上以一种非对映体的形式”意指至少70％或更多的该非对映体的形式，例如70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多。

在某些实施方案中，前述式或实施方案中的任一个的化合物是非对映体。在特定的实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将式I化合物的一种非对映体或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主。

包括式II化合物的化合物、药物组合物和方法

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的化合物、药物组合物和方法，其包括将式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中：

Y^*和Z^*独立地是O、S(O)_q、Se(O)_q或N(R^13*)；

各个q独立地是0、1或2；

各个n独立地是0、1或2；

在一个实施方案中，所述化合物是式II化合物，其中R^1*、R^2*、R^3*、R^4*、R^5*和R^6*独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、C₂-C₆烯基、芳基和-OR^14*。

在另一实施方案中，R^7*、R^8*、R^9*和R^10*独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基和C₁-C₄支链烷基。

在另一亚实施方案中，Y^*和Z^*独立地是O或S(O)_q。在另一实施方案中，Y^*和Z^*独立地是O或S(O)_q，并且q是0。在另一实施方案中，Y^*和Z^*各自是O。在另一实施方案中，Y^*和Z^*各自是S(O)_q，并且q是0。在另一实施方案中，Y^*和Z^*各自是Se(O)_q，并且q是0。在另一实施方案中，Y^*和Z^*各自是N(R¹³)。在另一实施方案中，R¹³是H或C₁-C₆直链烷基或支链烷基。

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的化合物、药物组合物和方法，其包括将式III化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中：

R^1**、R^2**、R^3**、R^4**、R^5**和R^6**独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、C₂-C₆烯基、芳基和-OR^14**；

R^12**选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、多羟基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13**)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13**)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13**)-C₂-C₆烯基、(C(O)NHR^13**)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基、杂环烷基和芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14**R^15**、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16**、-C(O)R^16**、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14**、-C(O)-N(H)OR^14**、-C(O)-NR^14**R^15**、-NR^15**C(O)R^14**、-NR^15**C(O)NR^14**R^15**、-OC(O)NR^14**R^15**、-NR^15**C(O)OR^16**、-S(O)_n-R^16**、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14**和-S(O)₂-NR^14**R^15**；

各个n独立地是0、1或2；

R^13**选自由以下组成的组：氢、羟基、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14**和R^15**独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR¹⁶；

R^14**和R^15**合起来可形成4元至12元单环、双环、三环或苯并稠环；

R^16**独立地选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的化合物、药物组合物和方法，其包括将式IV化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中：

R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13a)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₂-C₆烯基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基、杂环烷基和芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14aR^15a、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16a、-C(O)R^16a、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14a、-C(O)-N(H)OR^14a、-C(O)-NR^14aR^15a、-NR^15aC(O)R^14a、-NR^15aC(O)NR^14aR^15a、-OC(O)NR^14aR^15a、-NR^15aC(O)OR^16a、-S(O)_n-R^16a 、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14a和-S(O)₂-NR^14aR^15a；或

R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14aR^15a、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16a、-C(O)R^16a、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14a、-C(O)-N(H)OR^14a、-C(O)-NR^14aR^15a、-NR^15aC(O)R^14a、-NR^15aC(O)NR^14aR^15a、-OC(O)NR^14aR^15a、-NR^15aC(O)OR^16a、-S(O)_n-R^16a、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14a和-S(O)₂-NR^14aR^15a；

各个n独立地是0、1或2；

R^13a选自由以下组成的组：氢、羟基、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14a和R^15a独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR^16a；

R^14a和R^15a合起来可形成4元至12元单环、双环、三环或苯并稠环；

R^16a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

在一个实施方案中，式IV化合物是这样的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13a)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14aR^15a、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16a、-C(O)R^16a、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14a、-C(O)-N(H)OR^14a、-C(O)-NR^14aR^15a和-NR^15aC(O)R^14a；或

R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14aR^15a、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16a、-C(O)R^16a、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14a、-C(O)-N(H)OR^14a、-C(O)-NR^14aR^15a和-NR^15aC(O)R^14a；

R^13a选自由以下组成的组：氢、羟基、杂环和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14a和R^15a独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR^16a；并且

R^16a独立地选自由以下组成的组：C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、杂环和杂芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

在另一实施方案中，式IV化合物是这样的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₁-C₄直链烷基和(C(O)NHR^13a)-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且

R^13a选自由以下组成的组：氢、羟基、杂环和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。

在另一实施方案中，式IV化合物是这样的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基和羧基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在另一实施方案中，式IV化合物是这样的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且

在另一实施方案中，式IV化合物是这样的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羟基-C₁-C₄直链烷基和羟基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在另一实施方案中，式IV化合物是这样的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₄直链烷基和C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的化合物、药物组合物和方法，其包括将式V化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中：

R^12b选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13b)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13b)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13b)-C₂-C₆烯基、(C(O)NHR^13b)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基、杂环烷基和芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14bR^15b、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16b、-C(O)R^16b、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14b、-C(O)-N(H)OR^14b、-C(O)-NR^14bR^15b、-NR^15bC(O)R^14b、-NR^15bC(O)NR^14bR^15b、-OC(O)NR^14bR^15b、-NR^15bC(O)OR^16b、-S(O)_n-R^16b、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14b和-S(O)₂-NR^14bR^15b；或

或

R^12b选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14bR^15b、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16b、-C(O)R^16b、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14b、-C(O)-N(H)OR^14b、-C(O)-NR^14bR^15b、-NR^15bC(O)R^14b、-NR^15bC(O)NR^14bR^15b、-OC(O)NR^14bR^15b、-NR^15bC(O)OR^16b、-S(O)_n-R^16b、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14b和-S(O)₂-NR^14bR^15b；

各个n独立地是0、1或2；

R^13b选自由以下组成的组：氢、羟基、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14b和R^15b独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、芳基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR^16b；

R^14b和R^15b合起来可形成4元至12元单环、双环、三环或苯并稠环；

R^16b选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

在一个实施方案中，式IV化合物是这样的化合物，其中R^12b选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13b)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13b)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13b)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14bR^15b、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16b、-C(O)R^16b、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14b、-C(O)-N(H)OR^14b、-C(O)-NR^14bR^15b和-NR^15bC(O)R^14b；或

R^12b选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14bR^15b、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16b、-C(O)R^16b、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14b、-C(O)-N(H)OR^14b、-C(O)-NR^14bR^15b和-NR^15bC(O)R^14b；

R^13b选自由以下组成的组：氢、羟基、杂环和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14b和R^15b独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR^16b；并且

R^16b独立地选自由以下组成的组：C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、杂环和杂芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

在另一实施方案中，式V化合物是这样的化合物，其中R^12b选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13b)-C₁-C₄直链烷基和(C(O)NHR^13b)-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且

R^13b选自由以下组成的组：氢、羟基、杂环和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。

在另一实施方案中，式V化合物是这样的化合物，其中R^12b选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基和羧基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在另一实施方案中，式V化合物是这样的化合物，其中R^12b选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；且

在另一实施方案中，式V化合物是这样的化合物，其中R^12b选自由以下组成的组：羟基-C₁-C₄直链烷基和羟基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在另一实施方案中，式V化合物是这样的化合物，其中R^12b选自由以下组成的组：C₁-C₄直链烷基和C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在一个实施方案中，提供了治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的化合物、药物组合物和方法，其包括将式VI化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

其中：

R^12c选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13c)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13c)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13c)-C₂-C₆烯基、(C(O)NHR^13c)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基、杂环烷基和芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14cR^15c、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16c、-C(O)R^16c、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14c、-C(O)-N(H)OR^14c、-C(O)-NR^14cR^15c、-NR^15cC(O)R^14c、-NR^15cC(O)NR^14cR^15c、-OC(O)NR^14cR^15c、-NR^15cC(O)OR^16c 、-S(O)_n-R^16c 、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14c和-S(O)₂-NR^14cR^15c；或

R^12c选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14cR^15c、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16c、-C(O)R^16c、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14c、-C(O)-N(H)OR^14c、-C(O)-NR^14cR^15c、-NR^15cC(O)R^14c、-NR^15cC(O)NR^14cR^15c、-OC(O)NR^14cR^15c、-NR^15cC(O)OR^16c、-S(O)_n-R^16c、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R^14c和-S(O)₂-NR^14cR^15c；

各个n独立地是0、1或2；

R^13c选自由以下组成的组：氢、羟基、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14c和R^15c选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基；芳基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR^16c；

R^14c和R^15c合起来可形成4元至12元单环、双环、三环或苯并稠环；

R^16c独立地选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基；杂环、杂芳基和芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

在一个实施方案中，式VI化合物是这样的化合物，其中R^12c选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13c)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13c)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13c)-C₃-C₈环烷基、杂芳烷基和杂环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14cR^15c、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16c、-C(O)R^16c、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14c、-C(O)-N(H)OR^14c、-C(O)-NR^14cR^15c和-NR^15cC(O)R^14c；或

R^12c选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、-NR^14cR^15c、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR^16c、-C(O)R^16c、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R^14c、-C(O)-N(H)OR^14c、-C(O)-NR^14cR^15c和-NR^15cC(O)R^14c；

R^13c选自由以下组成的组：氢、羟基、杂环和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基；

R^14c和R^15c独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、杂芳基、杂环和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基和-OR^16b；并且

R^16c独立地选自由以下组成的组：C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、杂环和杂芳基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氰基和羧基。

在另一实施方案中，式VI化合物是这样的化合物，其中R^12c选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13c)-C₁-C₄直链烷基和(C(O)NHR^13c)-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且

R^13c选自由以下组成的组：氢、羟基、杂环和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、酰基、氧代、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氰基、氨基、氨基烷基和羧基。

在另一实施方案中，式VI化合物是这样的化合物，其中R^12c选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基和羧基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在另一实施方案中，式VI化合物是这样的化合物，其中R^12c选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基；并且

在另一实施方案中，式VI化合物是这样的化合物，其中R^12c选自由以下组成的组：羟基-C₁-C₄直链烷基和羟基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在另一实施方案中，式VI化合物是这样的化合物，其中R^12c选自由以下组成的组：C₁-C₄直链烷基和C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基和氨基。

在一个实施方案中，式II、式III、式IV、式V或式VI中的任一个的化合物是这样的化合物，其中R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR¹³)-C₁-C₄直链烷基和(C(O)NHR¹³)-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基。在一个实施方案中，取代基独立地选自低级烷基、酰基、羟基、羟基烷基和烷氧羰基。

在一个实施方案中，式II、式III、式IV、式V或式VI中的任一个的化合物是这样的化合物，其中R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、和烷氧羰基。

在特定的实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c选自由以下组成的组：羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。

在某些实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c是可选择地被一个或多个羟基、氰基和杂芳基取代的C₁-C₄支链烷基。在特定的实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c选自由以下组成的组：氢、氰基甲基、四唑基甲基、咪唑基乙基、羟基甲基、2-甲基-2-羟基丙基和羟基乙基。在更多特定的实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c选自由以下组成的组：氢、羟基甲基、2-甲基-2-羟基丙基和羟基乙基。

在某些实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c是未取代的杂芳基。在其他实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c是被一个取代基取代的杂芳基。仍在其他实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c是被多于一个取代基取代的杂芳基。在特定的实施方案中，在R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c上的取代基选自烷基、羟基烷基、羧基和羧基烷基。在更多特定的实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻嗪基、苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡啶基、苯并哒嗪基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基和苯并噻嗪基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：氟代、氯代、溴代、碘代、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-甲基-2-羟基乙基、氨基和羧基、在更多特定的实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c选自由以下组成的组：呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡咯基和咪唑基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：氟代、氯代、三氟甲基、甲基、羟基甲基、2-甲基-2-羟基乙基、氨基和羧基。在还更多特定的实施方案中，R¹²、R^12*、R^12**、R^12a、R^12b或R^12c是吡咯基或咪唑基，其中全部可以被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：甲基、羟基甲基、2-甲基-2-羟基乙基和羧基。

在一个实施方案中，所述化合物是以下化合物或其对映体或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：

在一个实施方案中，所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：

在一个亚实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将以下化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

在另一实施方案中，所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物：

在一个实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将以下化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

在另一实施方案中，治疗或预防炎性病状且特别是哮喘的药物组合物和方法包括将以下化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物施用于需要其的宿主：

在某些实施方案中，本发明的化合物如下表A中所定义：

表A

在其他实施方案中，本发明的化合物如下表B所定义的：

表B

在其他实施方案中，本发明的化合物如下表C所定义的：

表C

定义

当说明书中的术语被确定为范围(即C_1-4烷基)时，该范围独立地指该范围的每个元素。作为非限定性的实例，C_1-4烷基独立地指C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基或C₄烷基。类似地，当一个或多个取代基被认为是“独立地选自”一个组时，其意指每个取代基可以是该组的任何元素，并且可以从该组中分出这些基团的任一组合。例如，如果R¹和R²可独立地选自X、Y和Z，则其分别包括以下组：R¹是X且R²是X；R¹是X且R²是Y；R¹是X且R²是Z；R¹是Y且R²是X；R¹是Y且R²是Y；R¹是Y且R²是Z；R¹是Z且R²是X；R¹是Z且R²是Y；以及R¹是Z且R²是Z。

