CN101243074A

CN101243074A - 杂环化合物

Info

Publication number: CN101243074A
Application number: CNA2006800296146A
Authority: CN
Inventors: 山本浩史; 大江泰弘; 后藤浩之; 原田一人; 矢田伸二; 西宇淳; 角谷真; 藤井俊介; 朝比奈幸太; 伊东敬史
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2005-06-08
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-08-13
Also published as: ZA200800142B

Abstract

本发明提供了由式[1’]表示的化合物或其盐，其中环A、R²、R³、R⁴和X如说明书中所定义，还提供了包含所述化合物或其盐的治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂或11βHSD1抑制剂。

Description

杂环化合物

技术领域

本发明涉及杂环化合物，更具体地，涉及用作HSD1抑制剂的杂环化合物。

背景技术

如通常在Cushing综合症中所观察到的，过度系统糖皮质激素作用引起新陈代谢异常，如内脏脂肪积聚、体脂肪分布特征改变、胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、血压升高等。

半个多世纪以来已经知道，糖皮质激素在糖尿病中扮演重要角色，例如，从糖尿病动物中去除垂体或肾上腺会导致大多数严重糖尿病病症的减轻和较低的血糖浓度(参见Long，C.D.和F.D.W.Leukins(1936)，J.Exp.Med.63：465-490和Houssay，B.A.(1942)，Endocrinology，30：884-892)。

已知糖皮质激素(1)对于脂肪细胞分化程序是必需的，并作为典型胰岛素-拮抗激素抑制各种步骤中利用胰岛素的葡萄糖和脂质新陈代谢，(2)通过诱导作为血管紧张素原的肾素底物的产生、增强血管紧张素II受体表达等升高血压，(3)作为有效的瘦素拮抗激素导致食欲过盛和肥胖等(参见Rinshoi，30卷9期，2004；1782-1787)。

另外，引人注意的是，脂肪组织中异常活化糖皮质激素作用与单个个体中新陈代谢综合症簇生多发性新陈代谢疾病如糖尿病性高脂血症、高血压、脂肪肝等的病理有关(参见Moller DE.New drug targets for 2diabetes and the metabolic syndrome，Nature 2001；414：812-7)。

这些事实表明，减轻糖皮质激素作用对于治疗或预防新陈代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压、脂肪肝等和单个个体中的新陈代谢综合症簇生新陈代谢疾病以及基于这些疾病以心脏梗塞和大脑卒中为代表的致命性血管事件是有益的。

不仅在肾上腺中而且在各种组织和细胞中，通过转换酶即11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD1)的作用由可的松或11-去氢皮质酮产生表现出糖皮质激素作用的活性糖皮质激素(人中的皮质醇和啮齿动物中的皮质酮)，可的松或11-去氢皮质酮都为灭活的11-酮代谢物(见Agurwa1等，J.Biol.Chem 264，18939-46，1989)。由于11βHSD1敲除小鼠不能将给予的灭活糖皮质激素转化成活性类型，因此这种酶已被证实为体内唯一的活性糖皮质激素转换酶(参见Kotelevtsev，Y等：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：14924，1997)。有一篇关于具有高糖皮质激素血症的垂体Cushing疾病病例的报道，其中由于偶然显著降低的11βHSD1活性而没有观察到Cushing综合症症状(参见Tomlinson，JW等：J.Clin.Endocrinol.Metab.，87：57，2002)。

这些结果表明，11βHSD1活性的调节对于糖皮质激素的作用是重要的。换句话说，11βHSD1活性的调节有益于治疗或预防新陈代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压、脂肪肝等和单个个体中的新陈代谢综合症簇生新陈代谢疾病以及基于这些疾病以心脏梗塞和大脑卒中为代表的致命性血管事件。

已经澄清，转基因小鼠只在脂肪组织中表现出与肥胖个体相同水平的11βHSD1过度表达，也具有主要的新陈代谢综合症因素，新陈代谢综合症如内脏脂肪型肥胖、胰岛素抵抗糖尿病、高脂血症、高血压、脂肪肝等(参见Masuzaki，H等：Science 2001，294：2166-70，和MasuzakiH等：J.Clin.Invest 2003；112：83-90)。另外，尽管表现出11βHSD1肝特异性过度表达的转基因小鼠没有显示出内脏脂肪型肥胖的表现型，但显示出胰岛素抵抗和高血压、脂肪肝等的病状(见Janice M.Paterson等：PNAS 2004；101：7088-7093)。相反，11βHSD1敲除小鼠表现出对由应激负荷或高脂肪饮食负荷引起的肝糖原异生酶(PEPCK，G6Pase等)诱导的抵抗性，并表现出对糖尿病发作的明显抵抗性(见Kotelevtsev，Y等：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：14924，1997)。

此外，11βHSD1敲除小鼠表现出降低的血甘油三酯水平和增加的血HDL-胆固醇水平，因为与脂肪分解代射有关的分子基团和它们的协调转录因子PPARα的表达显著增加。已报道了11βHSD1敲除小鼠表现出内脏脂肪组织积聚和由高脂肪饮食负荷诱导的新陈代谢异常发作的明显减少(参见Morton NM等，J.Biol.Chem.2001；44：41293-301)。

事实上，由于胰岛素敏感性在11βHSD1缺乏时增加，因此期望对这种酶作用的抑制用于治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖(见Seckl，JR等，Eur.J.Biochem.249：361，1997和Morton NM等，Diabetes2004；53：931-938)。

这些发现支持11βHSD1作用的减少对于治疗或预防新陈代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压、脂肪肝等和单个个体中的新陈代谢综合症簇生新陈代谢疾病以及基于这些疾病以心脏梗塞和大脑卒中为代表的致命性血管事件是有益的。

去除肾上腺减弱了增加食物摄取和丘脑下部神经肽Y表达的禁食的影响。这支持了糖皮质激素增加食物摄取的作用并表明脑中11βHSD1的抑制将增加过饱(satirety)水平，并因此减少了食物摄取(参见Woods，S.C.等(1998)Science，280：1378-1383)。也就是说，表明11βHSD1作用的下降有益于食欲过盛的治疗或预防。

应激和糖皮质激素影响认知功能(参见de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)，Nature，394：787-790)。事实上，11βHSD1敲除小鼠表现出由老化引起的认知功能障碍的明显改进(参见Yau J L等，PNAS 2001；98：4716-4721)，最近的报道证实，11βHSD1非特异性抑制剂生胃酮对老年人的认知功能障碍是有效的(参见SandeepTC等，PNAS 2004；101：6734-6739)。另外，11βHSD1控制脑中糖皮质激素的作用水平，从而造成神经毒性(参见Rajan，V.，C.R.W.Edwards，和J.R.Seckl，J.(1996)，Neuroscience，16：65-70和Seckl，J.R.，Front.(2000)，Neuroendocrinol，18：49-99)。此外，脑中11βHSD1的抑制导致焦虑减少，这是基于上述和已知的糖皮质激素在脑中的作用(参见Tronche，F等(1999)，Nature Genetics，23：99-103)。因此，合起来看，它们表明人脑中11βHSD1作用的下降防止了可的松重新活化成皮质醇，并用于治疗或预防智力障碍、伴随神经细胞消失的神经变性疾病、情绪失常如焦虑、抑郁、躁狂等、精神分裂症、神经功能障碍包括食欲刺激等。

糖皮质激素抑制免疫系统是众所周知的事实。因此，表明11βHSD1作用的下降对表现出免疫性下降的疾病如免疫缺陷等的治疗或预防或对于需要增加免疫性的疾病的治疗或预防是有益的。

最近的资料表明，糖皮质激素靶受体和11βHSD1酶的水平决定了对青光眼的易感性(参见Stokes，J.等(2000)，Invest.Ophthalmol.41：1629-1638)。因此，表明11βHSD1作用的下降对青光眼的治疗或预防是有益的。

尽管糖皮质激素在骨骼生长和功能中起基本作用，但过量糖皮质激素是有害的。糖皮质激素诱导的骨丢失至少部分通过抑制骨形成包括抑制成骨细胞生长和胶原合成被诱导(参见Kim，C.H.，S.L.Cheng，和G.S.Kim(1999)，J.Endocrinol，162：371-379)。

对骨小结形成的负面作用可通过非特异性11βHSD1抑制剂生胃酮来阻断，这表明了11βHSD1在糖皮质激素作用中的重要作用(参见Bellows，C.G.，A.Ciaccia，和J.N.M.Heersche，(1998)，Bone，23：119-125)。因此，表明11βHSD1作用的下降对骨质疏松治疗或预防是有益的。

因此，可以说具有降低11βHSD1作用的活性的物质能用作涉及糖皮质激素的病状的治疗或预防的药物，所述病状如：

1)新陈代谢疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压和脂肪肝，

2)新陈代谢综合症，

3)基于这些疾病以心脏梗塞和大脑卒中为代表的致命性血管事件，

4)食欲过盛，

5)包括智力障碍的疾病、伴随神经细胞消失的神经变性疾病、情绪失常如焦虑、抑郁、躁狂等、精神分裂症和神经功能障碍包括食欲刺激，

6)需要降低免疫性或增加免疫性治疗或预防的疾病，如免疫缺陷等，

7)青光眼，

8)骨质疏松

等。

作为杂环化合物，例如以下是已知的。例如，WO99/43663公开了以下杂环化合物作为具有NHE1抑制作用的化合物。

作为已知的11βHSD1抑制剂，例如可提到以下的这些。WO2004/089470公开了以下化合物作为具有对11βHSD1有抑制作用的化合物：

发明公开内容

强烈需要开发能用作预防或治疗新陈代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压和脂肪肝等的药剂的化合物，其在效力、作用持续时间、特异性、低毒性、口服可吸收性、药动学等方面具有作为药物产品的更优异性质。