除非另外说明，本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链、支链或环状的(还被确定为环烷基)、伯、仲或叔烃，包括但不限于C₁至C₆的那些烃。烷基的示例性的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非另外说明，烷基可以是未取代的或用选自由以下组成的组的一个或多个部分取代的：烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫代、磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、硫醚、肟或未保护或按照需要保护的、不会抑制本化合物的药理学活性的任何其他可行的官能团，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene，等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley and Sons，第二版，1991中所教导的。在某些实施方案中，烷基可以可选择地被以下的一个或多个取代：卤代、羟基、杂环、杂芳基、羧基、-NRR’、烷氧羰基、-NRC(O)R’、-NRC(O)NRR’、-NRC(O)OR’、-OC(O)NRR’、-OR、-C(O)R、-S(O)_n-R、-C(O)-NRR’和/或氰基。在某些实施方案中，烷基可以可选择地被以下的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NRR’、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR、-C(O)R、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R、-C(O)-NRR’、-NRC(O)R’、-NRC(O)OR’、-S(O)_n-R、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R和/或-S(O)₂-NRR’，其中R和R’各自独立地选自烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或选自取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，并且n是0、1或2。

除非另外说明，术语“低级烷基”是指C₁至C₅饱和或不饱和的直碳链、支碳链如甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、3-甲基戊基及类似物，或者如果合适，是指环状的(例如，环丙基)烷基。

术语“卤代”或“卤素”是指氯代、溴代、碘代或氟代。

术语“杂芳基”或“杂芳族化合物”是指在芳环上包括至少一个硫、氧、氮或磷的芳族化合物。术语“杂环”是指非芳香性的环状基团，其中在环上存在至少一个诸如氧、硫、氮或磷的杂原子。杂芳基和杂环基的非限定性的实例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、黄嘌呤基(xanthinyl)、次黄嘌呤基(hypoxanthinyl)、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯(isopyrrole)、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪、蝶啶基、氮丙啶、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷、oxaziranes、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、碟啶基、5-氮杂胞嘧啶核苷基(5-azacytidinyl)、5-氮尿嘧啶基(5-azauracilyl)、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-苄基嘌呤、N⁶-卤代嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-乙炔嘌呤、N⁶-酰基嘌呤、N⁶-羟基烷基嘌呤、N⁶-硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N⁵-烷基嘧啶、N⁵-苄基嘧啶、N⁵-卤代嘧啶、N⁵-乙烯基嘧啶、N⁵-乙炔嘧啶、N⁵-酰基嘧啶、N⁵-羟基烷基嘌呤和N⁶-硫代烷基嘌呤以及异噁唑。杂芳族化合物或杂环基可以可选择地用选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。杂芳族化合物可以按照需要部分地或全部地被氢化。非限定性的实例包括二氢吡啶和四氢苯并咪唑。在某些实施方案中，杂芳基可以可选择地被以下的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NRR’、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR、-C(O)R、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R、-C(O)-NRR’、-NRC(O)R’、-NRC(O)OR’、-S(O)_n-R、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R和/或-S(O)₂-NRR’，其中R和R’各自独立地选自烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或选自取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，并且n是0、1或2。在杂芳基上的氧和氮官能团可以按照所需或所期望的被保护。合适的保护基是本领域技术人员众所周知的，并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、诸如乙酰基和丙酰基的酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。

除非另外说明，术语“芳基”是指基于碳的芳环，包括苯基、联苯基或萘基。芳基可以可选择地用选自由以下组成的组的一个或多个部分取代：未保护的或按照需要保护的羟基、酰基、氨基、卤代、烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磷酸、磷酸酯或膦酸酯，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene，等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley and Sons，第二版，1991中所教导的。在某些实施方案中，芳基可选择地被以下的一个或多个取代：卤代、烷基、低级烷基、烯基、环烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、-NRR’、氧代、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、-OR、-C(O)R、-C(O)-NH₂、-C(O)-N(H)R、-C(O)-NRR’、-NRC(O)R’、-NRC(O)OR’、-S(O)_n-R、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂-N(H)R和/或-S(O)₂-NRR’，其中R和R’各自独立地选自烷基、芳基、烷芳基或芳烷基、或取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，并且n是0、1或2。

除非另外说明，术语“芳烷基”是指经如上所定义的烷基连接至分子的如上所定义的芳基。除非另外说明，术语“烷芳基”是指经如上所定义的芳基连接至分子的如上所定义的烷基。以类似的方式命名其他基团，例如酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、杂芳烷基、杂环烷基、羟基烷基、亚磺酰氨基烷基、磺酰基烷基和硫代烷基。

除非另外说明，术语“烷氧基”是指具有-O-烷基结构的部分，其中烷基如上所定义。

术语“酰基”是指式-C(O)R的基团，其中R是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基或取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。

术语“烯基”是指其中具有一个或多个双键的单价的、无支链的或支链的烃链。烯基的双键可以是不共轭的或与另一不饱和基团共轭的。合适的烯基包括但不限于(C2-C8)烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或用一个或两个合适的取代基取代的。

术语“羰基”是指主要由与氧原子双键连接的碳原子组成的官能团：-C＝O。

术语“氨基”指示-NH₂的存在。

术语“硫代”指示硫基团的存在。前缀硫代表示存在被添加至化学品中的至少一个额外的硫原子。前缀“硫代”还可置于化合物名称之前，意指该化合物中的氧原子已被硫原子替换。虽然在如果氢被错误地指定时硫原子将是具有错误的化合价的基团的情况下通常使用术语“硫醇”表示-SH的存在，但术语“硫代”和“硫醇”可互换使用，除非另外说明。

术语“酰氨基”表示基团-NH-C(O)-R。

术语“羧基”指定端基-C(O)OH。

术语“磺酰基”表示基团-S(＝O)₂-R。

术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所期望的生物活性且显示出最小限度的不期望的毒理作用的盐或络合物。这样的盐的非限定性的实例是(a)由无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及类似物)形成的酸加成盐和由诸如以下的有机酸形成的盐：乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸；(b)由诸如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾及类似物的金属阳离子形成的碱加成盐或用由氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵或乙二胺形成的阳离子形成的碱加成盐；或(c)(a)和(b)的组合；例如，鞣酸锌盐或类似物。在本定义中还包括的是本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐，所述季盐特别地包括式-NR⁺A^-的季铵盐，其中R如上所定义，并且A是抗衡离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐(cinnamoate)、扁桃酸盐(mandeloate)、苯甲酸盐(benzyloate)和二苯基乙酸盐)。

如本文使用的术语“保护的”，除非另外说明，是指被加到氧、氮或磷原子上以防止其进一步反应或用于其他目的的基团。多种氧保护基和氮保护基对有机合成领域的技术人员来说是已知的。

应当理解，以上和本文中提及的基团的各种可能的立体异构体在单独的术语和实例的含义内，除非另外说明。作为示例性的实例，“1-甲基-丁基”以(R)和(S)形式存在，因此，(R)-1-甲基-丁基和(S)-1-甲基-丁基被术语“1-甲基-丁基”所涵盖，除非另外说明。

术语“立体异构体”是指其原子连接性是相同的但其原子的空间排列是不同的异构分子。

术语“对映体”是指为互相不能完全重叠的镜像的立体异构体化合物。当在对称环境中存在时，对映体具有相同的化学性质和物理性质，除了它们使平面偏振光以等量旋转但以相反方向旋转的能力之外。

术语“外消旋的”是指等份的旋光异构体及其对映体的混合物。

术语“非对映体”是指这样的一对立体异构体，其不是相互的镜像并且在这两种立体异构体中的一个或多个立体中心(stereogenic center)是不同的，或者在这两种立体异构体中的一个或多个手性中心具有相反的构型。

使用方法

本发明化合物通常可施用于具有患炎性病状风险或患有炎性病状的宿主。在一个实施方案中，施用所述化合物以治疗或预防炎性病症。在某些实施方案中，所述炎性病症是呼吸障碍。在特定的实施方案中，所述炎性病症是哮喘或COPD。在其他单独的实施方案中，所述炎性病症是心血管障碍。在某些实施方案中，所述炎性病状通过诸如IL-6或IL-8的已知的细胞因子介导。在其他实施方案中，所述炎性病状与诸如IL-6或IL-8的任何特定细胞因子的水平均不相关。本发明的某些化合物可用于治疗诸如哮喘的炎性呼吸病状，不取决于它们对与趋化性或抗体介导的免疫应答有关的炎性细胞因子的作用。

细胞因子是小的分泌蛋白，其介导并调节免疫、炎症和造血作用。响应于免疫刺激，它们必须重新被产生。它们通常(尽管不总是)经短距离和短时间间隔并以很低的浓度起作用。它们通过结合至特定的膜受体而起作用，然后膜受体经第二信使(通常为酪氨酸激酶)对细胞发信号以改变其行为(基因表达)。对细胞因子的响应包括增加或减少膜蛋白(包括细胞因子受体)的表达、效应分子的增殖和分泌。

不同细胞类型分泌相同的细胞因子或单一细胞因子对若干不同细胞类型起作用是常见的。细胞因子在其活性方面是冗余的，这意味着类似的功能可由不同细胞因子激发。最大的细胞因子组激发免疫细胞增殖和分化。该组包括白细胞介素1(IL-1)，其激发T细胞；IL-2，其激发抗原活化的T细胞和B细胞；IL-4、IL-5和IL-6，其激发B细胞的增殖和分化；干扰素γ(IFNγ)，其活化巨噬细胞；以及IL-3、IL-7和粒细胞单核细胞菌落刺激因子(GM-CSF)，其激发造血作用。IL-6通常由单核细胞、巨噬细胞、Th2细胞和基质细胞产生。其作用于活化的B细胞以分化为浆细胞、作用于浆细胞以诱导抗体分泌、作用于干细胞以诱导分化、以及作用于多种其他细胞以诱导急性炎症应答。由巨噬细胞和内皮细胞产生的IL-8通常作用于嗜中性白细胞以诱导趋化性。

通常，炎性病症包括但不限于呼吸障碍(包括哮喘、COPD、慢性支气管炎和囊性纤维化病)；心脏血管相关的病症(包括动脉粥样硬化、血管成形术后、再狭窄、冠状动脉病和咽峡炎)；关节的炎性疾病(包括风湿性关节炎和骨关节炎)；皮肤病症(包括皮炎、湿疹性皮炎和牛皮癣)；移植后晚期实质器官排斥和慢性的实质器官排斥；多发性硬化；自身免疫病状(包括系统性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、舍格伦综合征、风湿性多肌痛、颞动脉炎、贝切特氏病、吉-巴综合征、韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎)；炎性神经病(包括炎性多神经病)；脉管炎(包括丘-斯综合症、大动脉炎)；脂肪组织的炎性病症；和增殖异常(包括卡波西肉瘤和其他平滑肌细胞的增殖异常)。

呼吸障碍

在一个实施方案中，提供了化合物、组合物和包括施用化合物的治疗呼吸障碍的方法，其中所述化合物如本文所述。可以预防或治疗的呼吸障碍包括能够影响呼吸道的任何部分的呼吸系统疾病或病症。这些病状的范围是从危及生命的到轻微的。虽然某些疾病最初是由诸如感冒病毒、支气管炎、肺炎和肺结核的感染造成的，但这些疾病造成呼吸道症状。其他病症是由肺组织的发炎造成的，例如，如由变应原造成。这些病症包括枯草热和其他呼吸道变态反应及哮喘。在某些实施方案中，宿主具有下气道病症的风险或患有下气道病症。这些包括支气管炎、单纯性和粘液脓性慢性支气管炎、非特定的慢性支气管炎(包括慢性支气管炎NOS、慢性气管炎和慢性气管支气管炎)、气肿、其他慢性阻塞性肺病、哮喘、哮喘持续状态和支气管扩张。

在哮喘中，支气管和细支气管通常暂时性收缩和发炎。通常涉及肺部剌激剂的其他病症包括气肿、喉炎、肺癌、呼吸窘迫综合征(RDS)并且特别是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，所述气肿可能由包括以下的多重因素造成：烟雾、香烟烟雾、感染和对该病症的遗传倾向性，所述呼吸窘迫综合征是指显示影响成人和婴儿的严重的肺部功能障碍的一组症状。慢性呼吸衰竭(或慢性阻塞性肺病；COPD)是长期的或持续的病状，其特征为呼吸或呼吸功能障碍(breathing or respiratory dysfunction)，导致降低的氧合速率或降低的排泄二氧化碳的能力。

如本文使用的术语“哮喘”包括特征为阵发性呼吸困难(即，“可逆的阻塞性气道疾病(reversible obstructive airway passage disease)”)的周期性发作并伴有由于支气管的痉挛性收缩的哮鸣(通常所说的“支气管痉挛”)的任何哮喘病状。根据本发明可治疗或甚至可预防的哮喘病状包括变应性哮喘和支气管变态反应，其特征为在敏感人群(sensitized persons)中由包括以下的多种因素所激发的表现：锻炼特别是激烈的锻炼(“锻炼诱导的支气管痉挛”)、刺激性微粒(花粉、尘土、棉花、猫的头皮屑)以及轻微至中度的哮喘、慢性哮喘、严重的慢性哮喘、严重的且不稳定的哮喘、夜间哮喘和心理性紧张。

其他呼吸障碍包括变应性和非变应性鼻炎以及气道和肺的非恶性增殖疾病和/或炎性疾病。变应性鼻炎通常是指鼻粘膜的任何变态反应并且包括枯草热(季节性变应性鼻炎)和常年性鼻炎(非季节性变应性鼻炎)，特征为季节性的或常年性的喷嚏、鼻液溢、鼻塞、瘙痒症和眼睛痒、红和流泪。非变应性鼻炎是指在皮试阴性的患者和在其鼻分泌物中具有大量嗜酸粒细胞的患者中发现的嗜酸性的非变应性鼻炎。

气道和肺的非恶性增殖疾病和/或炎性疾病是指一种或多种(1)肺泡炎，例如外源性变应性肺泡炎和例如由诸如细胞毒素剂和/或烷化剂造成的药物毒性；(2)脉管炎，例如韦格纳肉芽肿病、变应性肉芽肿病、肺部血管瘤病和特发性肺纤维化、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、嗜酸细胞肉芽肿和结节病。

在一个实施方案中，使用本发明的化合物减轻了这些病症的症状，所述这些病症包括咳嗽、呼吸困难、胸痛、哮鸣、苍白病、杵状指、喘鸣(呼吸时的啼叫声)、咯血(咳出血来)和呼吸衰竭。使用这些化合物可减少由于肺排泄二氧化碳的失效的呼吸性酸中毒。

在另一实施方案中，使用所述化合物改善肺功能。

心血管相关病症

在一个实施方案中，将本发明化合物施用于患有与炎症相关的心血管障碍的患者。这些包括但不限于动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、冠状动脉病和咽峡炎。

通常，心血管障碍是涉及心脏和/或血管(动脉和静脉)的一类疾病。虽然该术语专门指影响心血管系统的任何疾病，但其通常用于指与动脉粥样硬化相关的那些疾病(动脉疾病)。

心血管炎性病症包括动脉粥样硬化、血管成形术后、再狭窄、冠状动脉病、咽峡炎和其他心血管疾病。在某些实施方案中，该病症是非心血管炎性病症例如风湿症和骨关节炎、皮炎、牛皮癣、囊性纤维化病、移植后晚期和慢性的实质器官排斥、湿疹性皮炎、卡波西肉瘤或多发性硬化。在又一实施方案中，可选择本文公开的化合物来治疗由单核白细胞介导的抗炎性病状。在可选择的实施方案中，可施用所述化合物来治疗通过外科手术或血管成形术不能治疗的小血管病或外科手术不是一个选项的其他血管疾病。所述化合物还可在血运重建治疗之前用于稳定患者。

通常，不稳定性动脉粥样硬化斑块是由多重因素造成的，但通常特征为炎性细胞的渗透。医学研究强烈支持用于在动脉粥样硬化斑块的发病机制、进展和中断中的炎症的作用。临床研究已证实炎症的系统标记物(systemic marker)是临床事件的强烈的预报因子，并且动脉粥样硬化的特效疗法及其危险因子已与炎性标记物的减少相关联。大部分心血管事件发生在“非显著的”狭窄，因为炎症可导致这些较小动脉粥样硬化斑块的不稳定性和破裂，这样的斑块比“显著的”、流动限制的斑块更多。事实上，在斑块内的炎性细胞的直接可视化是不稳定性冠状动脉病的预报因子。炎症源是不确定的；已提出了作为该炎性过程的刺激物的多种传染物。平滑肌细胞增殖也牵涉到诸如动脉粥样硬化的慢性心血管病理以及更直接地牵涉到例如血管成形术后再狭窄。

动脉、小动脉和毛细管的疾病通常包括动脉粥样硬化、包括雷诺氏综合征、血栓闭塞性血管炎(Buerger)在内的周围性血管疾病和诸如间歇性跛行的其他特定的周围性血管疾病。

增殖异常

慢性炎症是许多增殖异常的危险因子。例如，在多种疾病中，由于气道平滑肌细胞的尺寸(肥大)和数量(增生)的一致的增加，气道平滑肌质量增大。肌细胞迁移也可用于调节气道平滑肌质量。例如，慢性细胞性炎症和用上皮下纤维化和气道平滑肌(ASM)细胞增生的气道壁改造是慢性哮喘的特征。此外，血管平滑肌和免疫细胞在心血管障碍中被激发。

特别地，炎症在包括结肠癌在内的癌症的进展中是危险因子，并且，来自试验研究和观察研究的数据提示，炎症作用于早期的结肠直肠癌的致癌通道，可能促进结肠直肠肿瘤至腺癌的进程(Tangrea等人Non-steroidalanti-inflammatory drug use is associated with reduction in the recurrence ofadvanced and non-advanced colorectal adenomas(非甾体消炎药的使用与晚期和非晚期结肠直肠腺瘤的复发的减少有关).Cancer Causes Control2003；14：403-11；Dranoff G.Cytokines in cancer pathogenesis and cancertherapy(在癌症发病机制和癌症治疗中的细胞因子).Nat Rev Cancer2004；4：11-22；O’Byrne等人Chronic immune activation and inflammation asthe cause of malignancy(作为恶性肿瘤的起因的慢性免疫活化和炎症).BrJ Cancer 2001；85：473-783；Balkwill等人Inflammation and cancer：back toVirchow(炎症和癌症：回到Virchow)Lancet 2001；357：539-45；Coussens等人Inflammation and cancer(炎症和癌症).Nature2002；420：860-7)。对细胞应激、损伤和感染的炎症应答是由促炎性细胞因子增加的粘膜产生而产生的。诸如肿瘤坏死因子α和白细胞介素(IL-1β、IL-6和IL-8)的促炎性细胞因子在血管生成、抑制细胞凋亡和细胞增殖中起关键作用。这些细胞因子诱导环加氧酶2(COX-2)的表达，所述环加氧酶2是在前列腺素类的产生中的一种关键的酶。COX-2mRNA和蛋白存在于结肠直肠腺瘤和腺癌中，并因此支持炎症对早期的结肠直肠癌的致癌通道的作用。

其他炎性病症

在另一实施方案中，可施用本发明化合物以治疗或预防炎性病症或关节或结缔组织。这些病症包括风湿性关节炎、红斑狼疮、舍格伦综合征、硬皮病(系统性硬化症)、皮肌炎、多软骨炎、多肌炎、风湿性多肌痛、骨关节炎、脓毒性关节炎、纤维肌痛、痛风、假痛风、脊柱关节病如强直性脊柱炎、反应性关节炎(莱特尔综合征)、牛皮癣性关节病、肠病性脊椎炎(enteropathic spondylitis)和反应性关节病、血管炎如结节性多动脉炎、亨-舍紫癜、血清病、韦格纳肉芽肿病、巨细胞动脉炎、颞动脉炎、高安动脉炎、贝切特综合征、川崎病(粘膜皮肤淋巴结综合征)和伯格氏病(血栓闭塞性血管炎)。此外，自身免疫病状，例如急性散播性脑脊髓炎、阿狄森病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩病、糖尿病、格雷夫斯病、吉-巴综合征、桥本病、特发性血小板减少性紫癜、川崎病、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、Ord甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、舍格伦综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、暖自身免疫性溶血性贫血和韦格纳肉芽肿病。

在其他实施方案中，治疗或预防了某些炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹性皮炎和牛皮癣。通常，炎症性皮肤病是包括许多病症的宽泛的范畴，其严重性范围为从轻微的痒至严重的医疗健康并发症。炎性皮肤病的其他病状通常包括湿疹、痤疮和酒糟鼻。

还可以通过施用本发明化合物来治疗或预防性地阻止或减轻其他病症。在某些实施方案中，待治疗的病症选自移植后晚期和慢性的实质器官排斥；多发性硬化；自身免疫性病状(包括系统性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、炎性神经病(吉-巴综合征、炎性多神经病)、血管炎(韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎)和诸如风湿性多肌痛、颞动脉炎、舍格伦综合征、贝切特综合征、丘-斯综合征和高安动脉炎的罕见病症)。

糖尿病

提供了用于治疗或预防或延缓糖尿病、前驱糖尿病和相关病症的发作的方法和药物组合物。糖尿病的相关病症包括但不限于高血糖、葡萄糖稳态异常(abnormal glucose homeostasis)、胰岛素抵抗、X综合征、代谢障碍、糖尿病血脂异常(diabetic dyslipidemia)。

在一个实施方案中，待治疗或预防的疾病是2型糖尿病。与糖尿病有关的慢性葡萄糖过多破坏身体的血管并能够导致许多相关的病症。通常，血浆中的高葡萄糖水平(高血糖)可导致高于正常的特定血红蛋白HbAlc的量。与糖尿病一起产生的持续的或不受控制的高血糖与增加的和过早的患病率和死亡率有关。通常，葡萄糖稳态异常与肥胖、高血压和脂质、脂蛋白与载脂蛋白代谢的改变以及其他代谢疾病和血液动力学疾病有关。患有2型糖尿病的患者对大血管和微血管并发症具有显著增加的风险，所述并发症包括动脉粥样硬化、冠状动脉病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病、微血管病、肾脏病症或衰竭、肾脏和神经损伤、心脏病、糖尿病视网膜病和包括失明在内的其他眼病。在极端情况下，糖尿病可导致截肢和死亡。

由CDC报导的与糖尿病有关的其他病状包括：神经系统疾病，其通常包括足或手的感觉受损或疼痛、胃中食物减慢的消化、腕管综合征和其他神经问题；牙周病，其为一种可导致牙齿缺失的龈疾病；妊娠并发症，其包括先天性畸形和胎儿死亡；和其他并发症，例如糖尿病酮酸中毒和高渗性非酮性昏迷。

许多患有胰岛素抵抗或2型糖尿病的患者经常具有若干症状，这些症状一起被称为X综合征或代谢综合征。具有该综合征的患者的特征为具有选自以下5种症状的组的3种或更多种：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)升高的空腹葡萄糖(elevated fasting glucose)，如果该患者还患有糖尿病，则这些症状可以在2型糖尿病的特征范围内。这些症状的每一种在最近发表的Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III or ATP III)(国家胆固醇教育项目专家组关于在成人中高血胆固醇的检出、评价和治疗的第三次报告(成人治疗组III或ATPIII))，National Institutes of Health(美国国立卫生研究院)，2001，NIHPublication第01-3670号中界定。

在一个实施方案中，将所述化合物提供至宿主以促进胆汁盐的耗尽。胆汁盐是具有洗涤剂性质的类固醇，其用于使通过肠的食物中的脂质乳化以使脂肪能够经肠壁消化和吸收。它们由肝分泌、储存在胆囊中并在食物经过时通过胆管进入肠。人类中最丰富的胆汁盐是胆酸盐和脱氧胆酸盐，并且它们通常与甘氨酸或牛磺酸结合而分别得到甘胆酸盐或牛磺胆酸盐。包括胆酸盐和脱氧胆酸盐在内的胆汁盐的耗尽迫使肝再吸收胆固醇以制造新的胆汁。

在一个实施方案中，具有发展为糖尿病的风险的患者被预防性地治疗以阻止发作。可通过若干危险因子鉴别患有糖尿病的患者或具有发展为糖尿病的风险的患者。关键的危险因子之一是年龄和肥胖。通常，45岁或以上并且超重(身体质量指数为25或更高)的患者具有发展为糖尿病的风险。

对于2型糖尿病的另外的危险因子包括家族史、种族划分(阿拉斯加原住民、美洲印第安人、非洲裔美国人、美籍西班牙人/拉丁美州人、亚洲裔美籍人或太平洋岛民风险更高)、已具有妊娠糖尿病或已生出重量多于9磅的婴儿、具有高血压或血压为140/90mm Hg或更高的既往史、胆固醇水平不正常(包括HDL低于35mg/dL或甘油三酸酯水平250mg/dL以上)、非常不活泼的(每周少于3次锻炼)、诊断为多囊卵巢综合征、显示为葡萄糖耐量受损(IGT)或空腹葡萄糖受损(IFT)的任何试验、与胰岛素抵抗有关的临床病状如黑棘皮病、或心血管病史。要进行的试验可包括空腹葡萄糖试验或口服葡萄糖耐量试验。

在空腹葡萄糖试验(FPG)中约100-126mg/dl的葡萄糖水平或在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中约140-200mg/dl的葡萄糖水平表示前驱糖尿病。在FPG中大于或等于126mg/dl的水平或在OGTT中大于或等于200mg/dl的水平表示糖尿病。糖尿病的症状包括口渴增加、饥饿增加、疲劳、排尿增加(特别是在夜里)、重量减轻、视力模糊、不可治愈的疼痛。

药物组合物

患有包括任何上述病状的炎性病状且特别是患有呼吸障碍的哺乳动物且特别是人类，可以通过经口腔、吸入、局部、透粘膜或粘膜下、皮下、胃肠外、肌肉内、静脉内或透皮施用包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药(可选择地在药学上可接受的载体中)的组合物的靶向施用或系统施用而治疗。

所述化合物或组合物通常通过口服施用而施用。可选择地，化合物可通过吸入而施用。在另一实施方案中，所述化合物透皮施用(例如经缓释贴片(slow release patch))或局部施用。在又一实施方案中，所述化合物皮下施用、静脉内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、胃肠外施用或粘膜下施用。在这些实施方案中的任一个中，以有效剂量范围施用所述化合物以治疗目标病状。

在一个实施方案中，本发明化合物口服施用。口服的组合物通常将包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可被封装在明胶胶囊中或被压成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可被并入赋形剂并且可以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为所述组合物的部分。