因此，本发明的目的是提供具有HSD1抑制作用等并用作预防或治疗新陈代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压和脂肪肝等的药剂的化合物和其用途，该化合物具有与已知化合物包括上述化合物不同的化学结构。

本发明人首次发现，下面提到的杂环化合物具有优异的HSD1抑制作用，并能用作预防或治疗新陈代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压和脂肪肝等的药剂。本发明人基于这些发现进行了深入研究并完成了本发明。因此，本发明具体提供以下这些。

1.由下式[1’]表示的化合物或其盐：

其中

环A是

(1)含氮饱和单环杂环基，或

(2)环烷基，

所述环A任选地被一个或多个相同或不同的取代基R¹取代，

所述取代基R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

(b)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

d)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)卤原子，(ii)羟基和(iii)C_1-6烷氧基)，和

e)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的C_1-6烷基取代(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)羟基和(ii)C_1-6烷氧基))，

(d)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：

a)羟基，

b)卤原子，

c)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(1)和(2)中的取代基取代：(1)卤原子，和(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，

d)-NR²⁰R²¹，其中R²⁰和R²¹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基或-CO-C_1-6烷基，或R²⁰和R²¹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(i)至(iv)中的取代基取代：

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

(e)-S(＝O)₂-R⁹，其中R⁹为芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(1)和(2)中的取代基取代：(1)卤原子，和(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))或C_1-6烷基，

(f)含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)至c)中的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

(h)含氮不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)或

(i)R⁵和R⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基或为所述杂环和碳环的稠合环的杂环基(两个所述杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)至i)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

c)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)卤原子，(ii)羟基，和(iii)C_1-6烷氧基)，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

f)-CO-NR²²R²³，其中R²²和R²³相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R²²和R²³任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

g)氧代，

h)-NR²⁴R²⁵，其中R²⁴和R²⁵相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基或-CO-C_1-6烷基，或R²⁴和R²⁵任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，和

i)C_1-6烷氧基)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-d)中的取代基取代：

a)羟基，

b)-NR²⁶R²⁷，其中R²⁶和R²⁷相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R²⁶和R²⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

(b)含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-h)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

c)-NR²⁸R²⁹，其中R²⁸和R²⁹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基、-CO-环烷基或-S(＝O)₂-C_1-6烷基，或R²⁸和R²⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

d)-CO-NR³⁰R³¹，其中R³⁰和R³¹相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R³⁰和R³¹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

e)C_1-6烷氧基，

f)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)卤原子，(ii)羟基，(iii)C_1-6烷氧基，和(iv)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

(b)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)和b)中的取代基取代：

a)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(1)和(2)中的取代基取代：(1)卤原子，和(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，和

b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)羟基和(ii)C_1-6烷氧基))，

(c)含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(d)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(1)-(3)中的取代基取代：(1)卤原子，(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，和(3)C_1-6烷氧基)，或

(e)羧基，

5)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(d)中的取代基取代：

(a)羧基，

(b)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的-CO-NR³²R³³取代，其中R³²和R³³相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)羟基和(ii)C_1-6烷氧基)，或R³²和R³³任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基)，

(c)-CO-NR³⁴R³⁵，其中R³⁴和R³⁵相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R³⁴和R³⁵任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，和

(d)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：a)卤原子和b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)))，

6)环烷基，

7)-S(＝O)₂-R¹²，其中R¹²为C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)或芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：a)卤原子和b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

9)-C(＝NCN)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R¹⁴和R¹⁵任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

10)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(f)中的取代基取代：

(a)羧基，

(b)卤原子，

(c)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：a)羟基、b)卤原子和c)C_1-6烷氧基)，

(d)-NR³⁸R³⁹，其中R³⁸和R³⁹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基、-CO-NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，或R⁴⁰和R⁴¹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，或-S(＝O)₂-R⁴²，其中R⁴²为C_1-6烷基，或R³⁸和R³⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个氧代取代)，

(e)-CO-NR⁴³R⁴⁴，其中R⁴³和R⁴⁴相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R⁴³和R⁴⁴任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，和

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

11)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(h)中的取代基取代：

(a)羧基，

(b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，

(d)卤原子，

(e)-CO-NR⁴⁵R⁴⁶，其中R⁴⁵和R⁴⁶相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R⁴⁵和R⁴⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基)；

-X-为

(1)-N(R¹)-，其中R¹如上面所定义，或

(2)-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸相同或不同，并各自为

1)氢原子，

2)-NR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基或-CO-NR³⁶R³⁷，其中R³⁶和R³⁷相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R³⁶和R³⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，或R¹⁶和R¹⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

3)-CONR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个羧基取代)或芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(a)卤原子和(b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，或R¹⁸和R¹⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

4)5元或6元不饱和单环杂环基，或

5)羧基；

R²为

(1)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：1)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(a)羟基和(b)C_1-6烷氧基)，和2)C_1-6烷氧基)；和

R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：1)卤原子，2)羟基，3)C_1-6烷氧基和4)-OCO-C_1-6烷基)，

(3)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下1)-6)中的取代基取代：

1)卤原子，

2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(a)卤原子，(b)羟基和(c)C_1-6烷氧基)，

3)C_1-6烷氧基(所述C_1-6烷氧基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，

4)羧基，

5)-COO-C_1-6烷基，和

6)氰基)，

(4)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：1)卤原子，和2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，

(5)羟基，或

(6)C_1-6烷氧基]。

2.由下式[1]表示的化合物或其盐：

其中

-X-为

(1)-N(R¹)-，其中R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

6)环烷基，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

(b)卤原子，

(d)-NR³⁸R³⁹，其中R³⁸和R³⁹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基、-CO-NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，或R⁴⁰和R⁴¹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，或-S(＝O)₂-R⁴²，其中R⁴²为C_1-6烷基，或R³⁸和R³⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个氧代取代))，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，

(d)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基)；或

(2)-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸相同或不同，并各自为

1)氢原子，

3)-CONR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个羧基取代)或芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(a)卤原子和(b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，或R¹⁸和R¹⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

4)5元或6元不饱和单环杂环基，或

5)羧基；

R²为

R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子；

1)卤原子，

4)羧基，

5)-COO-C_1-6烷基，和

6)氰基)，

(5)羟基，或

(6)C_1-6烷氧基]。

3.上述1和2中任意一项的化合物或其盐，其中-X-为-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸如上述1中所定义。

4.上述1-3中任意一项的化合物或其盐，其中R⁸为

1)-NR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R¹⁶和R¹⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

2)-CONR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R¹⁸和R¹⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，或

3)5元或6元不饱和单环杂环基。

5.上述1或2的化合物或其盐，其中-X-为-N(R¹)-，其中R¹如上述1中所定义。

6.上述1、2和5中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

(b)芳基(所述芳基被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

(d)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

(e)-S(＝O)₂-R⁹，其中R⁹为芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(1)和(2)中的取代基取代：(1)卤原子，和(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))或C_1-6烷基，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

(g)含氮不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，

(h)R⁵和R⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)至i)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

c)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)羟基，和(ii)C_1-6烷氧基)，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)羟基和(ii)C_1-6烷氧基))，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

6)环烷基，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

(b)卤原子，

(d)-NR³⁸R³⁹，其中R³⁸和R³⁹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基、-CO-NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，或R⁴⁰和R⁴¹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，或-S(＝O)₂-R⁴²，其中R⁴²为C_1-6烷基)，或R³⁸和R³⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个氧代取代)，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，和

(d)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基)。

7.上述1、2和5中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

(h)含氮不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，或

(i)R⁵和R⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)至i)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不为选自以下组中的取代基的任何组合：(i)氢原子和(ii)未取代的C_1-6烷基)，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下a)-d)中的取代基取代：

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下a)-h)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

4)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(d)中的取代基取代：

(a)羧基，

5)环烷基，

6)-S(＝O)₂-R¹²，其中R¹²为C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代)或芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：a)卤原子和b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

8)-C(＝NCN)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R¹⁴和R¹⁵任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，或

9)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(g)中的取代基取代：

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(b)环烷基，和

(c)卤原子，

(d)-CO-NR⁴⁵R⁴⁶，其中R⁴⁵和R⁴⁶相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R⁴⁵和R⁴⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

(e)-COO-C_1-6烷基，

(f)氰基，和

(g)C_1-6烷氧基)。

8.上述1、2和5中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

(g)含氮不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子)，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

d)-CO-NR³⁰R³¹，其中R³⁰和R₃₁相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R³⁰和R³¹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

5)环烷基，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(b)环烷基，和

(c)卤原子，

(e)-COO-C_1-6烷基，

(f)氰基，和

(g)C_1-6烷氧基)。

9.上述1-8中任意一项的化合物或其盐，其中R²为环丙基或1-甲基环丙基。

10.上述1-9中任意一项的化合物或其盐，其中R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子；

(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：1)卤原子和2)-OCO-C_1-6烷基)，

(3)芳基(所述芳基被一个或多个相同或不同的选自以下1)-5)中的取代基取代：

1)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(a)卤原子和(b)羟基)，

2)C_1-6烷氧基(所述C_1-6烷氧基被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，

3)羧基，

4)-COO-C_1-6烷基，和

5)氰基)，或

(4)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：1)卤原子，和2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))(条件是R³和R⁴不同时为氢原子)。

11.上述1的化合物或其盐，其中R¹为

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子)，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代))，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

4)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(d)中的取代基取代：

(a)羧基，

5)环烷基，

6)-S(＝O)₂-R¹²，其中R¹²为C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)或芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：a)卤原子和b)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

8)-C(＝NCN)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹⁴和R¹⁵相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R¹⁴和R¹⁵任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