当所述化合物以诸如片剂、丸剂、胶囊、锭剂及类似物的剂量单位的形式口服施用时，这些可包括以下具有类似特性的任何成分或化合物：粘合剂(例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶)；赋形剂(例如淀粉或乳糖)；崩解剂(例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(例如胶状二氧化硅)；甜味剂(例如蔗糖或糖精)；和/或调味剂(例如薄荷油、水杨酸甲酯或桔子调料)。当剂量单位形式为胶囊时，除了以上类型的材料，其还可包括液体载体(例如脂肪油)。此外，剂量单位形式可包括调节剂量单位的外形的多种其他材料，例如糖、紫胶或其他肠内吸收药的包衣。

所述化合物或它的盐还可作为酏剂、悬浮剂、糖浆剂、干胶片(wafer)、口香糖或类似物的组分而口服施用。除了活性组分，糖浆剂还可包括甜味剂(例如蔗糖、糖精等)和防腐剂、染料和着色剂以及香料。

本发明的化合物还可通过使用泵式喷瓶以水悬浮液形式以特别测量的量而施用。本发明组合物的水悬浮液可通过将所述化合物与水和其他药学上可接受的赋形剂掺混而制备。根据本发明的组合物的水悬浮液还可包括水、助剂和/或一种或多种赋形剂，例如：悬浮剂，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基-甲基纤维素；湿润剂，如甘油和丙二醇；酸、碱或用于调节pH的缓冲物质，如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐与磷酸盐缓冲剂的混合物；表面活性剂，如聚山梨醇酯80；和抗菌性防腐剂，如氯化苯甲烃铵、苯基乙醇和山梨酸钾。

在单独的实施方案中，本发明的化合物是以吸入剂量(inhaled dosage)的形式。在该实施方案中，所述化合物可以是气溶胶、干燥粉或液体颗粒的形式。可制备所述化合物用于作为鼻喷剂(nasal spray)或在吸入器(例如计量吸入器)中的递送。压力计量吸入器(“MDI”)通常在有或没有表面活性剂和合适的桥键形成剂的情况下递送烟雾化的颗粒，所述烟雾化的颗粒悬浮于诸如CFC-11、CFC-12的含氯氟烃推进剂中或悬浮于非含氯氟烃或诸如碳氟化合物、HFC-134A或HFC-227的可选择的推进剂中。还可使用呼吸触发的或通过空气或气体压力递送的干燥粉吸入器和雾化器，所述干燥粉吸入器例如在1993年1月7日公布的Schering Corporation国际专利申请第PCT/US92/05225号中公开的干燥粉吸入器以及Turbuhaler^TM(可得自Astra Pharmaceutical Products，Inc.)或Rotahaler^TM(可得自Allen&Hanburys)，所述干燥粉吸入器可用于单独或与诸如乳糖的某些药学上可接受的载体结合、作为大聚集体中细磨的粉末递送雾化的颗粒。

用于胃肠外、皮内、皮下或局部的应用的溶液或悬浮液可包括至少某些以下的组分：无菌稀释剂(例如注射用水、盐溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂)；抗菌剂(例如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸)；缓冲剂(例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)；和/或用于调节毒性的试剂(例如氯化钠或右旋糖)。可以用诸如盐酸或氢氧化钠的酸或碱调节溶液或悬浮液的pH。

胃肠外的制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶(multiple dose vial)中。

用于局部应用的合适的运载体或载体可以通过常规技术制备，例如用于应用于直肠、阴道、鼻或口腔粘膜的洗剂、悬浮剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、酊剂、喷雾剂、粉剂、糊剂、缓释透皮贴片、栓剂。除了以上列出的用于系统施用的其他材料，还可使用增稠剂、软化剂和稳定剂以制备局部组合物。增稠剂的实例包括矿脂、蜂蜡、黄原胶或聚乙烯；湿润剂如山梨醇；软化剂如矿物油、羊毛脂及其衍生物或角鲨烯。

如果静脉内施用，载体可以是生理盐水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在一个实施方案中，所述活性组分与将防止所述化合物从身体快速排泄的载体一起制备，例如控释制剂，包括植入物和装入微胶囊的递送系统。可使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。这样的制剂的制备方法对本领域技术人员将是明显的。材料还可从Alza Corporation和Nova PharmaceuticalsInc.商购获得。脂质体悬浮剂(包括靶向具有病毒抗原的单克隆抗体的受感染细胞的脂质体)也优选作为药学上可接受的载体。这些可以按照本领域技术人员公知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号(其在此以其整体通过引用并入)所描述的。例如，脂质体制剂可以通过以下方法制备：将合适的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、arachadoyl phosphatidyl choline和胆固醇)溶解于无机溶剂中，所述无机溶剂随后被蒸发，在容器表面上留下干燥的脂质薄膜。然后将所述化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋动容器以使脂质物质从容器侧面释放并且使脂质聚集体分散，从而形成脂质体悬浮液。

剂量给药

施用所述化合物足够的时间段以缓解不希望的症状和与在治疗的病状相关的临床体征。在一个实施方案中，施用所述化合物每日少于三次。在一个实施方案中，以每日一个或两个剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，每日一次施用所述化合物。在某些实施方案中，以每日一次单口服剂量施用所述化合物。

活性化合物被包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，载体或稀释剂的量足以将在体内治疗量的化合物递送至患者而没有严重的毒性作用。通过使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果可以容易地确定有效剂量。在确定有效剂量中考虑许多因素，包括但不限于：患者的人种；其大小、年龄和一般健康；所涉及的特定疾病；所涉及的程度或该疾病的严重性；单个患者的反应；施用的具体化合物；施用模式；施用的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；和伴随药物(concomitant medication)的使用。

用于本文所述的病状的典型的系统剂量是作为单一日剂量或分开的日剂量的每天0.01mg/kg至1500mg/kg体重的范围的剂量。用于所述病状的优选剂量是每天0.5-1500mg的范围。用于所需病状的更特别地优选剂量是每天5-750mg的范围。典型的剂量还可以是作为单一日剂量或分开的日剂量的以下的范围：0.1至1500、0.02至1000、0.2至500、0.02至200、0.05至100、0.05至50、0.075至50、0.1至50、0.5至50、1至50、2至50、5至50、10至50、25至50、25至75、25至100、100至150或150或更多mg/kg/天。在一个实施方案中，日剂量在10mg/天和500mg/天之间。在另一实施方案中，剂量在约10mg/天和400mg/天之间、或在约10mg/天和300mg/天之间、或在约20mg/天和300mg/天之间、或在约30mg/天和300mg/天之间、或在约40mg/天和300mg/天之间、或在约50mg/天和300mg/天之间、或在约60mg/天和300mg/天之间、或在约70mg/天和300mg/天之间、或在约80mg/天和300mg/天之间、或在约90mg/天和300mg/天之间、或在约100mg/天和300mg/天之间、或约200mg/天。在一个实施方案中，以在约1至约5、约5至约10、约10至约25或约25至约50mg/kg之间的剂量给予所述化合物。用于局部应用的典型剂量是从0.001％至100％按活性化合物重量计的范围的剂量。

活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于药物的吸收、失活和排泄率以及本领域技术人员公知的其他因素。应当注意，剂量值还将随着待减轻的病状的严重性而变化。还应当理解，对于任何特定受治疗者，具体的剂量方案应当按照个体需要和施用所述组合物或监督所述组合物的施用的人员的专业判断随时调整，并且，本文提出的剂量范围仅为示例性的并且不意图限制所要求的组合物的范围或实施。活性成分可以一次施用或可以变化的时间间隔分为若干较小剂量而施用。

组合治疗

所述化合物还可以与不削弱所期望的作用的其他活性物质混合或与补充所期望的作用的物质混合。活性化合物可以与用于治疗呼吸障碍的其他药物联合施用，即组合施用或交替施用。在另一实施方案中，所述化合物可以与用于治疗或预防炎性病状的其他药物联合(组合或交替)施用。在某些实施方案中，所述组合可以是协同的。

在一个实施方案中，所述化合物可以与通常用于治疗或阻止诸如哮喘的呼吸病状的药物(例如某些消炎药和支气管扩张药)组合或交替施用。皮质激素类(吸入的或口服的)、肥大细胞稳定剂和白三烯素拮抗剂药物对于患有哮喘的人通常是有益的消炎药。这些药物减少肿胀和气道中粘液的产生。支气管扩张药通常通过使在气道周围收紧的肌肉带(muscle band)放松而缓解哮喘的症状。该作用快速打开气道，让更多的空气进入和离开肺。支气管扩张药还有助于从肺中清除粘液。

通常使用的化合物包括吸入的皮质激素类，其阻止而不是缓解症状。吸入的皮质激素类包括：Advair(包括皮质激素(氟替卡松)加长效支气管扩张药(在这种情况下为β-2肾上腺素能受体增效剂，沙美特罗)的组合药物)、aerobid(氟尼缩松)、azmacort(曲安西龙)、flovent(氟替卡松)、甲泼尼松龙、泼尼松、普米克或施立稳干粉吸入器(沙美特罗粉末)、茶碱、qvar和xopenex(左旋沙丁胺醇)。吸入的皮质激素类有3种形式：计量剂量吸入器(MDI)、干燥粉吸入器(DPI)和喷雾器溶液。系统甾族化合物包括：甲泼尼松龙(Medrol、Methylpred、Solu-Medrol)、泼尼松(Deltasone)和氢化波尼松(Prelone、Pediapred、Orapred)。肥大细胞稳定剂包括Intal和Tilade，其通过阻止刺激性物质和炎性物质从肥大细胞的释放而起作用。白三烯素拮抗剂包括安可来和singular以及安可来(扎鲁司特)、顺尔宁(孟鲁司特)和Zyflo(齐留通)。

所述化合物可以与诸如布洛芬、茚甲新、非诺洛芬、甲灭酸、氟灭酸、舒林酸的非甾族抗炎药组合施用。所述化合物还可与皮质激素类施用。用于组合治疗或交替治疗的本文描述的任何化合物可以作为任何前药施用，所述前药在施用于受者时能够直接或间接地提供母体化合物。非限制性的实例为药学上可接受的盐(可选择地称为“生理学上可接受的盐”)和在适当位置已被烷基化或酰基化的化合物。修饰可影响该化合物的生物活性，在某些情况下增加在母体化合物上的活性。

在另一实施方案中，所述活性化合物可以与在治疗或预防与心血管病相关的病状中使用的药物联合施用。这些化合物包括降脂药物如抑制素、普罗布考和烟酸；抗血小板聚集药如阿司匹林；抗血栓药如华法林；钙通道阻滞药如维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如卡托普利和依那普利；和β-阻滞剂如普萘洛尔、terbutalol和拉贝洛尔。所述化合物可以与诸如布洛芬、茚甲新、非诺洛芬、甲灭酸、氟灭酸、舒林酸的非甾族抗炎药组合施用。所述化合物还可以例如与皮质激素类施用。

在某些实施方案中，所述化合物与ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂组合施用或交替施用。非限定性的实例为卡托普利(Capoten)、依那普利(Vasotec)、赖诺普利(Prinivil、Zestril)、喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)、贝那普利(Lotensin)和福辛普利(Monopril)。在另一实施方案中，所述化合物与β阻滞剂组合施用或交替施用。非限定性的实例为阿替洛尔(Tenormin)、卡维地洛(Coreg)、拉贝洛尔(Normodyne)、美托洛尔(Lopressor、Toprol)和心得安(Inderal)。在另一实施方案中，所述化合物与诸如阿司匹林或华法林(Coumadin)的血液稀释剂或诸如氨氯地平(Norvasc)、地尔硫卓(Cardizem、Dilacor)、硝苯地平(Adalat、Procardia)、尼卡地平(Cardene)或维拉帕米(Calan)的钙通道阻滞药组合施用或交替施用。在另一实施方案中，所述化合物与他汀组合施用或交替施用。目前使用的抑制素非限定性的实例为洛伐他汀(Mevacor、Altocor)、普伐他汀(Pravachol)、辛伐他汀(Zocor)、氟伐他汀(Lescol)、阿托伐他汀(Lipitor)。

所述化合物还可与通常用于治疗诸如以下的皮肤炎性病状的化合物组合施用或交替施用：阿维A、二丙酸阿氯米松、尿囊素/煤焦油提取物/氢化可的松、Alphaderm、Alphosyl HC、Asmanex、苯扎氯铵/二甲硅油350/氢化可的松/制霉菌素、Betacap、二丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松/卡泊三醇水合物、二丙酸倍他米松/水杨酸、戊酸倍他米松、戊酸倍他米松/氯碘羟喹、戊酸倍他米松/梭链孢酸、戊酸倍他米松/硫酸新霉素、戊酸倍他米松、戊酸倍他米松-C、戊酸倍他米松-N、Bettamousse、卡泊三醇、卡泊三醇水合物、钙三醇、Calmurid HC、Canesten HC、氯喹那多/丁酸氢化可的松、环孢素、Clarelux、氯碘羟喹/氢化可的松、丙酸氯倍他索、丙酸氯倍他索/硫酸新霉素/制霉菌素、丁酸氯倍他索、丁酸氯倍他索/制霉菌素/土霉素钙、克霉唑/氢化可的松、克罗米通/氢化可的松、Cutivate、Daktacort、Dandrazol、Dermovate、Dermovate-NN、Dioderm、Diprosalic、二丙酸倍他米松、蒽三酚、Dithrocream、Dovobet、Dovonex、Dovonex乳膏、Econacort、硝酸益康唑/氢化可的松、Efalizumab、Efcortelan、Elidel、Enbrel、依那西普、Eumovate、优乐散氢化可的松、丙酸氟替卡松、Fucibet、梭链孢酸钠H、梭链孢酸钠H软膏剂、梭链孢酸/醋酸氢化可的松、短杆菌肽/硫酸新霉素/制霉菌素/曲安西龙丙酮化合物、氢化可的松、醋酸氢化可的松/梭链孢酸钠、丁酸氢化可的松、氢化可的松/乳酸/脲、氢化可的松/硝酸咪康唑、氢化可的松/脲、英夫利昔单抗、Kenalog、酮康唑、Locoid、Locoid C、Maxtrex、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、双丙酸阿氯美松、莫米松、Nasofan、Neoral、新体卡松、Nizoral、吡美莫司、Protopic、Raptiva、Remicade、Silkis、他克莫司单水合物、他扎罗汀、Timodine、Tri-Adcortyl、曲安西龙丙酮化合物、Trimovate、氯碘喹-氢化可的松和Zorac。