9)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(f)中的取代基取代：

(a)羧基，

(b)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

10)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(h)中的取代基取代：

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，

(d)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基)。

12.上述1的化合物或其盐，其选自以下这些：

(1)1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(2)1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(3)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(4)1-[1-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(5)1-{1-[1-(2-羧基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(6)1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(7)1-{5-环丙基-1-[1-(1-羟基甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(8)1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(9)1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(10)1-{1-[1-(2-乙酰基氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(11)1-{1-[1-(2-氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(12)1-{5-环丙基-1-[1-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(13)1-{5-环丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(14)1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(15)1-{1-[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(16)1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(17)1-{5-环丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(18)1-{5-环丙基-1-[1-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(19)1-{5-环丙基-1-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(20)1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(21)1-(5-环丙基-1-{1-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(22)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(23)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(24)1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基甲基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(25)1-{1-[1-(4-羧基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(26)1-{5-环丙基-1-[1-(3-氧代哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(27)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(28)1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(29)1-{5-环丙基-1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(30)1-{5-环丙基-1-[1-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷盐酸盐，

(31)1-{1-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(32)1-(5-环丙基-1-{1-[(R)-3-羟基哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(33)1-{1-[1-(4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷，

(34)1-{1-[1-(3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(35)1-{1-[1-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(36)1-{1-[1-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(37)1-{5-环丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(38)1-{5-环丙基-1-[1-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(39)1-{1-[1-(4-乙酰基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(40)1-{1-[1-(3-乙酰基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(41)1-{5-环丙基-1-[1-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(42)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(43)1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基-氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(44)1-{5-环丙基-1-[1-(4-氧代哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(45)1-{1-[1-(3-乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(46)1-{5-环丙基-1-[1-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(47)1-{5-环丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(48)1-{5-环丙基-1-[1-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(49)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(50)1-(1-{1-[(S)-1-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(51)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(52)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-1-羟基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(53)1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(54)1-{5-环丙基-1-[1-(1-羟基甲基环戊基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(55)1-[1-(1-苯磺酰基氨基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(56)1-[5-环丙基-1-(1-甲磺酰基氨基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(57)1-[5-环丙基-1-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(58)1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(59)1-{5-环丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(60)1-{5-环丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(61)1-{5-环丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(62)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(63)1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(64)1-[1-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(65)1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(66)1-(5-环丙基-1-{1-[1-(4-氟苯基)环丙烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(67)1-{5-环丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(68)1-{1-[1-(2-乙酰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(69)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(70)1-{1-[1-(2-乙酰基氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(71)1-(1-{1-[(S)-2-乙酰基氨基丙酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(72)1-(1-{1-[(S)-2-乙酰基氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(73)1-{5-环丙基-1-[1-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(74)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(75)1-{1-[1-(3-乙酰基氨基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(76)1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(77)1-{1-[1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷盐酸盐，

(78)1-{5-环丙基-1-[1-(1-羟基甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷，

(79)1-{1-[1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(80)1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基丁酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(81)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(82)1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-1-甲基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(83)1-{1-[1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(84)1-(1-{1-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(85)1-{5-环丙基-1-[1-(2-甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(86)1-{5-环丙基-1-[1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷盐酸盐，

(87)1-{5-环丙基-1-[1-(2-异丁酰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(88)1-{1-[1-(2-环丙烷羰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷，

(89)1-(1-{1-[(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(90)1-{5-环丙基-1-[1-(2-甲磺酰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(91)1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(92)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(93)1-{1-[1-(3-氨基甲酰基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(94)1-[1-(1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(95)1-[5-环丙基-1-(1-甲基氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(96)1-{1-[1-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(97)1-{1-[1-(2-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(98)1-[5-环丙基-1-(1-环丙基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(99)1-[5-环丙基-1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(100)1-[5-环丙基-1-(1-二甲基氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(101)1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(102)1-[1-(1-羧基乙基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(103)1-{1-[1-(1-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(104)1-{1-[1-(2-羧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(105)1-{1-[1-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(106)1-{1-[1-(1-氨基甲酰基环丙基甲基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(107)1-(5-环丙基-1-{1-[1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环丙基甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(108)1-[5-环丙基-1-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(109)1-{5-环丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(110)1-{1-[1-(1-氰基亚氨基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(111)1-(1-{1-[氰基亚氨基(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(112)1-{1-[1-(N-氰基脒基(carbamimidoyl))哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(113)4-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸，

(114)3-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸，

(115)5-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸，

(116)2-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸，

(117)1-{5-环丙基-1-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(118)1-{5-环丙基-1-[1-(5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(119)1-{5-环丙基-1-[1-(5-羟基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(120)1-{5-环丙基-1-[1-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(121)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(122)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(123)1-{5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(124)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(125)1-{5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(126)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(127)(-)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐，

(128)(+)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐，

(129)1-[5-环丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐，

(130)1-[1-(反-4-氨基甲酰基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(131)1-[5-环丙基-1-(反-4-脲基环己基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(132)1-{5-环丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)环己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(133)1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(134)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲氧基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(135)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基-3-三氟甲基-吡咯烷，

(136)3-(2-氯苯基)-1-{5-环丙基-1-[1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷，

(137)3-(2-氯吡啶-3-基)-1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷，

(138)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(139)1-{5-环己基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(140)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲氧基苯基)吡咯烷，

(141)1-{5-环丙基-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(142)1-(5-环丙基-1-{1-[((S)-1-羧基-2-甲基-丙基)甲基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(143)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(144)1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-羟基甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(145)1-{5-环丙基-1-[1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(146)1-{1-[1-(异丙氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(147)1-{5-环丙基-1-[1-(4-氟苄基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(148)1-{1-[1-(2，3-二氢吲哚-1-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(149)1-{1-[1-(2，3-二氢[1，4]嗪-4-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(150)1-{5-环丙基-1-[1-(2，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(151)1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(152)4-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯，

(153)1-[1-(1-苄氧基羰基-哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(154)1-{1-[1-(3-羧基-3-甲基-丁酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(155)1-{5-环丙基-1-[1-(2-苯氧基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(156)1-{1-[1-(3-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(157)1-{1-[1-(2-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(158)1-[5-环丙基-1-(1-草酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(159)1-{1-[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(160)1-(5-环丙基-1-{1-[2-{4-氟苯基}乙酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(161)1-{5-环丙基-1-[1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(162)1-{5-环丙基-1-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(163)1-{1-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷盐酸盐，

(164)1-[1-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(165)1-{1-[1-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(166)1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基甲基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(167)1-{1-[1-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(168)1-{1-[1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(169)1-(5-环丙基-1-{1-[4-(2-氧代唑烷-3-基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(170)1-(5-环丙基-1-{1-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(171)1-{5-环丙基-1-[1-(4-甲磺酰基氨基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(172)1-[1-(1-乙氧基氨基甲酰基哌啶-4-基)-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(173)1-[1-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(174)1-{1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基甲基-3-苯基吡咯烷，

(175)1-(1-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(176)3-(2-乙酰氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐，

(177){(3S^*，4R^*)-3-甲基-1-{5-{1-甲基环丙基}-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-4-苯基吡咯烷盐酸盐，

(178)6-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)烟酸甲酯，

(179)2-{1-[5-(1-甲基环丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]吡咯烷-3-基}苯甲酸甲酯，

(180)3-(2-羟基甲基苯基)-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐，

(181)1-[5-环丙基-1-(1-吡啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-羟基-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(182)1-{1-[1-(4-乙酰基氨基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，

(183)4-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸钠，

(184)3-(2-氰基苯基)-1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷，

(185)3-羟基甲基-1-{1-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基吡咯烷盐酸盐，

(186)3-(3，5-二氟苯基)-3-羟基甲基-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐，

(187)1-{1-[1-(3-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷，

(188)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(噻唑-2-基)吡咯烷，

(189)(S)-2-[(反-4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-环己烷羰基)-甲基-氨基]-3-甲基丁酸，

(190)1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[反-4-(2-氟苯基氨基甲酰基)环己基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷，和

(191)顺-4-{5-(1-甲基环丙基)-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-环己烷甲酸。

13.一种药物组合物，包括上述1-12中任意一项的化合物或其盐。

14.一种11βHSD1抑制剂，包括上述1-12中任意一项的化合物或其盐。

15.一种治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂，包括上述1-12中任意一项的化合物或其盐。

16.上述15的药剂，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(1)新陈代谢疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压或脂肪肝，

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(5)神经功能障碍疾病，包括智力障碍、神经变性疾病、情绪失常、精神分裂症或食欲刺激，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

17.一种抑制11βHSD1的方法，包括给药药学有效量的上述1-12中任意一项的化合物或其盐。

18.一种治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的方法，包括给药药学有效量的上述1-12中任意一项的化合物或其盐。

19.上述18的方法，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

20.上述1-12中任意一项的化合物或其盐用于生产11βHSD1抑制剂的用途。

21.上述1-12中任意一项的化合物或其盐用于生产治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂的用途。

22.上述21的用途，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

23.一种商业包装，包括陈述上述13的药物组合物可以或应该用于治疗或预防选自以下的疾病的书面文件：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

24.上述13的药物组合物与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

25.上述14的11βHSD1抑制剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

26.上述15或16的药剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

27.上述17的方法，还包括给药选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

28.一种药剂，组合包括选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂和上述1-12中任意一项的化合物或其盐：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

29.上述18或19的治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的方法，还包括给药选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