用于组合治疗或交替治疗的本文描述的任何化合物可以作为任何前药施用，所述前药在施用于受者时能够直接或间接地提供母体化合物。非限制性的实例为药学上可接受的盐(可选择地称为“生理学上可接受的盐”)和在适当位置已被烷基化或酰基化的化合物。修饰可影响该化合物的生物活性，在某些情况下增加在母体化合物上的活性。这可通过按照已知方法制备衍生物并测试它抑制VCAM-1的表达的能力而容易地评价。

一般合成方法

方案A

步骤1：在酸催化剂存在下，使式A1化合物与式A2化合物在诸如丙酮的有机溶剂中反应得到式A3化合物，所述酸催化剂如硫酸、盐酸、冰醋酸及类似物。

步骤2：通过用醇溶剂或醇溶剂的混合物作为洗脱剂、使用诸如Whelk-O、ChiralPak AD、ChiralPak OD及类似物的手性固定相的HPLC、SFC及类似方法将式A3化合物分离为纯的(＞95％e.e.)对映体A4和A5，所述醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇及类似物。

可选择地，式A3化合物可通过在结晶溶剂或结晶共溶剂的混合物中与手性胺形成非对映体的盐而被拆分为对映体A4和A5，所述手性胺如番木鳖碱、奎宁、辛可宁、麻黄碱、α-甲基苄胺及类似物，所述结晶溶剂如水、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇及类似物，结晶共溶剂的混合物包括水、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇或类似物。

此外，在A3、A4和A5中的R¹²上的酯取代基的水解可在碱性条件下进行，例如通过在醇溶剂或醚溶剂中在约环境温度至150℃的温度范围内用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液进行处理，所述醇溶剂如2-甲氧基-乙醇、乙醇或甲醇，所述醚溶剂如THF、1，4-二噁烷及类似物。

方案B

步骤1：在诸如二异丙基乙胺、吡啶、叔丁醇钾、卤化苄基镁、三乙胺及类似物的有机碱或诸如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠及类似物的无机碱存在下，将式B1化合物在有机溶剂中在约20℃-80℃的温度范围内用适当取代的烷基化试剂来烷基化而得到式B2化合物，所述有机溶剂如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、DMF及类似物。

步骤2：通过用醇溶剂作为洗脱剂、使用诸如Whelk-O、ChiralPak AD、ChiralPak OD及类似物的手性固定相的HPLC、SFC及类似方法将式B2化合物分离为纯的(＞95％e.e.)对映体B3和B4，所述醇溶剂如甲醇、乙醇及类似物。

可选择地，式B2化合物可通过在结晶溶剂中与手性胺形成非对映体的盐而被拆分，所述手性胺如番木鳖碱、奎宁、辛可宁、麻黄碱、α-甲基苄胺及类似物，所述结晶溶剂如水、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇及类似物。

步骤3：在B3或B4中的R¹²上的酯取代基的水解可在碱性条件下进行，例如通过在醇溶剂中在约环境温度至150℃的温度范围内用氢氧化钠、氢氧化钾及类似物的水溶液进行处理，所述醇溶剂如2-甲氧基乙醇、乙醇、甲醇及类似物。

可选择地，在B3或B4中的R¹²上的酯取代基的还原可在还原条件下进行，例如通过在诸如THF或二乙醚的醚溶剂中在约0℃至70℃的温度范围内用氢化铝锂进行处理，或者在诸如乙醇、甲醇及类似物的醇溶剂中在约环境温度至80℃的温度范围内用硼氢化钠进行处理。

可选择地，烷基加成可以，例如通过用卤化烷基镁(其中卤化物是氯化物、溴化物、碘化物)处理而进行，或者通过在诸如THF、二乙醚及类似物的醚溶剂中在约0℃至70℃的温度范围内用烷基锂试剂处理而进行。

方案C

步骤1：通过用醇溶剂作为洗脱剂、使用诸如Whelk-O、ChiralPak AD、ChiralPak OD及类似物的手性固定相的HPLC、SFC及类似方法将式B1化合物分离为纯的(＞95％e.e.)对映体C1和C2，所述醇溶剂如甲醇、乙醇及类似物。

步骤2：在诸如二异丙基乙胺、吡啶、叔丁醇钾、卤化苄基镁、三乙胺及类似物的有机碱或诸如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠及类似物的无机碱存在下，可将式C1和式C2化合物在有机溶剂中在约20℃-80℃的温度范围内用适当取代的烷基化试剂来独立地烷基化而分别得到式B3和式B4化合物，所述有机溶剂如THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯、DMF及类似物。

此外，在B3或B4中的R¹²上的酯取代基的水解可在碱性条件下进行，例如通过在醇溶剂中在约环境温度至150℃的温度范围内用氢氧化钠、氢氧化钾及类似物的水溶液进行处理，所述醇溶剂如2-甲氧基乙醇、乙醇、甲醇及类似物。

实施例

实施例1

(±)-6′-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

向(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(14.8g，40mmol)在200mL DMF中的混合物加入K₂CO₃(5.6g，40mmol)。将该混合物加热至80℃，并然后加入溴乙酸乙酯(13.6g，80mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜、冷至室温并倒入水中。然后该混合物用二氯甲烷萃取并合并有机层、用盐水洗涤、经MgSO₄干燥、并浓缩至干。将得到的棕色的油溶解于500mL THF中并冷至0℃。向该溶液中加入氢化铝锂溶液(50mL，1.0M于THF中)。将所得浆状物在室温下搅拌72h。将反应混合物用饱和罗谢尔盐溶液小心地猝灭并搅拌1h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩为粗油，将该粗油溶解于二氯甲烷中并用水洗涤。分离各层，并将有机层浓缩并经受硅胶色谱法(己烷/EtOAc，2∶1)，而得到4.29g(26％)白色固体状的标题化合物，m.p.186-188℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.76(s，1H)，6.73(s，1H)，6.48(s，1H)，6.44(s，1H)，4.49(s，1H)，4.06(t，2H，J＝4.2Hz)，3.97-3.95(m，2H)，2.11(s，6H)，2.07-1.90(m，4H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。C₂₅H₃₂O₅·1/3H₂O的分析计算值：C，71.74；H，7.87.实测值：C，71.83；H，7.97。

实施例2

(±)-6′-羟基-6-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

实施例2a.在室温下，向在100mL二氯甲烷中的(±)-6′-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例1，3.44g，8.3mmol)加入N，N-二异丙基乙胺(3.26g，24.9mmol)，然后加入甲磺酰氯(1.95ml，24.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌18h。用水洗涤反应混合物，并将有机相分离、干燥并浓缩。从乙酸乙酯和己烷中结晶得到4.74g(100％)灰白色固体状的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.20(s，1H)，6.75(s，1H)，6.54(s，1H)，6.50(s，1H)，4.57(t，J＝4.4Hz，2H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.08(s，3H)，2.20(s，3H)，2.12(s，3H)，2.09-1.91(m，4H)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34(s，6H)。

实施例2b.向在20mL DMF中的3，5-二甲基-1H-吡唑(0.19g，2mmol)分批加入氢化钠(0.12g，3mmol，60％在矿物油中的分散体)。将该混合物在室温下搅拌10min。向该浆状物中加入(±)-6′-甲磺酰氧基-6-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例2a，0.57g，1mmol )，并将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入水并用0.5NHCl酸化至pH4。将沉淀物过滤并用水洗涤。硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1∶1)给出0.45g(79％)白色固体状的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.19(s，1H)，6.62(s，1H)，6.53(s，1H)，6.44(s，1H)，5.78(s，1H)，4.35(t，J＝5.1Hz，2H)，4.26(t，J＝5.1Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，2.05(s，3H)2.10-1.89(m，4H)，1.58(s，3H)，1.54(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，3H)。

向在10mL THF和10mL MeOH中的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例2b，0.45g，0.79mmol)加入5N NaOH(3mL)，并将所得混合物在60℃下加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥并浓缩。从乙酸乙酯和己烷中结晶给出0.30g(77％)白色固体状的标题化合物，mp 223-225℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.74(s，1H)，6.64(s，1H)，6.45(s，2H)，5.81(s，1H)，4.99(s，1H)，4.37(t，J＝5.2Hz，2H)，4.28(t，J＝5.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20-1.90(m，4H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)，1.57(s，6H)，1.31(s，6H)。C₃₀H₃₈N₂O₄·2/3H₂O的分析计算值：C，71.69；H，7.89，N，5.57.实测值：C，71.66；H，7.74，N，5.54。

实施例3

(±)-6′-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

向在100mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(7.4g，20mmol)加入碳酸钾(5.6g，40mmol)，然后加入3-溴-丙醇(5.6g，40mmol)。将混合物在60℃下搅拌75h并然后倒入水中，用3NHCl酸化至pH6，并用二氯甲烷萃取。用盐水和水洗涤合并的有机萃取物。浓缩后，通过使用33％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化粗油而得到灰白色固体状的标题化合物(2.2g，26％)，m.p.175-177℃。¹HNMR(CDCl₃)：δ6.75(s，1H)，6.73(s，1H)，6.47(s，1H)，6.44(s，1H)，4.39(s，1H)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，3.90(br q，2H，J＝5.1Hz)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08-1.90(m，6H)，1.58(s，3H)，1.51(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。C₂₆H₃₄O₅·1/3H₂O的分析计算值：C，72.19；H，8.08.实测值：C，72.27；H，8.05。

实施例4

(±)-6′-羟基-6-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

实施例4a.向在25mL二氯甲烷中的(±)-6′-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例3，2.0g，4.7mmol)加入N，N-二异丙基乙胺(2.42g，18.8mmol)，然后加入甲磺酰氯(2.14g，18.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h，并然后用二氯甲烷稀释并用0.5NHCl和盐水洗涤。将有机相分离、经MgSO₄干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAC，2∶1)纯化，并从二氯甲烷和己烷中重结晶而得到2.0g(71％)灰白色固体状的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-(3-甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.20(s，1H)，6.73(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(s，1H)，4.48(t，J＝5.9Hz，2H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.00(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，2.10-1.90(m，4H)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34(s，6H)。

在室温下，向在25mL DMF中的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-(3-甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例4a，0.8g，1.37mmol)和吡唑(0.186g，2.74mmol)分批加入氢化钠(0.16g，4.11mmol，60％在矿物油中的分散体)。将反应混合物在室温下搅拌2h并然后倒入水中。用乙酸乙酯将其萃取，并将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤并浓缩。将得到的残余物溶解于20mL THF/MeOH(1∶)中，并加入5N NaOH(3ml)。将所得的混合物加热回流过夜。将反应混合物用3N HCl酸化并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物浓缩并从乙酸乙酯和己烷中重结晶而得到0.5g(77％)标题化合物，mp 239-241℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.47(s，1H)，6.44(s，1H)，6.24(s，1H)，4.63(br，1H)，4.38(t，2H，J＝5.6Hz)，3.89(t，2H，J＝4.4Hz)，2.35(m，2H)，2.11(s，6H)，2.06-1.84(m，4H)，1.56(s，6H)，1.30(s，6H)。C₂₉H₃₆N₂O₄·2/3H₂O的分析计算值：C，71.28；H，7.70，N，5.73。实测值：C，71.10；H，7.51，N，5.44。

实施例5

(±)-6′-羟基-6-[2(S)，3-二羟基丙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

向在10mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(1g，2.7mmol)加入(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯(0.78g，2.7mmol)和NaOH(0.12g，2.7mmol)。在100℃下以微波照射该混合物15min、将该粗的反应混合物倒入水中并用3N HCl酸化至pH＜1。过滤得到灰白色固体，并将该固体溶解于20mL MeOH和5mL3N HCl中。将该混合物在室温下搅拌过夜，并然后用1N NaOH调节至pH6。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)给出固体。从二氯甲烷和己烷中重结晶给出0.58g(48％)白色固体状的标题化合物，mp 218-220℃。¹H NMR(丙酮-d₆)：δ7.63(s，1H)，6.89(s，1H)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，6.29(s，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.77-3.73(m，1H)，3.68-3.63(m，2H)，2.83(s，6H)，2.05-1.86(m，4H)，1.57(s，3H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)。C₂₆H₃₄O₆·H₂O的分析计算值：C，67.80；H，7.88。实测值：C，67.74；H，7.51。