30.上述20的用途，其结合使用选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

31.上述21或22的用途，其结合使用选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

32.上述13的药物组合物，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

33.上述14的11βHSD1抑制剂，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

34.上述17的方法，还包括给药升高血液糖皮质激素水平的药剂。

35.上述21的用途，用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

36.一种抑制血液糖皮质激素水平增加的方法，包括给药升高血液糖皮质激素水平的药剂和上述14的11βHSD1抑制剂。

37.2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯。

38.(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。

39.(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮。

40.(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷或其盐。

41.一种制备2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯的方法，包括使1-((E)-2-硝基乙烯基)-2-三氟甲基苯与丙二酸二甲酯在1-(3，5-双-三氟甲基苯基)-3-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)-硫脲存在下反应的步骤。

42.一种制备(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的方法，包括2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯还原和环合步骤。

43.一种制备(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的方法，包括(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯水解和脱碳步骤。

44.一种制备(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的盐的方法，包括还原(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的步骤和用酸处理得到的化合物形成盐的步骤。

本发明还包括以下这些。

45.用下面式[2]表示的化合物或其盐：

其中

-X-为

(1)-N(R¹)-，其中R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

(g)R⁵和R⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基或为所述杂环和碳环的稠合环的杂环基(两个所述杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)至i)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)羟基，

b)-NR²⁶R²⁷，其中R²⁶和R²⁷相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R²⁶和R²⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，和

c)C_1-6烷氧基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-g)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

f)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)卤原子，(ii)羟基，(iii)C_1-6烷氧基，和(iv)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，和

g)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(a)羧基，

6)环烷基，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

(b)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

11)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(g)中的取代基取代：

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，

(d)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基，和

(g)氰基)，或

(2)-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸相同或不同，并各自为

1)氢原子，

4)5元或6元不饱和单环杂环基，或

5)羧基；

R²为

(1)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的C_1-6烷基取代(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(a)羟基和(b)C_1-6烷氧基))；和

R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子；

(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：1)卤原子，2)羟基和3)C_1-6烷氧基)，

1)卤原子，

4)羧基，

5)-COO-C_1-6烷基，和

6)氰基)，或

(4)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：1)卤原子，和2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))。

46.由下式[2]表示的上述45的化合物或其盐，

其中

-X-为

(1)-N(R¹)-，其中R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)羟基和(ii)C_1-6烷氧基))，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，和

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

(g)R⁵和R⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)至i)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-e)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

d)-CO-NR³⁰R³¹，其中R³⁰和R³¹相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R³⁰和R³¹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，和

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

5)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(c)中的取代基取代：

(a)羧基，

(b)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的-CO-NR³²R³³取代，其中R³²和R³³相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)羟基和(ii)C_1-6烷氧基)，或R³²和R³³任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基)，和

(c)-CO-NR³⁴R³⁵，其中R³⁴和R³⁵相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R³⁴和R³⁵任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基)，

6)环烷基，

7)-S(＝O)₂-R¹²，其中R¹²为C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

10)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(1)-(3)中的取代基取代：(1)卤原子，(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)和(3)羧基)，或

11)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(c)中的取代基取代：

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，和

(c)环烷基)，或

(2)-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸相同或不同，并各自为

1)氢原子，

3)-CONR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R¹⁸和R¹⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，或

4)5元或6元不饱和单环杂环基；

R²为

(1)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的C_1-6烷基取代)；和

R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：i)羟基和ii)C_1-6烷氧基)，

(3)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下1)和2)中的取代基取代：

1)卤原子，和

2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代))，或

(4)5元或6元不饱和单环杂环基。

47.上述45或46的化合物或其盐，其中-X-为-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸如上述46中所定义。

48.上述45-47中任意一项的化合物或其盐，其中R⁸为：

3)5元或6元不饱和单环杂环基。

49.上述45或46的化合物或其盐，其中-X-为-N(R¹)-，其中R¹如上述46中所定义。

50.上述45、46和49中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为：

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，和

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C^1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

(a)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-e)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(a)羧基，

6)环烷基，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，和

(c)环烷基)。

51.上述45、46和49中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为：

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，和

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子和未取代C_1-6烷基)，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)-(c)中的取代基取代：

(a)羧基，

5)环烷基，

6)-S(＝O)₂-R¹²，其中R¹²为C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

9)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下(a)和(b)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，和

(b)环烷基)。

52.上述45、46和49中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为：

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，和

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(a)羧基，

5)环烷基，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，和

(b)环烷基)。

53.上述45-52中任意一项的化合物或其盐，其中R²为环丙基或1-甲基环丙基。

54.上述45-53中任意一项的化合物或其盐，其中R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子；

(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：(i)卤原子和(ii)C_1-6烷氧基)，

(3)苯基(所述苯基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下1)和2)中的取代基取代：

1)卤原子，和

(4)5元或6元不饱和单环杂环基。

55.上述45的化合物或其盐，其选自以下这些：

(11)1-{1-[1-(2-氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷盐酸盐，

(31)1-{1-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷，

(33)1-{1-[1-(4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(112)1-{1-[1-(N-氰基脒基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

(131)1-[5-环丙基-1-(反-4-脲基环己基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，和

(132)1-{5-环丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)环己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷。

56.一种药物组合物，包括上述45-55中任意一项的化合物或其盐。

57.一种11βHSD1抑制剂，包括上述45-55中任意一项的化合物或其盐。

58.一种治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂，包括上述45-55中任意一项的化合物或其盐。

59.上述58的药剂，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(3)基于这类疾病的致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(5)神经功能障碍疾病，包括智力障碍、伴有神经细胞消失的神经变性疾病、情绪失常包括焦虑、抑郁或躁狂、精神分裂症或食欲刺激，

(6)需要治疗或预防免疫性降低或免疫性增加的疾病，包括免疫缺陷，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

60.一种抑制11βHSD1的方法，包括给药药学有效量的上述45-55中任意一项的化合物或其盐。

61.一种治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的方法，包括给药药学有效量的上述45-55中任意一项的化合物或其盐。

62.上述61的方法，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(4)食欲过盛，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

63.上述45-55中任意一项的化合物或其盐用于生产11βHSD1抑制剂的用途。

64.上述45-55中任意一项的化合物或其盐用于生产治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂的用途。

65.上述64的用途，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(4)食欲过盛，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

66.一种商业包装，包括陈述上述56的药物组合物可以或应该治疗或预防用于选自以下的疾病的书面文件：

(2)新陈代谢综合症，

(4)食欲过盛，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

67.上述56的药物组合物与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

68.上述57的11βHSD1抑制剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

69.上述58或59的药剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

70.上述60的方法，还包括给药选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

71.一种药剂，组合包括选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂和上述45-55中任意一项的化合物或其盐：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

72.上述61或62的治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的方法，还包括给药选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

73.上述63的用途，其结合使用选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

74.上述64或65的用途，其结合使用选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

75.上述56的药物组合物，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

76.上述57的11βHSD1抑制剂，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

77.上述60的方法，还包括给药升高血液糖皮质激素水平的药剂。

78.上述64的用途，用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

79.一种抑制血液糖皮质激素水平增加的方法，包括给药升高血液糖皮质激素水平的药剂和上述57的11βHSD1抑制剂。

本发明还包括以下这些。

80.由下式[3]表示的化合物或其可药用盐：

其中

R¹为

(1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

1)氢原子，

2)C_1-6烷基，

3)环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的C_1-6烷基取代)，或

4)芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，

(2)芳基(所述芳基任选地被一个或多个羧基取代)，或

(3)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个羧基取代)；

R²为

R³和R⁴相同或不同，并各自为：

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代)，

(3)芳基(所述芳基任选地被选自卤原子和由一个或多个卤原子任选取代的C_1-6烷基中的一个或多个相同或不同取代基取代)，或

(4)5元或6元不饱和单环杂环基。

81.上述80的化合物或其可药用盐，其中R¹为

(1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

1)氢原子，

2)C_1-6烷基，

3)环丙基(所述环丙基任选地被一个或多个相同或不同的C_1-6烷基取代)，或

4)苯基(所述苯基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)，

(2)苯基(所述苯基任选地被一个或多个羧基取代)，或

(3)5元或6元不饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个羧基取代)。

82.上述80的化合物或其可药用盐，其中R²为环丙基或甲基环丙基。

83.上述80的化合物或其可药用盐，其中R³和R⁴相同或不同，并各自为：

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代)，

(3)苯基(所述苯基任选地被选自卤原子和由一个或多个卤原子任选取代的C_1-6烷基中的一个或多个相同或不同取代基取代)，或

(4)5元或6元不饱和单环杂环基。

84.上述80的化合物或其可药用盐，其选自以下这些：

(1)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-(3-吡啶-3-基)吡咯烷，

(2)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(R)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷，

(3)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(R)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷，

(4)1-{5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(R)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷，

(5)1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(S)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷，

(6)1-{5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(S)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷，

(7)1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{(S)-3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷，

(8)(-)1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[(1-嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷盐酸盐，

(9)(+)1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[(1-嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷盐酸盐，

(10)4-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸，

(11)3-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸，

(12)5-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸，和

(13)2-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸。

85.一种药物组合物，包括上述80-84中任意一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。

86.一种11βHSD1抑制剂，包括上述80-84中任意一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。

87.一种治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂，包括上述80-84中任意一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。

88.上述87的药剂，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(4)食欲过盛，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

89.上述85的药物组合物，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

90.上述86的11βHSD1抑制剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

91.上述87或88的药剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

92.上述85的药物组合物，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

93.上述86的11βHSD1抑制剂，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

实施发明的最佳方式

下面更详细地描述本发明。

在本发明中，要使用的取代基的定义如下。

“C_1-6烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，2-二甲基-丙基、己基、1，3-二甲基-丁基等，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。

对于R¹，优选的“C_1-6烷基”为甲基、乙基、异丙基或异丁基。

对于R³或R⁴，优选的“C_1-6烷基”为甲基。

对于R⁵或R⁶，优选的“C_1-6烷基”为乙基、异丙基、叔丁基、1，2-二甲基-丙基或1，3-二甲基-丁基。

对于R⁹，优选的“C_1-6烷基”为甲基。

对于R¹⁰，优选的“C_1-6烷基”为甲基或乙基。

对于R¹¹，优选的“C_1-6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。

对于R¹²，优选的“C_1-6烷基”为甲基或乙基。

对于R¹³，优选的“C_1-6烷基”为甲基。

对于R¹⁴或R¹⁵，优选的“C_1-6烷基”为甲基。

“C_2-6烯基”为具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如，可提到乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、异戊烯基、新戊烯基、1-甲基丙烯基、正己烯基、异己烯基、1，1-二甲基丁烯基、2，2-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丁烯基、3，3-二甲基丙烯基、2-乙基丁烯基等。

“C_1-6烷氧基”为其中烷基部分为上面所定义的“C_1-6烷基”的烷氧基，例如，可提到甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选的为氟原子或氯原子，更优选氟原子。

“芳基”为具有6-14个碳原子的芳香烃基，例如，可提到苯基、萘基、蒽基、薁基、菲基等。优选的为苯基。

“芳氧基”为其中芳基部分为上面所定义的“芳基”的芳氧基，例如，可提到苯氧基、萘氧基等。

“环烷基”为具有3-8个碳原子的环烷基，例如，可提到环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选的为具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。尤其优选的为环丙基和环戊基。

“5元或6元不饱和单环杂环基”为除了碳原子外具有至少一个，优选1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5元或6元不饱和单环杂环基。不饱和包括部分不饱和及完全不饱和。例如，可提到5元单环芳香杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、四唑基、噻二唑基等，和6元单环芳香杂环基如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻嗪基、二嗪基、吡喃基、硫代吡喃基等。作为5元单环芳香杂环基，优选的为噻吩基或噻唑基。作为6元单环芳香杂环基，优选的为吡啶基或嘧啶基。

对于R¹，优选的“5元或6元不饱和单环杂环基”为吡啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基(尤其优选1，2，4-三唑基)、四唑基、嘧啶基或吡嗪基。

对于R³或R⁴，优选的“5元或6元不饱和单环杂环基”为吡啶基或噻吩基。较优选的为吡啶基。

“含氮饱和单环杂环基”为例如具有至少一个氮原子的4元至6元饱和单环杂环，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、2-氧代吡咯烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶基等。优选的“含氮饱和单环杂环基”为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基。

对于-NR⁵R⁶，优选的“含氮饱和单环杂环基”为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下基团的取代基取代：

卤原子，

羟基，

任选地被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基，

羧基，

乙酰基，

氨基甲酰基，

任选地被一个或多个相同或不同的选自C_1-6烷基和乙酰基的取代基取代的氨基，和

氧代)。

对于-NR²⁰R²¹，优选的“含氮饱和单环杂环基”为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子和羟基的取代基取代)。

对于-NR²⁶R²⁷，优选的“含氮饱和单环杂环基”为哌啶基或吡咯烷基，更优选哌啶基。

对于R¹⁰，优选的“含氮饱和单环杂环基”为哌啶基。

对于R¹¹，优选的“含氮饱和单环杂环基”为吡咯烷基或哌啶基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基和氧代的取代基取代)。

“任选地被一个或多个取代基取代”指未被取代或任选地被至少一个至可接受最大数目的取代基取代。例如，在甲基的情况下，它意味着任选地被1-3个取代基取代，在乙基的情况下，它意味着任选地被1-5个取代基取代。被两个或多个取代基取代情况下的取代基可为相同或不同的，对取代基位置没有特殊限制，并可为任意位置。

“任选地被一个或多个相同或不同取代基取代的C_1-6烷基”优选为任选地被相同或不同的1-3个取代基取代的C_1-6烷基。特别地，“任选地被一个或多个相同或不同卤原子取代的C_1-6烷基”优选为任选地被1-3个卤原子取代的C_1-6烷基，更优选任选地被三个卤原子取代的C_1-6烷基，更优选三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。

每个基团的优选基团如下。

[优选的环A]

环A为

(1)含氮饱和单环杂环基(即-X-为-N(R¹)-)，或

(2)环烷基(即-X-为-C(R⁷R⁸)-)，并优选

(1)氮杂环丁烷基或哌啶基，或

(2)环己基。

[优选的R²]

R²优选为任选地被一个或多个相同或不同的选自C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被羟基取代)和C_1-6烷氧基的取代基取代的环丙基或环己基。更优选地，它为任选地被一个或多个甲基(所述甲基任选地被羟基取代)或甲氧基取代的环丙基或环己基。特别优选地，它为环丙基、甲基环丙基、甲氧基环丙基、四甲基环丙基、羟基甲基环丙基或环己基。

[优选的R³和R⁴]

R³和R⁴优选不同时为氢原子。

更优选地，R³和R⁴中的一个为氢原子、羟基、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、羟基、甲氧基和乙酰氧基中的取代基取代)或C_1-6烷氧基，另外一个不为氢原子。

更优选地，R³和R⁴中的一个为氢原子、羟基、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、羟基、甲氧基和乙酰氧基中的取代基取代)或C_1-6烷氧基，另外一个为选自以下基团中的取代基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子或羟基取代)、C_1-6烷氧基(所述C_1-6烷氧基任选地被一个或多个相同或不同的卤原子取代)、C_1-6烷氧基羰基和氰基中的取代基取代：

·苯基，

·吡啶基，和

·噻唑基。

尤其优选地，R³和R⁴中的一个为氢原子、羟基、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、羟基、甲氧基和乙酰氧基中的取代基取代)或甲氧基，另外一个为选自以下基团中的取代基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、羟基甲基和氰基中的取代基取代：

·苯基，

·吡啶基，和

·噻唑基。

[优选的R⁵和R⁶]

R⁵和R⁶优选相同或不同，并各自为：

·氢原子，

·任选地被一个或多个相同或不同的选自羟基、卤原子、羧基和C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基或卤原子取代)中的取代基取代的苯基，

·具有3-6个碳原子的环烷基(所述环烷基任选地被由一个或多个羟基任选取代的C_1-6烷基取代)，

·任选地被一个或多个相同或不同的选自羟基、卤原子、苯基(所述苯基任选地被卤原子取代)、羧基和-NR²⁰R²¹(其中R²⁰和R²¹如式[1]中所定义)中的取代基取代的C_1-6烷基，

·-S(＝O)₂-R⁹，其中R⁹为苯基或C_1-6烷基，

·任选取代的C_1-6烷氧基，

·任选地在2-位和6-位处被卤原子取代的吡啶基，

·任选取代的含氮不饱和杂环基，或

·任选地被一个或多个相同或不同的选自C_1-6烷基和-CO-C_1-6烷基中的取代基取代的含氮饱和单环杂环基，或

·R⁵和R⁶可与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基中的含氮饱和单环杂环基，或选自二氢吲哚基、二氢[1，4]嗪基和四氢苯并[b]氮杂基中的杂环基，其为所述杂环和碳环的稠合环(所述杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：

卤原子，

羟基，

任选地被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基，

羧基，

乙酰基，

氨基甲酰基，

任选地被一个或多个相同或不同的选自C_1-6烷基和乙酰基中的取代基取代的氨基，和

氧代)。

更优选地，R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

·氢原子，

·任选地在邻位和/或对位被选自羟基、卤原子、羧基和C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基或卤原子取代)中的取代基取代的苯基，

·任选地被由一个或多个羟基任选取代的C_1-6烷基取代的环丙基或环戊基，

·被一个或多个相同或不同的选自羟基、卤原子、苯基(所述苯基任选地被卤原子取代)、羧基和-NR²⁰R²¹(其中R²⁰和R²¹如式[1]中所定义)中的取代基取代的C_1-6烷基，

·-S(＝O)₂-R⁹，其中R⁹为苯基或甲基，

·C_1-6烷氧基，

·在2-位和6-位处被卤原子取代的吡啶基，

·任选取代的噻唑基，或

·任选地在1-位被一个选自C_1-6烷基和-CO-C_1-6烷基中的取代基取代的哌啶-4-基，或

·R⁵和R⁶可与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和硫代吗啉-4-基中的含氮饱和单环杂环基，或选自二氢吲哚-1-基、二氢[1，4]嗪-1-基和四氢苯并[b]氮杂-1-基中的杂环基，其为所述杂环和碳环的稠合环(所述杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自以下组中的取代基取代：

卤原子，

羟基，

任选地被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基，

羧基，

乙酰基，

氨基甲酰基，

氧代)。

还更优选地，R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

·氢原子，

·在邻位和/或对位被选自羟基、卤原子、羧基和C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个羟基或卤原子取代)中的取代基取代的苯基，