实施例6

(±)-6′-羟基-6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

在室温下，向在25mL DMF中的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-(3-甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例4a，0.5g，0.86mmol)和咪唑(0.12g，1.72mmol)分批加入氢化钠(0.10g，2.58mmol，60％在矿物油中的分散体)。将反应混合物在室温下搅拌3h并然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。将有机萃取物浓缩为残余物，将该残余物溶解于20mL THF/MeOH(1∶1)中，并加入5N NaOH(3ml)。将所得的混合物加热回流5天。将反应混合物用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤并浓缩。然后将得到的残余物从乙酸乙酯和己烷中重结晶而给出0.08g(19％)浅棕色固体状的标题化合物，mp 209-211℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.51(s，1H)，7.08(s，1H)，6.94(s，1H)，6.75(s，1H)，6.66(s，1H)，6.48(s，1H)，6.44(s，1H)，4.21(t，2H，J＝6.7Hz)，3.90(t，2H，J＝5.1Hz)，2.21(m，2H)，2.11(s，6H)，2.06-1.84(m，4H)，1.56(s，6H)，1.31(s，6H)。C₂₉H₃₆N₂O₄的HRMS(EI)计算值：476.2675(M⁺)；实测值476.2674。

实施例7

(±)-6′-(羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酸

向在20mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(1.48g，4.0mmol)加入K₂CO₃(112g，8mmol)。将该混合物加热至80℃，并然后加入溴乙酸乙酯(1.36g，8mmol)。将该混合物在80℃下搅拌过夜、冷至室温并倒入水中。然后该混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层合并、用盐水洗涤、经MgSO₄干燥并浓缩至干。将所得残余物溶解于50mL THF中，并加入20mL 5N NaOH。将该混合物在室温下搅拌1h、用3N HCl调节至pH＝6，并用二氯甲烷萃取。将有机层合并、用盐水洗涤、经MgSO₄干燥并浓缩至干。用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱法给出0.30g(17％)白色固体状的标题化合物，mp 227-229℃。¹H NMR(丙酮-d₆)：δ6.87(s，1H)，6.76(s，1H)，6.37(s，1H)，6.29(s，1H)，4.63(s，2H)，2.07(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05-1.86(m，4H)，1.54(s，3H)，1.51(s，3H)，1.28(s，3H)，1.25(s，3H)。C₂₅H₃₀O₆的分析计算值：C，70.40；H，7.09。实测值：C，70.64；H，7.23。

实施例8

(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸

实施例8a向在350mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(18.5g)加入碳酸钾(12.8g)，并将所得混合物加热至125℃。加入2-溴代-异丁酸乙酯(13.5g)，并将该混合物在125℃下搅拌15min。将该反应混合物倒入900mL 0.5N HCl中，并随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用0.5N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。加入二氯甲烷并滤掉所得固体。然后将溶液浓缩并经过色谱法(33％EtOAc/己烷)，得到8.32g灰白色固体状的(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.73(s，1H)，6.69(s，1H)，6.44(s，1H)，6.42(s，1H)，4.30(s，1H)，4.29-4.25(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.97(ABq，2H，J_AB＝13.8Hz，Δυ_AB＝46.5Hz)，1.96(ABq，2H，J_AB＝13.8Hz，Δυ_AB＝49.6Hz)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)，1.31(s，3H)，1.26(s，3H)。

在室温下，向在80mL THF和40mL EtOH中的(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(实施例8a，5.87g)加入12.2mL 5N NaOH。将该混合物加热至75℃，持续1.5h。将反应混合物浓缩并加入水。将反应混合物酸化至pH 4，并将所得固体通过过滤分离并用水洗涤。将湿滤饼从35mL EtOH和40mL水中重结晶。粗产物(84％纯的)经过色谱法(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，然后从15mLEtOH和20mL水中重结晶给出1.26g白色固体状的标题化合物，mp145-147℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.82(s，1H)，6.73(s，1H)，6.49(s，1H)，6.43(s，1H)，4.30-4.50(br，1H)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)，1.99(ABq，2H，J_AB＝14.1Hz，Δυ_AB＝46.3Hz)，1.97(ABq，2H，J_AB＝14.1Hz，Δυ_AB＝34.3Hz)，1.56(s，3H)，1.55(s，6H)，1.54(s，3H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H)。C₂₇H₃₄O₆·2/3H₂O的分析计算值：C，69.51；H，7.63。实测值：C，69.77；H，7.64。

实施例9

(+)-(R)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸

实施例9a.通过在Chiralpak OD(250mm×30mm)柱上以180mL/min的流速等度运行的(88/22v/v CO₂/EtOH)SFC(超临界流体色谱法)分离(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(实施例8a，10g)，以得到两种分离的对映体(每种4g)。分析型手性HPLC(Chiralpak OD-H；250mm×4.6mm；5μM粒径；1％EtOH于己烷中；流速：1.5mL/min；5μL注射；254nM，室温)显示了较快洗脱的对映体(保留时间＝4min)和较慢洗脱的对映体(保留时间＝5min)分别具有99％e.e.和98％e.e.的对映体纯度。基于旋光度、NMR和X射线，较快洗脱的对映体被鉴定为白色固体状的(+)-(R)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯，mp 166-167℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.72(s，1H)，6.69(s，1H)，6.44(s，1H)，6.41(s，1H)，4.30(s，1H)，4.32-4.20(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.96(ABq，2H，J_AB＝13.6Hz，Δυ_AB＝44.1Hz)，1.95(ABq，2H，J_AB＝13.6Hz，Δυ_AB＝48.3Hz)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。C₂₉H₃₈O₆的分析计算值：C，72.17；H，7.94。实测值：C，72.22；H，7.90。

在室温下，向在12mL THF和6mL EtOH中的(+)-(R)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(实施例9a，1.03g)溶液加入2mL 50％NaOH水溶液(Aldrich)。将该混合物加热至75℃，持续4.25h。将反应混合物用H₂O稀释并用Et₂O洗涤。用6N HCl将水层酸化至pH 1并用Et₂O萃取三次。将醚萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩而给出橙色的油。将粗油溶解于2mL EtOH中，加入3mL己烷并浓缩该混合物。在己烷存在下的浓缩和随后在高真空下于45℃下干燥过夜得到788mg(81％)灰白色泡沫状固体的标题化合物，mp 99-101℃；正旋光度。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.84(s，1H)，6.76(s，1H)，6.52(s，1H)，6.45(s，1H)，4.32(br s，1H)，2.14(s，3H)，2.12(s，3H)，1.99(ABq，2H，J_AB＝13.9Hz，Δυ_AB＝48.8Hz)，1.97(ABq，2H，J_AB＝13.9Hz，Δυ_AB＝45.8Hz)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.56(s，3H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。C₂₇H₃₄O₆·1/4H₂O的分析计算值：C，70.64；H，7.58。实测值：C，70.48；H，7.49。

实施例10

(-)-(S)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸

实施例10a.通过在Chiralpak OD(250mm×30mm)柱上以180mL/min的流速等度运行的(88/22v/v CO₂/EtOH)SFC(超临界流体色谱法)分离(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(实施例8a，10g)，以得到两种分离的对映体(每种4g)。分析型手性HPLC(Chiralpak OD-H；250mm×4.6mm；5μM粒径；1％EtOH于己烷中；流速：1.5mL/min；5μL注射；254nM，室温)显示了较快洗脱的对映体(保留时间＝4min)和较慢洗脱的对映体(保留时间＝5min)分别具有99％e.e.和98％e.e.的对映体纯度。基于旋光度、NMR和X射线，较慢洗脱的对映体被鉴定为白色固体状的(-)-(S)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯，mp 166-167℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.72(s，1H)，6.69(s，1H)，6.44(s，1H)，6.41(s，1H)，4.30(s，1H)，4.32-4.20(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.96(ABq，2H，J_AB＝13.6Hz，Δυ_AB＝44.1Hz)，1.95(ABq，2H，J_AB＝13.6Hz，Δυ_AB＝48.3Hz)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。C₂₉H₃₈O₆的分析计算值：C，72.17；H，7.94。实测值：C，72.09；H，7.96。

可选择地，向在1.75ml DMF中的(-)-(S)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例27，0.50g，1.36mmol)加入t-BuOK(0.183g，1.63mmol)。将该混合物加热至40℃并搅拌15分钟。加入2-溴异丁酸乙酯(0.3mL，2.04mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌1h。冷至室温后，该混合物用8mL 1∶1的甲基叔丁基醚和己烷的混合物稀释。加入NaOH(8mL，0.5N)，并将混合物搅拌15分钟。分开各层，并将有机层用0.5N NaOH(两次)、0.5N HCl和盐水洗涤。然后将有机溶液浓缩至干。通过硅胶色谱法(1∶4EtOAc∶己烷)进一步纯化给出白色固体状的(-)--(S)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(0.08g)，mp 165-166℃；¹H NMR与以上报导的¹H NMR相同；C₂₉H₃₈O₆的分析计算值：C，72.17；H，7.94。实测值：C，72.12；H，7.99。

以与实施例9中所描述的类似的方法，由(-)-(S)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯(实施例10a)制备标题化合物。将标题化合物分离为白色泡沫，m.p.88-96℃。标题化合物的¹H NMR数据与实施例9的¹H NMR数据相同；与实施例9不同的是，标题化合物具有负旋光度。C₂₇H₃₄O₆的分析计算值：C，71.34；H，7.54。实测值：C，71.38；H，7.66。

实施例11

(±)-6-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

在室温下向在5mL THF中的(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基-乙酸乙酯(实施例8a，0.4g)加入1.6mL1M在THF中的氢化铝锂。将该混合物在室温下搅拌1.25h，并在0℃下用饱和罗谢尔盐溶液猝灭。该混合物在室温下搅拌1h并用乙酸乙酯萃取。用0.5N HCl(含水)、饱和NaHCO₃(含水)和盐水洗涤有机萃取物。将有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。通过用10-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱法进一步纯化、然后从60％EtOH/H₂O中重结晶，给出0.214g灰白色固体状的标题化合物，mp 188-189℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.63(s，1H)，6.93(s，1H)，6.67(s，1H)，6.32(s，1H)，6.26(s，1H)，4.85(t，1H，J＝5.1Hz)，3.37(d，2H，J＝5.1Hz)，2.02-1.82(m，4H)，2.00(s，3H)，1.93(s，3H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.11(s，6H)；C₂₇H₃₆O₅·1/4H₂O的分析计算值：C，72.86；H，8.27。实测值：C，72.89；H，8.16.HRMS计算值440.2563(M⁺)，实测值440.2564。

实施例12

4-[(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-]丁酸

向在10mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(1.11g，3mmol)加入碳酸钾(0.84g，6mmol)，然后是4-溴丁酸乙酯(1.2g，6mmol)。将该混合物在85℃下以微波照射25min。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。将固体溶解于50mL 1∶1THF/MeOH并加入10mL 5N NaOH。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用3N HCl将反应混合物酸化至pH 5。将溶液浓缩并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。浓缩后，通过用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化粗产物，得到0.35g(25％)白色固体状的标题化合物，mp173-174℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.73(s，1H)，6.71(s，1H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，3.99(t，2H，J＝6.0Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，2.13(m，2H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08-1.89(m，4H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。C₂₇H₃₄O₆·1/3H₂O的分析计算值：C，70.10；H，7.45。实测值：C，70.09；H，7.49。

实施例13

(±)-6-(4-羟基丁氧基)-6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

在0℃下向4-[((±)-6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-yl-oxy)-]丁酸(实施例12，0.92g，2mmol)在50mL THF的溶液中缓慢加入10mL BH₃(1M in THF，10mmol)。允许混合物加温至室温并搅拌过夜。HPLC显示反应不完全。将更多的BH₃/THF(10ml)加入混合物，并将混合物加热至40℃3h。反应仍不完全。将混合物用MeOH猝灭并浓缩至干。然后将残余物溶解于50mL THF，并在室温下加入5mL氢化铝锂(1M于THF中)。该混合物在室温下搅拌过夜，且然后用饱和罗谢尔盐溶液猝灭并搅拌1小时。用EtOAc萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。用NH₄OH/MeOH/二氯甲烷(1∶10∶100)作为洗脱剂的硅胶色谱法给出0.28g(31％)白色固体状的标题化合物，mp 235-236℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.62(s，1H)，6.80(s，1H)，6.66(s，1H)，6.31(s，1H)，6.23(s，1H)，4.39(t，1H，J＝5.4Hz)，3.88(t，2H，J＝6.0Hz)，3.42(dt，2H，J＝5.7，6.0Hz)，2.02-1.82(m，4H)，1.97(s，3H)，1.92(s，3H)，1.75-1.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)。C₂₇H₃₆O₅·3/4H₂O的分析计算值：C，71.42；H，8.32。实测值：C，71.26；H，8.08。