·被由一个或多个羟基取代的C_1-6烷基取代的环丙基或环戊基，

·被一个选自羟基、卤原子、苯基(所述苯基任选地被卤原子取代)、羧基和-NR²⁰R²¹(其中R²⁰和R²¹如式[1]中所定义)中的取代基取代的C_1-6烷基，

·-S(＝O)₂-R⁹，其中R⁹为苯基或甲基，

·C_1-6烷氧基，

·在2-位和6-位处被卤原子取代的吡啶-3-基，

·噻唑基，或

·任选地在1-位被-CO-C_1-6烷基取代的哌啶-4-基，或

卤原子，

羟基，

任选地被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基，

羧基，

乙酰基，

氨基甲酰基，

氧代)。

尤其优选地，R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

·氢原子，

·2-氟苯基，

·2-羧基苯基，

·2-羟基甲基苯基，

·1-羟基甲基环丙基，

·2-羟基乙基，

·2-羟基-1，1-二甲基乙基，

·2-乙酰基氨基乙基，

·2-氨基乙基，

·2-二甲基氨基乙基，

·2-哌啶-1-基乙基，

·2-羟基-1-甲基乙基，

·哌啶-4-基，

·1-甲基-哌啶-4-基，

·1-乙酰基-哌啶-4-基，

·2，2，2-三氟乙基，

·1-羟基甲基-2-甲基丙基，

·1-羟基甲基-2-苯基乙基，

·2-羟基-1-苯基乙基，

·1-羟基甲基-3-甲基丁基，

·2-羟基苯基，

·1-羟基甲基-环戊基，

·苯磺酰基，

·4-三氟甲基苯基，

·2，4-二氟苯基，

·1-羧基-2-甲基丙基，

·噻唑-2-基，

·异丙氧基，

·4-氟苄基，

·2，6-二氯吡啶-3-基，

·乙氧基，或

·甲磺酰基，或

·R⁵和R⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基或作为所述杂环和碳环的稠合环的杂环基，其选自以下基团：

氮杂环丁烷-1-基，

3-羟基氮杂环丁烷-1-基，

3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-基，

3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基，

3-乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-基，

3-羟基吡咯烷-1-基，

3，3-二氟吡咯烷-1-基，

3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基，

2-羟基甲基吡咯烷-1-基，

2-氨基吡咯烷-1-基，

2-乙酰基氨基吡咯烷-1-基，

2-二甲基氨基吡咯烷-1-基，

3-氧代-吡咯烷-1-基，

4-羟基哌啶-1-基，

4，4-二氟哌啶-1-基，

4-羟基甲基哌啶-1-基，

4-羧基哌啶-1-基，

3-羟基哌啶-1-基，

4-氨基甲酰基哌啶-1-基，

4-氨基哌啶-1-基，

4-二甲基氨基哌啶-1-基，

4-乙酰基氨基哌啶-1-基，

4-甲基哌嗪-1-基，

4-异丙基哌嗪-1-基，

4-乙酰基哌嗪-1-基，

1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，

3-氧代-哌啶-1-基，

4-氧代-哌啶-1-基，

2，3-二氢吲哚-1-基，

2，3-二氢[1，4]嗪-1-基，和

2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-基。

还更优选地，R⁵和R⁶不同时为氢原子。更优选地，R⁵和R⁶中的一个为氢原子，另外一个不为氢原子。

[优选的R¹⁰]

R¹⁰优选为

·C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自羟基、苯基和-NR²⁶R²⁷中的取代基取代，其中R²⁶和R²⁷相同或不同，并各自为C_1-6烷基，或R²⁶和R²⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成哌啶基)，或

·哌啶基(所述哌啶基任选地被一个或多个相同或不同的选自C_1-6烷基和-CO-C_1-6烷基中的取代基取代)。

R¹⁰更优选为

·哌啶-4-基(所述哌啶-4-基任选地被一个或多个相同或不同的选自C_1-6烷基和-CO-C_1-6烷基中的取代基取代)。

R¹⁰还更优选为

·C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自羟基、苯基和-NR²⁶R²⁷中的取代基取代，其中R²⁶和R²⁷相同或不同，并各自为C_1-6烷基，或R²⁶和R²⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成哌啶基)，或

R¹⁰尤其优选为

·甲基，

·2-羟基乙基，

·2-二甲基氨基乙基，

·2-哌啶-1-基乙基，

·哌啶-4-基，

·1-甲基-哌啶-4-基，

·苄基，或

·1-乙酰基-哌啶-4-基。

[优选的R¹¹]

R¹¹优选为

·C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-g)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

c)-NR²⁸R²⁹，其中R²⁸和R²⁹相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基、-CO-环烷基或-S(＝O)₂-C_1-6烷基，

d)氨基甲酰基，

e)羧基，

f)苯氧基，和

g)氟苯基)，

·环烷基(所述环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)和b)中的取代基取代：

a)任选被一个或多个相同或不同卤原子取代的芳基，和

b)任选被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基)，

·芳基(所述芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)一个或多个相同或不同卤原子，

b)任选被一个或多个相同或不同卤原子取代的C_1-6烷基，和

c)C_1-6烷氧基)，

·羧基，或

·含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)。

R¹¹更优选为

·C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被一个或多个相同或不同的选自以下a)-g)中的取代基取代：

a)卤原子，

b)羟基，

d)氨基甲酰基，

e)羧基，

f)苯氧基，和

g)氟苯基)，

·环丙基(所述环丙基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)和b)中的取代基取代：

a)任选被一个或多个相同或不同卤原子取代的芳基，和

b)任选被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基)，

·苯基(所述苯基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)一个或多个相同或不同卤原子，

b)任选被一个或多个相同或不同卤原子取代的C_1-6烷基，和

c)C_1-6烷氧基)，

·羧基，或

·选自吡咯烷基和哌啶基的含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)。

R¹¹进一步优选为

a)卤原子，

b)羟基，

d)氨基甲酰基，

e)羧基，

f)苯氧基，和

g)氟苯基)，

a)任选被一个或多个相同或不同卤原子取代的芳基，和

b)任选被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基)，

·苯基(所述苯基被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)一个或多个相同或不同卤原子，

b)任选被一个或多个相同或不同卤原子取代的C_1-6烷基，和

c)C_1-6烷氧基)，

·羧基，或

·选自吡咯烷-2-基和哌啶-4-基的含氮饱和单环杂环基(所述杂环基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下a)-c)中的取代基取代：

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)。

R¹¹尤其优选为

·2，2，2-三氟乙基，

·羟基甲基，

·3-羟基-丙基，

·2-羟基-1，1-二甲基-乙基，

·氨基甲基，

·2-氨基乙基，

·1-氨基-1-甲基-乙基，

·1-氨基-2-甲基-丙基，

·甲基氨基-甲基，

·二甲基氨基-甲基，

·乙酰基氨基-甲基，

·1-乙酰基氨基-乙基，

·2-乙酰基氨基-乙基，

·1-乙酰基氨基-1-甲基-乙基，

·1-乙酰基氨基-2-甲基-丙基，

·异丁酰基氨基-甲基，

·环丙烷羰基-氨基-甲基，

·甲磺酰基氨基-甲基，

·2-氨基甲酰基-乙基，

·环丙基，

·1-(4-氟-苯基)-环丙基，

·1-甲基-环丙基，

·1-羟基甲基-环丙基，

·吡咯烷-1-基，

·吡咯烷-2-基，

·哌啶-4-基，

·1-甲基-吡咯烷-2-基，

·1-甲基-哌啶-4-基，

·1-乙酰基-吡咯烷-2-基，

·1-乙酰基-哌啶-4-基，

·2-羧基-2-甲基丙基，

·苯氧基甲基，

·2-氯苯基，

·3-氯苯基，

·4-氯苯基，

·羧基，

·4-氟苄基，

·3-三氟甲基苯基，

·3-甲氧基苯基，或

·5-氧代-吡咯烷-2-基。

本发明的化合物的盐优选为可药用盐。可通过常规方法制备由式[1’]表示的本发明化合物的盐。可通过使化合物[1’](下文中，化合物[1’]和其盐也被共同称为本发明的化合物)与例如以下这些物质反应来提到式[1’]表示的本发明化合物的盐：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸，如草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸等；无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等；有机碱，如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、胍、胆碱、辛可宁等；氨基酸，如赖氨酸、精氨酸、丙氨酸等，等。本发明还包括本发明化合物的含水产物、水合物和溶剂化物。

另外，本发明的化合物具有各种异构体。例如，E式和Z式可作为几何异构体存在，当存在不对称碳原子时，对映异构体和非对映异构体作为基于它们的立体异构体存在，还可存在互变异构体。因此，本发明包括所有这些异构体和它们的混合物。此外，除了本发明的化合物外，本发明还包括作为等价化合物的这些化合物的前药化合物和新陈代谢化合物。

本文使用的“前药”为具有可化学或新陈代谢分解基团、通过水解或溶剂分解或在生理学条件下分解时表现出药学活性的衍生物。前药用于例如改进口服给药吸收性或对目标部位打靶。由于可化学或新陈代谢分解基团是什么以及如何引入该基团到化合物内在药剂领域中已充分确定，因此可在本发明中使用这类已知技术。作为为了制备前药而在本发明化合物中待改性的部分，例如，可提到高活性官能团，如羟基、羧基、氨基、硫醇基等。

例如，可提到这样的衍生物，其中取代基如-CO-C_1-6烷基、-CO₂-C_1-6烷基、-CONH-C_1-6烷基、-CO-C_2-6烯基、-CO₂-C_2-6烯基、-CONH-C_2-6烯基、-CO-芳基、-CO₂-芳基、-CONH-芳基、-CO-杂环基、-CO₂-杂环基、-CONH-杂环基(C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基和杂环基各自任选地被卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO₃H₂、-SO₃H、-CO-聚乙二醇残基、-CO₂-聚乙二醇残基、-CO-聚乙二醇一烷基醚残基、-CO₂-聚乙二醇一烷基醚残基等取代)等被引入到羟基内。

另外，可提到这样的衍生物，其中取代基如-CO-C_1-6烷基、-CO₂-C_1-6烷基、-CO-C_2-6烯基、-CO₂-C_2-6烯基、-CO-芳基、-CO₂-芳基、-CO-杂环基、-CO₂-杂环基(C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基和杂环基各自任选地被卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO₃H₂、-SO₃H、-CO-聚乙二醇残基、-CO₂-聚乙二醇残基、-CO-聚乙二醇一烷基醚残基、-CO₂-聚乙二醇一烷基醚残基等取代)等被引入到氨基内。