实施例14

(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酰胺

向在10mL DMF中的(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酸(实施例7，0.3g)加入氯化铵(0.19g)、EDCI(0.19g)和HOBt(0.12g)。在室温下向该混合物加入0.25mL三乙胺。将该混合物在室温下搅拌15h并然后在60℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5N HCl(含水)、饱和NaHCO₃(含水)和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。通过用0-10％MeOH/二氯甲烷的硅胶色谱法进一步纯化，然后从1∶1.2v/v EtOH/H₂O中重结晶，得到171mg固体状的标题化合物，mp 220-221℃。¹H NMR(d₆-DMSO)：δ8.62(s，1H)，7.37(br，1H)，7.31(br，1H)，6.79(s，1H)，6.66(s，1H)，6.34(s，1H)，6.24(s，1H)，4.34(s，2H)，2.03(s，3H)，2.03-1.82(m，4H)，1.92(s，3H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)，1.23(s，3H)，)，1.20(s，3H)；C₂₅H₃₁NO₅·1/3H₂O：C，68.63；H，7.45；N，3.20。实测值：C，68.46；H，7.43；N，3.27。HRMS计算值426.2280([M+H]⁺)，实测值426.2282。

实施例15

(±)-6-烯丙氧基-6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

向在300mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(11.04g，30mmol)加入碳酸钾(8.4g，60mmol)，然后加入烯丙基溴(7.2g，60mmol)。该混合物在85℃下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。通过使用5∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化该粗混合物得到两种产物。较慢的洗脱组分给出4.4g(36％)白色固体状的标题化合物，mp 143-144℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.76(s，1H)，6.73(s，1H)，6.48(s，1H)，6.45(s，1H)，6.09(ddt，1H，J＝21.9，10.2，5.1Hz)，5.44(dd，1H，J＝17.7，1.5Hz)，5.27(dd，1H，J＝10.5，1.5Hz)，4.51(d，2H，J＝5.1Hz)，4.41(s，1H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08-1.90(m，4H)，1.59(s，3H)，1.57(s，3H)，1.34(s，3H)，1.32(s，3H)。C₂₆H₃₂O₄的分析计算值：C，76.44；H，7.90。实测值：C，76.42；H，7.98。

实施例16

(±)-6，6′-双烯丙氧基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

向在300mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(11.04g，30mmol)加入碳酸钾(8.4g，60mmol)，然后加入烯丙基溴(7.2g，60mmol)。该混合物在85℃下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。通过使用5∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化该粗的混合物得到两种产物。较快的洗脱组分给出4.8g(36％)白色固体状的标题化合物，mp 98-100℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.75(s，2H)，6.48(s，2H)，6.08(ddt，2H，J＝22.8，11.4，5.1Hz)，5.43(dd，2H，J＝17.1，1.5Hz)，5.27(dd，2H，J＝10.2，1.5Hz)，4.51(d，4H，J＝5.1Hz)，2.11(s，6H)，1.99(ABq，4H，J_AB＝14.1Hz，Δυ_AB＝34.7Hz)，1.58(s，6H)，1.33(s，6H)。C₂₉H₃₆O₄的分析计算值：C，77.64；H，8.09。实测值：C，77.40；H，8.05。

实施例17

(±)-6′-羟基-6-[3-(3-羟基甲基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

在室温下向在50mL DMF中的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-(3-甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六-甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例4a，2g，3.4mmol)和(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲醇(0.77g，6.8mmol)分批加入氢化钠(0.41g，10.3mmol，60％于矿物油中的分散体)。将该反应混合物在室温下搅拌2h然后将其倒入水中。将沉淀物通过过滤分离并再溶解于60mL MeOH/THF(1∶1v/v)中。向该溶液加入5mL 5N NaOH，并在70℃下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用3N HCl酸化至pH＝6并浓缩至25mL。该混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1∶2)的纯化得到两种产物。较慢的洗脱组分给出0.22g白色固体状的标题化合物，mp 217-219℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.47(s，1H)，6.45(s，1H)，5.99(s，1H)，4.64(d，2H，J＝5.2Hz)，4.46(s，1H)，4.22(t，2H，J＝7.3Hz)，3.93-3.88(m，2H)，2.32-2.27(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10(s，6H)，2.06-1.89(m，4H)，1.56(s，6H)，1.31(s，6H)。C₃₁H₄₀N₂O₅的HRMS(EI)计算值：520.2937(M⁺)；实测值：520.2932。

实施例18

(±)-6′-羟基-6-[3-(5-羟基甲基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙氧基]-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

在室温下，向在50mL DMF中的(±)-6′-甲磺酰氧基-6-(3-甲磺酰氧基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六-甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例4a，2g，3.4mmol)和(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲醇(0.77g，6.8mmol)分批加入氢化钠(0.41g，10.3mmol，60％于矿物油中的分散体)。将该反应混合物在室温下搅拌2h然后将其倒入水中。将沉淀物通过过滤分离并再溶解于60mL MeOH/THF(1∶1v/v)。向该溶液加入5mL 5N NaOH，并在70℃下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用3N HCl酸化至pH＝6并浓缩至25mL。该混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1∶2)的纯化得到两种产物。较快的洗脱组分给出0.095g白色固体状的标题化合物，mp 208-210℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，5.99(s，1H)，4.72-4.80(br，1H)，4.60(s，2H)，4.31(t，2H，J＝7.2Hz)，3.92(t，2H，J＝5.1Hz)，2.36-2.29(m，2H)，2.26(s，3H)，2.10(s，3H)，2.09(s，3H)，2.06-1.87(m，4H)，1.56(s，6H)，1.30(s，6H)。C₃₁H₄₀N₂O₅的HRMS(EI)计算值：520.2937(M⁺)；实测值：520.2940。

实施例19

(±)-6′-羟基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

实施例19a.在85℃下将在DMF(19mL)中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(1.0g，2.71mmol)、溴乙酸乙酯(0.302mL，2.72mmol)和K₂CO₃(0.75g，5.43mmol)的混合物在微波下辐射10min。在冷至环境温度后，反应混合物被倒入HCl(0.5N)中。将所得含水混合物用EtOAc萃取。然后将合并的EtOAc萃取物用饱和NaHCO₃和盐水(10％)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残余物通过使用10-40％EtOAc/己烷梯度的40g-尺寸的柱的ISCO CombiFlash系统而纯化超过18min，给出白色泡沫状的(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酸乙酯(0.3g，24％)。¹H NMR(DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，6.76(s，1H)，6.66(s，1H)，6.35(s，1H)，6.24(s，1H)，4.70(s，2H)，4.13(q，2H，J＝7.3Hz)，2.01(s，3H)，1.97-1.81(m，4H)，1.92(s，3H)，1.46(s，3H)，1.45(s，3H)，1.22-1.11(m，9H)。MS(ESI)，454(M⁺)。C₂₇H₃₄O₆的HRMS(ESI)计算值：454.2355(M⁺)；实测值：454.2363。

在室温下向0.53mL的3.0M氯化甲基镁在1mL THF中的溶液加入在4mL THF中的(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酸乙酯(实施例19a，0.3g)溶液。搅拌1.2h后，将另外的0.2mL的3.0M氯化甲基镁加入该反应混合物。在搅拌另外的50min后，用饱和氯化铵(含水)溶液将反应混合物小心猝灭。该混合物用乙酸乙酯萃取，并用0.5M HCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取物。经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩后，使粗物质用1∶2v/v EtOAc/己烷通过硅胶衬垫(pad)。将滤液浓缩并从1∶20v/v THF/己烷中重结晶。将得到的固体在EtOH中调成浆状以除去残余的THF。得到白色固体状的标题化合物(208mg)，mp 227-229℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.62(s，1H)，6.76(s，1H)，6.66(s，1H)，6.32(s，1H)，6.23(s，1H)，4.52(s，1II)，3.61(s，2H)，2.02-1.82(m，4H)，1.99(s，3H)，1.91(s，3H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(s，6H)；C₂₇H₃₆O₅·1/2H₂O的分析计算值：C，72.13；H，8.30。实测值：C，72.20；H，8.26。HRMS计算值441.2641([M+H]⁺)；实测值441.2639。

实施例20

(±)-(6′-甲氧基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酸

向在100mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(3.7g，10mmol)加入碳酸钾(2.8g，20mmol)，然后加入碘代甲烷(1.4g，10mmol)。将该混合物在室温下搅拌直至HPLC显示起始物质与单甲基化产物的比例为26∶11。向该混合物中加入溴乙酸乙酯(16.7g，100mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并通过过滤分离沉淀物。将所获得的粗的混合物溶解于25mL THF和10mLMeOH中。然后加入5mL 5N NaOH。将所得混合物在室温下搅拌1h，酸化至pH＝3，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。浓缩后，粗产物通过用从1∶1己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯作为洗脱剂的梯度洗脱的硅胶色谱法纯化而得到两种产物。较快的洗脱组分给出0.46g(10％)白色固体状的标题化合物，mp 195-197℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.73(s，1H)，6.72(s，1H)，6.50(s，1H)，6.46(s，1H)，4.63(s，2H)，3.81(s，3H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08-1.90(m，4H)，1.60(s，3H)，1.58(s，3H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)。C₂₆H₃₂O₆·1/4H₂O的计算值：C，70.17；H，7.36。实测值：C，70.31；H，7.30。

实施例21

(±)-[(4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6，6’-二基)双(氧代)]-双-乙酸

向在100mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(3.7g，10mmol)加入碳酸钾(2.8g，20mmol)，然后加入碘代甲烷(1.4g，10mmol)。将该混合物在室温下搅拌直至HPLC显示起始物质与单甲基化产物的比例为26∶11。向该混合物加入溴乙酸乙酯(16.7g，100mmol)。所得混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并通过过滤分离沉淀物。将粗混合物溶解于25mL THF和10mL MeOH中。然后加入5mL 5N NaOH。将所得混合物在室温下搅拌1h、酸化至pH＝3并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水和水洗涤。浓缩后，粗产物通过用从1∶1己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯作为洗脱剂的梯度洗脱剂的硅胶色谱法纯化而得到两种产物。较慢的洗脱组分给出0.55g(11％)白色固体状的标题化合物，mp＞260℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ6.73(s，2H)，6.35(s，2H)，4.60(s，4H)，2.03-1.79(m，4H)，2.00(s，6H)，1.48(s，6H)，1.23(s，6H)。C₂₇H₃₂O₈的分析计算值：C，66.93；H，6.71。实测值：C，66.91；H，6.71。

实施例22

(±)-6，6′-二羟基-5-烯丙基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

在230℃下将(±)-6-烯丙氧基-6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例15，0.7g，1.7mmol)在10mL N，N-二甲基苯胺中的溶液以微波照射30min。然后将该混合物倒入冰/水中并用二氯甲烷萃取。有机萃取物用0.5N HCl和盐水洗涤、经MgSO₄干燥并浓缩。然后通过柱色谱法(二氯甲烷/己烷，1∶1)进一步纯化该粗产物，给出0.6g白色固体状的标题化合物，mp 102-104℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.73(s，1H)，6.44(s，1H)，6.43(s，1H)，6.13-6.02(m，1H)，5.25-5.12(m，2H)，4.72(s，1H)，4.31(s，1H)，3.83(ddd，1H，J＝16.9，2.2，2.2Hz)，3.59(dd，1H，J＝16.9，5.9Hz)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)，2.05-1.89(m，4H)，1.73(s，3H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(s，3H)。C₂₆H₃₂O₄的分析计算值：C，76.44；H，7.90。实测值：C，76.63；H，8.29。

实施例23

(±)-6，6′-二羟基-5，5′-二烯丙基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

在245℃下将(±)-6，6′-二烯丙氧基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(实施例16，1.0g，2.2mmol)在10mL N，N-二甲基苯胺中的溶液以微波照射15min。然后将该混合物倒入冰/水中并用二氯甲烷萃取。有机萃取物用0.5N HCl和盐水洗涤、经MgSO₄干燥并浓缩。然后通过柱色谱法(二氯甲烷/己烷，1∶1)进一步纯化该粗产物并从二氯甲烷和己烷中重结晶，给出0.12g(12％)白色固体状的标题化合物，mp 95-97℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ6.43(s，2H)，6.13-6.01(m，2H)，5.25-5.12(m，4H)，4.71(s，2H)，3.80(ddd，2H，J＝16.9，2.29，2.2Hz)，3.59(dd，2H，J＝16.9，5.9Hz)，2.10(s，6H)，1.99(s，4H)，1.74(s，6H)，1.41(s，6H)。C₂₉H₃₆O₄(M⁺)的HRMS(EI)计算值：448.2614；

实测值448.2616。

实施例24

(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

标题化合物购自TCI America。

实施例25

(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酸苄基酯

向在20mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(2.0g，5.4mmol)加入碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，然后加入α-溴代-乙酸苄基酯(2.49g，10.8mmol)。在85℃下以微波照射该混合物15min。将反应混合物倒入水中并将沉淀物过滤、用水洗涤并干燥。硅胶色谱法(二氯甲烷/己烷，1∶4)给出0.8g(29％)白色固体状的标题化合物，mp 60-65℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.36-7.32(m，5H)，6.72(s，1H)6.65(s，1H)，6.47(s，1H)，6.42(s，1H)，5.24(s，2H)，4.66(s，1H)，4.64(s，2H)，2.13(s，3H)，2.09(s，3H)，1.96(ABq，2H，J_ab＝24Hz，Δυ_ab＝113Hz)，1.95(ABq，2H，J_ab＝24Hz，Δυ_ab＝105Hz)，1.55(s，3H)，1.52(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H)。C₃₂H₃₆O₆的分析计算值：C，74.39；H，7.02。实测值：C，74.19；H，7.02。

实施例26

(±)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-乙酸5(R)-甲基-2(S)-(1-甲基-1-苯乙基)-1(R)-环己基酯