另外，可提到这样的衍生物，其中取代基如C_1-6烷氧基、芳氧基(C_1-6烷氧基和芳氧基各自任选地被卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、氨基、氨基酸残基、-PO₃H₂、-SO₃H、聚乙二醇残基、聚乙二醇一烷基醚残基等取代)等被引入到羧基内。

在上文中，“杂环基”为除了碳原子外具有至少一个，优选1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5元或6元饱和或不饱和(包括部分不饱和及完全不饱和)单环杂环基，或为杂环的稠合环基或杂环和选自苯、环戊烷和环己烷的碳环的稠合环基。

作为“5元或6元饱和单环杂环基”，例如，可提到吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-氧硫杂环己烷基(oxathioranyl)、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶基等。

作为“5元或6元不饱和单环杂环基”，例如，可提到吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氢-2-氧代咪唑基、吡唑基、二唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基(1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基)、四唑基、1，3，4-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氢-4-氧代嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、唑啉基(2-唑啉基、3-唑啉基、4-唑啉基)、异唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、吡喃基、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氢呋喃基和1，1-二氧代-1H-异噻唑基。

作为“作为稠合环的杂环基”，例如，可提到吲哚基(例如4-吲哚基、7-吲哚基等)、异吲哚基、1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚基、苯并呋喃基(例如4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并唑基(例如4-苯并唑基、7-苯并唑基等)、苯并咪唑基(例如4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢-2-氧代喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基(puryl)、蝶啶基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、5，6，7，8-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、3，4-亚甲基二氧吡啶基、4，5-亚乙基二氧代嘧啶基、色烯基、色烷基、异色烷基等。

除了所谓的包括活性成分作为药剂和组合药物等的“组合物”外，“药物组合物”还包括与其它药物等的组合药剂。无需多说，本发明的药物组合物可同时与临床情况中可接受范围内的任何其它药物一起使用。因此，本发明的药物组合物还可被视为与其它药物组合的药物组合物。

此外，本发明的药物组合物不仅可被给药于人，而且可被给药于其它哺乳动物(小鼠、大鼠、腮鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、猴等)。因此，本发明的药物组合物还用作动物(更不用说人)的药物产品。

本发明的化合物或其盐可与可药用载体混合，并作为片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体、胶囊、锭剂、气雾剂、酏剂、混悬剂、乳剂、糖浆等口服或肠胃外给药。

作为“可药用载体”，使用常用作制备材料的各种有机或无机载体物质，它们作为赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等被加入。必要时，还可使用制备添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。作为上述赋形剂的例子，可提到乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。作为上述润滑剂，例如，可提到硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。作为上述粘合剂的例子，可提到聚合物化合物如结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。作为上述崩解剂的例子，可提到淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。作为上述溶剂的例子，可提到注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、脂肪酸的丙二醇酯等。作为上述溶解助剂的例子，可提到聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。作为上述悬浮剂的例子，可提到表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素等。作为上述等渗剂的例子，可提到氯化钠、甘油、D-甘露醇等。作为上述缓冲剂的例子，可提到缓冲剂如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。作为上述抚慰剂的例子，可提到苄醇等。作为上述防腐剂的例子，可提到对氧苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。作为上述抗氧化剂的例子，可提到亚硫酸盐、抗坏血酸等。作为上述甜味剂的例子，可提到阿斯巴甜、糖精钠、甜菊糖等。作为上述着色剂的例子，可提到食品色料如食品色黄5号、食品色红2好和食品色蓝2号等、食品色淀颜料、氧化铁等。

“11βHSD1抑制剂”指通过特异性抑制11βHSD1作为酶的功能使其活性消失或减弱，例如，指在下面提到的实验实施例1的条件下特异性抑制11βHSD1的功能，并优选指在下面提到的实验实施例1的条件下实现50％11βHSD1抑制需要的小于10μM的浓度，优选小于1μM，更优选小于100nM，还更优选小于10nM。

“涉及糖皮质激素的病状”指例如：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松等。

当本发明的化合物用作治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药物时，它可被系统或局部地口服或肠胃外给药。尽管剂量根据年龄、体重、状态、治疗效果等变化，但例如，一般可在每次给药0.1mg-1g的范围内对成人每天给药1次到几次。本发明的化合物还可用作用于治疗或预防除人外的动物(更不用说人)尤其是哺乳动物中上述疾病的药物。这同样适用于使用本发明的化合物作为治疗或预防以下疾病的药物：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松等。

为制备本发明化合物的制剂，如用于口服给药的固体组合物或液体组合物，或用于肠胃外给药的注射剂等，可使化合物与添加剂如合适的稀释剂、分散剂、吸附剂、溶解剂等混合。另外，本发明的药物组合物可具有已知的形式，如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体、胶囊、锭剂、气雾剂、酏剂、混悬剂、乳剂、糖浆等。

当本发明的药物组合物为例如固体制剂如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂等时，添加剂包括例如乳糖、甘露醇、蔗糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸铝镁、硅酸酐粉末等。当制备片剂或丸剂时，可根据需要施加胃溶或肠溶物质如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的薄膜包衣，或可制备具有两个或多个层的多层片剂。

本发明的化合物、药物组合物或药物可与其它药物组合物或药物(下文中也称为组合药物)组合使用(下文中也称为组合使用)。

对本发明的药物组合物或药物以及组合药物的给药时间没有限制，它们可以以组合药物的形式被给药于给药对象，同时给药，或以间隔方式给药。此外，可给药特征为包含本发明的药物组合物或药物以及组合药物的试剂盒的药剂。组合药物的剂量可为临床上使用的那种，可根据给药对象、给药对象的年龄和体重、状态、给药时间、剂型、给药方法、组合等适当地确定。对组合药物的给药方式没有特殊限制，并可为任何一种，只要能组合本发明的药物组合物或药物和组合药物即可。

组合包括选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂和本发明的化合物或其盐的药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂，

指药剂，如“药剂”为组合药物的情况、“药剂”为包含含有所述“选自(1)-(5)中的1-3种药剂”的药物和包含本发明化合物的药物的试剂盒的情况、“药剂”和含有本发明化合物的药物被同时或以特定时间间隔给药的情况等的药剂。这种药剂优选为治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂。

作为组合药物，可提到：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，和

(5)治疗或预防高血压的药剂，

可组合使用其中的1-3种药剂和本发明的化合物。

作为“治疗或预防高脂血症的药剂”，例如，可提到

(1)贝特类药物(PPARα受体激动剂)，

(2)PPAR-δ受体激动剂，

(3)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，

(4)胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，

(5)他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，

(6)阴离子交换树脂，

(7)普罗布考，

(8)烟酸药物，

(9)植物甾醇，

(10)载脂蛋白-Al(Apo-Al)诱导物，

(11)脂蛋白脂肪酶(LPL)激活剂，

(12)内皮脂肪酶抑制剂，

(13)依泽替米贝，

(14)IBAT抑制剂，

(15)角鲨烯合成酶抑制剂，

(16)ACAT抑制剂，

(17)1XR受体激动剂，

(18)FXR受体激动剂，

(19)FXR受体拮抗剂，和

(20)腺苷A1激动剂，

具体地，可提到氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他、西立伐他汀、考来烯胺、colestimide、生育酚烟酸酯、尼可莫尔、戊四烟酯、大豆固醇、γ谷维素等。