向在10mL DMF中的(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(0.37g，1.0mmol)加入碳酸钾(0.28g，2.0mmol)，然后加入(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(1-甲基-1-苯乙基)环己基-氯乙酸酯(0.62g，2.0mmol)。在85℃下将该混合物以微波照射15min。将反应混合物倒入水中并将沉淀物过滤、用水洗涤并干燥。硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1∶5)给出0.23g(19％)白色固体状的标题化合物，mp 88-93℃。¹H NMR(CDCl₃，两个非对映体)：δ7.31-7.23(m，8H)，7.15-7.09(m，2H)，6.733(s，1H)，6.730(s，1H)，6.53(s，1H)，6.50(s，1H)，6.48(s，2H)，6.44(s，1H)，6.42(s，1H)，4.96-4.91(m，2H)，4.51(s，1H)，4.50(s，1H)，3.99(d，J＝6Hz，1H)，3.98(d，J＝6Hz，1H)，3.73，(d，J＝6Hz，1H).3.69(d，J＝6Hz，1H)，2.11-2.02(m，20H)，1.94-1.90(m，4H)，1.82-1.78(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.581(s，3H)，1.575(s，3H)，1.565(s，3H)，1.563(s，3H)，1.53-1.48(m，2H)，1.33(s，12H)，1.31(s，12H)，1.29-1.26(m，4H)，1.224(s，3H)，1.219(s，3H)，1.17-1.13(m，2H)。C₄₁H₅₂O₆·2/3H₂O的分析计算值：C，75.43；H，8.23。实测值：C，75.19；H，8.15。

实施例27

(-)-(S)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

通过在Chiralpak OD(250mm×30mm)柱上以180mL/min的流速等度运行的(88/22v/v CO₂/EtOH)SFC(超临界流体色谱法)分离(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(来自TCI America，20g)(220nm)以得到两种分离的对映体(每种9g)。分析型手性HPLC(ChiralpakOD-H；250mm×4.6mm；5μM粒径；95∶5∶0.1己烷/EtOH/AcOH；流速：2mL/min；5μL注射；254nM，室温)显示了较快洗脱的对映体(保留时间＝8.1min)和较慢洗脱的对映体(保留时间＝10.7min)分别具有100％e.e.和99％e.e.的对映体纯度。

较慢洗脱的对映体显示负的旋光度。向在1.75ml DMF中的该对映体(0.50g，1.36mmol)加入t-BuOK(0.183g，1.63mmol)。将该混合物加热至40℃并搅拌15分钟。加入2-溴异丁酸乙酯(0.3mL，2.04mmol)并在40℃下将反应混合物搅拌1小时。冷至室温后，该混合物用8mL 1∶1的甲基叔丁基醚和己烷的混合物稀释。加入NaOH(8mL，0.5N)并将混合物搅拌15分钟。分开各层，并将有机层用0.5N NaOH(两次)、0.5N HCl和盐水洗涤。然后将有机溶液浓缩至干。通过硅胶色谱法(1∶4EtOAc∶己烷)进一步纯化给出0.08g(12％)白色固体状的(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯的对映体，mp 165-166℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.73(s，1H)6.69(s，1H)，6.44(s，1H)，6.42(s，1H)，4.33(s，1H)，4.29-4.24(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)，1.962(ABq，2H，J_AB＝13.9Hz，Δυ_AB＝44.3Hz)，1.958(ABq，2H，J_AB＝13.9Hz，Δυ_AB＝48.1Hz)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)，1.524(s，3H)，1.519(s，3H)，1.31(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.04Hz)，1.26(s，3H)。C₂₉H₃₈O₆的分析计算值：C，72.17；H，7.94。实测值：C，72.12；H，7.99。基于与通过手性HPLC(ChiralPak IA 0.46cm×25cm；己烷/EtOH/TFA(95/5/0.1)；1mL/min；10μl注射；25℃；280nm)获得的可靠样品(实施例10a)比较，该对映体被鉴别为(-)-(S)-(6′-羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃-6-基氧基)-二甲基乙酸乙酯：R_T＝7.05min。因此标题化合物(较慢的洗脱对映体)被确定为(-)-(S)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃。

实施例28

(+)-(R)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃

通过在Chiralpak OD(250mm×30mm)柱上以180mL/min的流速等度运行的(88/22v/v CO₂/EtOH)SFC(超临界流体色谱法)分离(±)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃(来自TCI America，20g)(220nm)以得到两种分离的对映体(每种9g)。分析型手性HPLC(ChiralpakOD-H；250mm×4.6mm；5μM粒径；95∶5∶0.1己烷/EtOH/AcOH；流速：2mL/min；5μL注射；254nM，室温)显示了较快洗脱的对映体(保留时间＝8.1min)和较慢洗脱的对映体(保留时间＝10.7min)分别具有100％e.e.和99％e.e.的对映体纯度。较快洗脱的对映体(白色粉末)显示正的旋光度。基于对较慢洗脱对映体(实施例27)的相关性研究，较快洗脱的对映体被确定为(+)-(R)-6，6′-二羟基-4，4，4′，4′，7，7′-六甲基-2，2′-螺二苯并二氢吡喃，白色固体，mp 93-99℃；¹H NMR与实施例27相同。

实施例29-体外IL-6和IL-8测定

在37℃下将剂量浓度的化合物(具有0.2％DMSO运载体)在EGM2MV细胞培养基中温育过夜；加入用融合性人肺动脉内皮细胞(HPAEC)接种的96-孔板，在37℃下保持20h；并然后用含有2ng/ml肿瘤坏死因子α的新鲜的剂量培养基替换，在37℃下保持另外的4h。然后，培养基被除去并被用于ELISA测定中以使用R&D Systems Duoset ELISA试剂盒量化由细胞分泌的IL-6和IL-8的量。来自该测定的化合物的数据在表1中报导。

实施例30-用于在哮喘的小鼠模型中测试化合物的方案

从Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME)得到5-6周大的雄性Balb/CJ小鼠。按照AtheroGenics，Inc.的研究所动物管理和使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee of AtheroGenics，Inc.)使用所有的试验动物。在第0天和第14天，通过施用吸附在2mg明矾(ImjectAlum；Pierce，Rockford，Ill)中的20μg卵白蛋白(Calbiochem，La Jolla，Ca)的腹膜内注射剂而敏化小鼠。一组小鼠接受盐水并作为阴性对照动物。通过在连续3天(第28、29和30天)中、在连接至Aeroneb喷雾器(Buxco Eleetronics，Wilmington，NC)的有机玻璃接触室(plexiglas exposure chamber)内气溶胶暴露于卵白蛋白(1％[wt/vol])25分钟而激发小鼠。将试验化合物溶解于糖原质/PEG 300/吐温(35％/55％/10％)(Sigma-aldrich；Milwaukee，WI)。在研究的第26-32天中，用测试化合物或运载体(6ml/kg的剂量体积)对动物口服给药。在第28、29和30天的气溶胶激发之前2小时和在第32天的气道反应性测试之前1小时施用化合物或运载体。

在第32天评价乙酰甲胆碱诱导的气道反应性。将乙酰甲胆碱以增加的浓度(0.375、0.77、1.5、3、6、12、25和50mg/ml)施用于无限制的小鼠。在暴露期间和暴露之后(6分钟的总分析时间)，对乙酰甲胆碱的气道抵抗的增加被确定为增加的暂停，(Penh)值。然后用克他命/甲苯噻嗪的过量用药对小鼠人道地实施安乐死并收集血浆样品以便测定药物水平。数据呈现为与运载体对照相比较的PenH对McH剂量AUC的％抑制。

使用软件包JMP(SAS Institute Inc；Cary，NC)进行数据分析。使用Dunnett多重比较试验(Dunnett’s multiple comparison test)以比较治疗组均值与运载体对照组。小于0.05的p值被视为统计学上显著的。数据(表1)呈现为与运载体对照相比较的PenH对McH剂量AUC的％抑制。

表1

1：＞40％并且统计上显著的

2：20-40％并且统计上显著的或不显著的

3：＜20％(没有显著的活性)

Claims

1.一种式IV化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13a)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₂-C₆烯基和杂芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基；或

R^12a选自由以下组成的组：羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基和羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基；

R^13a选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₂-C₆烯基；以及

其中：

所述“烷基”，除非另外说明，是指C₁-C₆饱和的直链或支链烃基；

所述“烯基”是指C₂-C₈烯基；

所述“烷氧基”是指具有-O-烷基结构的部分，其中烷基如上所定义；

所述“杂芳基”是指在芳环上包括至少一个氮的芳香基团，选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；

所述“芳基”是指苯基、联苯基或萘基；

所述“杂芳烷基”是指经如上所定义的烷基连接至分子的如上所定义的杂芳基；以及

所述“酰基”是指式-C(O)R基团，其中R是如上所定义的烷基或芳基：但不包括以下化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其是以分离的对映体的形式。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R^12a包括手性中心。

4.如权利要求3所述的化合物，其是以分离的非对映体的形式。

5.如权利要求1所述的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13a)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₆支链烷基和杂芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。

6.如权利要求1所述的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。

7.如权利要求1所述的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基和羧基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基和氨基。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基。

9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：

10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：

11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：

12.用于治疗和预防炎性病症的药物组合物，其包括下式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体：

其中：

Y和Z独立地是O；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基和-OR¹⁴，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基和C₁-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R¹¹和R¹²独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、烷氧羰基和-C(O)-N(H)R¹⁴；

或者R¹¹和R¹²独立地选自由以下组成的组：氢、芳基和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基；

R¹⁴选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₂-C₆烯基；以及

其中：

所述“烯基”是指C₂-C₈烯基；

所述“芳基”是指苯基、联苯基或萘基；以及

所述“酰基”是指式-C(O)R基团，其中R是如上所定义的烷基或芳基。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其中R¹¹和R¹²中的至少一个不是氢。

14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是下式II化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Y*和Z*独立地是O；

R^1*、R^2*、R^3*、R^4*、R^5*和R^6*独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基和-OR^14*，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R^7*、R^8*、R^9*和R^10*独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₆直链烷基和C₁-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被羟基取代；

R^12*选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、多羟基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13*)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13*)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13*)-C₂-C₆烯基和杂芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基；

R^13*选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₂-C₆烯基；

R^14*选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₂-C₆烯基。

15.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是下式III化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R^1**、R^2**、R^3**、R^4**、R^5**和R^6**独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、C₁-C₄直链烷基、C₁-C₄支链烷基、C₂-C₆烯基和-OR^14**；

R^12**选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、多羟基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₂-C₆烯基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13**)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13**)-C₃-C₆支链烷基、(C(O)NHR^13**)-C₂-C₆烯基和杂芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基；

R^13**选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₂-C₆烯基；

R^14**选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₂-C₆烯基。

16.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是下式IV化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基；

R^13a选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基和C₂-C₆烯基。

17.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是以分离的对映体的形式。

18.如权利要求12所述的药物组合物，其中R^12a包括手性中心。

19.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是以分离的非对映体的形式。

20.如权利要求16所述的药物组合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13a)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₆支链烷基和杂芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。

21.如权利要求16所述的药物组合物，其中R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。

22.如权利要求16所述的药物组合物，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₄直链烷基和羧基-C₃-C₆支链烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基和氨基。

23.如权利要求16所述的药物组合物，其中R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基和烷氧羰基。

24.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是以下化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：

25.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：

26.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物是以下化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：

27.下式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在处于炎性病状风险中或患有炎性病状的宿主中治疗或预防炎性病状的药物中的应用：

其中：

Y和Z独立地是O；

R¹¹和R¹²独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₆直链烷基、C₁-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基和酰基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、烷氧羰基和C(O)-N(H)R¹⁴；

或R¹¹和R¹²独立地选自由以下组成的组：氢、芳基和杂芳基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、烯基、酰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基；

其中：

所述“烯基”是指C₂-C₈烯基；

所述“芳基”是指苯基、联苯基或萘基；以及

28.如权利要求27所述的应用，其中R¹¹和R¹²中的至少一个不是氢。

29.如权利要求27所述的应用，其中所述化合物是下式II化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Y*和Z*独立地是O；

30.如权利要求27所述的应用，其中所述化合物是下式III化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

31.如权利要求27所述的应用，其中所述化合物是下式IV化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

32.如权利要求27所述的应用，其中所述化合物是以分离的对映体的形式。

33.如权利要求31所述的应用，其中R^12a选自由以下组成的组：羧基-C₁-C₆直链烷基、羧基-C₃-C₆支链烷基、羧基-C₃-C₈环烷基、(C(O)NHR^13a)-C₁-C₆直链烷基、(C(O)NHR^13a)-C₃-C₆支链烷基和杂芳烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。

34.如权利要求31所述的应用，其中R^12a选自由以下组成的组：C₁-C₆直链烷基、C₃-C₆支链烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、羟基-C₁-C₆直链烷基、羟基-C₃-C₆支链烷基、羟基-C₂-C₆烯基、羟基-C₃-C₈环烷基，其中全部可以可选择地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代：卤代、烷基、酰基、羟基、羟基烷基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氧代、氰基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基。

35.如权利要求27所述的应用，其中所述化合物是以下化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：

36.如权利要求27所述的应用，其中所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：

37.如权利要求27所述的应用，其中所述化合物是以下化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：

38.如权利要求27所述的应用，其中炎性病症是呼吸障碍。

39.如权利要求27所述的应用，其中炎性病症是哮喘或COPD。