作为“治疗或预防肥胖的药剂”，例如，可提到

(1)瘦素药物，

(2)胰腺脂肪酶抑制剂，

(3)去甲肾上腺素5-羟色胺再吸收抑制剂，

(4)大麻素受体拮抗剂，

(5)一元胺再吸收抑制剂，

(6)甘油二酯酰基转移酶(DGAT)抑制剂，

(7)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体拮抗剂，

(8)瘦素受体激动剂，

(9)铃蟾肽受体亚型3(BRS-3)激动剂，

(10)脂滴包被蛋白(perilipin)抑制剂，

(11)乙酰基-CoA羧化酶1(ACC1)抑制剂，

(12)乙酰基-CoA羧化酶2(ACC2)抑制剂，

(13)脂肪酸合成酶抑制剂，

(14)sn-1-酰基-甘油-3-磷酸酯酰基转移酶(AGPAT)抑制剂，

(15)胰腺磷脂肪酶A2(pPLA2)抑制剂，

(16)黑皮质素原(MC)受体激动剂，

(17)神经肽Y5(NPY5)受体拮抗剂，

(18)解偶联蛋白(UCP)诱导剂或激活剂，

(19)肉碱O-棕榈酰转移酶1(CPT-1)激活剂，

(20)CCK1(CCKA)激动剂，

(21)睫状神经营养因子(CNTF)，

(22)CRF2激动剂，

(23)神经肽Y2(NPY2)受体拮抗剂，

(24)神经肽Y4(NPY4)受体拮抗剂，

(25)甲状腺激素受体β激动剂，

(26)生长激素，

(27)ATP柠檬酸酯裂解酶抑制剂，

(28)5-HT6拮抗剂，和

(29)5-HT2C激动剂，

具体地，可提到瘦素、奥利司他、西布曲明、利莫那班和马吲哚等。

作为“治疗或预防糖尿病的药剂”，例如，可提到

(1)胰岛素制剂(注射剂)，

(2)低分子胰岛素口服制剂，

(3)磺酰脲受体激动剂(SU药剂)，

(4)非磺酰脲胰岛素促分泌素(SU药剂)，

(5)钾依赖性ATP(KATP)通道开放剂，

(6)α葡萄糖苷酶抑制剂，

(7)α淀粉酶抑制剂，

(8)胰岛素增敏剂，

(9)低分子tGLP-1受体激动剂，

(10)tGLP-1肽类似物，

(11)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，

(12)胰高血糖素受体拮抗剂，

(13)糖皮质激素受体拮抗剂，

(14)双胍，

(15)SGLUT抑制剂，

(16)果糖-1，6-双磷酸酯酶(FBP酶)抑制剂，

(17)糖原合成酶激酶3(GSK-3)抑制剂，

(18)磷酸烯醇丙酮酸酯羧基激酶(PEPCK)抑制剂，

(19)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP酶1B)抑制剂，

(20)含SH2域的肌醇磷酸酶(SHIP2)抑制剂，

(21)糖原磷酸化酶(GP)抑制剂，

(22)葡糖激酶激活剂，

(23)GRP40受体激动剂，

(24)丙酮酸酯脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂，

(25)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酯氨基转移酶(GFAT)抑制剂，

(26)抗氧化剂；氧化一氮清除剂，

(27)肉碱O-棕榈酰转移酶1(CPT-1)抑制剂，

(28)生长激素释放因子(GHRF)，

(29)三酰甘油脂肪酶(激素敏感脂肪酶)抑制剂，

(30)PPARγ受体激动剂，

(31)PPARγ受体拮抗剂，

(32)PPARα/γ受体激动剂，

(33)AMP-激活的蛋白质激酶(AMPK)激活剂，

(34)脂联素受体激动剂，和

(35)β3肾上腺素受体激动剂，

具体地，可提到胰岛素、甲苯磺丁脲、格列吡脲、乙酸己脲、氯磺丙脲、格列丁唑、格列本脲、格列齐特、格列美脲、米格列奈、瑞格列奈、那格列奈、伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、盐酸丁福明等。

作为“治疗或预防糖尿病并发症的药剂”，例如，可提到

(1)蛋白质激酶Cβ(PKCβ)抑制剂，

(2)血管紧张素II受体拮抗剂，

(3)醛糖还原酶抑制剂，

(4)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，

(5)晚期糖基化终末产物(AGE)产生抑制剂，

(6)神经病治疗药，和

(7)糖尿病性肾病治疗药，

具体地，可提到依帕司他(kinedak)盐酸美西律、盐酸咪达普利等。

作为“治疗或预防高血压的药剂”，例如，可提到

(1)噻嗪利尿药，

(2)噻嗪类利尿药，

(3)髓袢利尿剂，

(4)K维持利尿药，

(5)β阻断剂，

(6)α，β阻断剂，

(7)α阻断剂，

(8)中枢交感神经抑制剂，

(9)外周交感神经抑制剂(降压灵(rauwolfia)制剂)，

(10)Ca拮抗剂(苯并硫氮杂卓)，

(11)Ca拮抗剂(二氢吡啶)，

(12)血管扩张剂，

(13)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，

(14)血管紧张素II受体拮抗剂，

(15)硝酸盐药物，

(16)内皮缩血管肽ETA受体拮抗剂，

(17)内皮缩血管肽转换酶抑制剂；脑啡肽酶抑制剂，

(18)前列腺素；类前列腺素FP激动剂，

(19)肾素抑制剂，

(20)NOS3表达增强剂；前列环素类似物，

(21)磷酸二酯酶V(PDE5A)抑制剂，

(22)前列环素类似物，和

(23)醛固酮拮抗剂，

具体地，可提到氢氯噻嗪、三氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、美替克仑、吲达帕胺、曲帕胺、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、螺内酯、氨苯蝶啶、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸塞利洛尔、尼普地洛、盐酸替利洛尔、纳多洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸卡替洛尔、吲哚洛尔、吲哚洛尔缓释制剂、盐酸布尼洛尔、硫酸喷布洛尔、丙二酸波吲洛尔、盐酸氨磺洛尔、盐酸阿罗洛尔、卡维地洛、盐酸拉贝洛尔、乌拉地尔、盐酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、甲磺酸酚妥拉明、盐酸可乐定、盐酸胍法辛、乙酸胍那苄、甲基多巴、利舍平、瑞西那明、苯磺酸氨氯地平、阿雷地平、盐酸依福地平、西尼地平、盐酸尼卡地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、硝苯地平缓释制剂、尼伐地平、盐酸巴尼地平、非洛地平、盐酸贝尼地平、盐酸马尼地平、阿折地平、盐酸地尔硫卓、盐酸肼、盐酸托屈嗪(todoralazine)、布屈嗪、卡屈嗪、卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利、西拉普利、赖诺普利、盐酸贝那普利、盐酸咪达普利、盐酸替莫普利、盐酸喹那普利、群多普利、培哚普利特丁胺、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、缬沙坦、替米沙坦(termisartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、硝普钠、硝酸甘油等。

作为组合药物，可提到升高血液糖皮质激素水平的药物，如肾上腺皮质激素等。血液糖皮质激素不仅指内源糖皮质激素，如皮质酮、皮质醇等，而且指由于给药肾上腺皮质激素产生的外源糖皮质激素。可组合使用其中的1-3种药剂和本发明的化合物。

下文中显示了本发明化合物制备方法的一些例子。但是，本发明化合物的制备方法不限于这些实施例。即使在没有制备方法描述时，也可在需要时通过引入保护基团到官能团内然后在后面步骤中去保护、通过交换各步骤的顺序来提供有效制备。作为保护基团，例如，可提到羧基保护基团(这里，羧基保护基团指合成有机化学领域中常用的那些，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基、对-甲氧基苄基等，它们为能通过水解、催化加氢等容易地产生羧酸的酯形式)、氨基保护基团(这里，氨基保护基团指有机合成化学领域中常用的那些，如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基等，它们可通过水解、催化加氢等容易地产生氨基)、羟基保护基团(这里，羟基保护基团指有机合成化学领域中常用的那些，如四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、烯丙基、叔丁基等，它们可通过水解、催化加氢等容易地产生羟基)等。可通过一般方法应用每个步骤中反应后的后处理，其中通过按照需要选择或组合常规方法进行分离和纯化，如结晶、重结晶、硅胶色谱法、制备HPLC等。

制备方法1

在本发明的化合物[1’]中，可通过以下步骤制备其中-X-为-NH-的化合物。

其中R’为羧基保护基团(这里，羧基保护基团指有机合成化学领域中常用的那些，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基、对-甲氧基苄基等)，其为能通过水解、催化加氢等容易产生羧酸的酯形式，R”为可通过水解、催化加氢等容易地除去的氨基保护基团(这里，氨基保护基团指有机合成化学领域中常用的那些，如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基等)，其它符号如上面所定义。

步骤1

可通过使利用已知方法合成的β-酮酯(1)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2)在溶剂中或在没有溶剂时反应得到化合物(3)。作为溶剂，可提到甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-250℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1molβ-酮酯(1)，要使用的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2)的数量通常为约1.5-约3mol。对要使用的溶剂的数量没有特殊限制，并可根据反应底物(β-酮酯(1)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2))的种类和使用数量、反应温度、反应时间等适当地确定(这同样适用于下面说明的每个步骤中要使用的溶剂的数量)。

步骤2：构造吡唑环的步骤

通过使利用已知方法合成的肼(4)和化合物(3)在溶剂中反应得到化合物(5)。作为溶剂，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-250℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(3)，要使用的肼(4)的数量通常为约1-约2mol。当肼(4)为盐时，在碱存在下进行反应(对于1mol化合物(3)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol)，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。

步骤3：羧基保护基团的去保护步骤

通过利用已知方法消除化合物(5)的羧基保护基团R’得到化合物(6)。

步骤4：酰胺化步骤

通过使化合物(6)和胺(7)在溶剂中在缩合剂和添加剂存在下反应得到化合物(8)。作为缩合剂，可提到二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)等。作为添加剂，可提到1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(6)，要使用的胺(7)的数量通常为约1-约1.5mol。另外，对于1mol化合物(6)，要使用的缩合剂和添加剂的数量通常分别为约1-约1.5mol和约1-约1.5mol。当胺(7)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。或者，可由羧酸(6)产生酰卤或混合酸酐并在碱存在下与胺(7)反应。对于1mol化合物(6)，要使用的碱的数量通常为约1-约1.5mol。

步骤5：氨基保护基团的去保护步骤

通过利用已知方法消除化合物(8)的氨基保护基团R”得到化合物(9)。必要时，可利用已知方法将它转化成盐。

制备方法2

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-CONR⁵R⁶的化合物，其中R⁵为氢原子。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：脲化步骤

1)当R⁶不为氢时

通过使化合物(9)与异氰酸酯(10)在溶剂中反应得到化合物(11)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的异氰酸酯(10)的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等(对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol)。或者，可使化合物(9)与1，1’-羰基二咪唑(CDI)反应(对于1mol化合物(9)，要使用的CDI的数量通常为约1-约3mol)，然后与相应的胺反应。

当R⁶为具有官能团的烷基、环烷基、芳基、杂环基等时，可用保护基团适当地对其保护，在脲化后去保护。当烷基、环烷基、芳基、杂环基等具有取代基时，可利用已知方法在脲化后将它们转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

2)当R⁶为氢时

通过使化合物(9)与氰酸酯在溶剂中反应得到化合物(11)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、水、乙酸和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的氰酸酯的数量通常为约1-约10mol。当胺(9)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等(对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol)。

制备方法3

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-CONR⁵R⁶的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：苯基氨基甲酸酯化步骤

通过使化合物(9)与4-硝基苯基氯甲酸酯(12)在溶剂中在碱存在下反应得到化合物(13)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。作为碱，可提到三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的4-硝基苯基氯甲酸酯(12)的数量通常为约1-约2mol。对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，用每1mol化合物(9)约2-约4mol数量的碱进行反应。

步骤2：脲化步骤

通过使苯基氨基甲酸酯中间体(13)与胺(14)在溶剂中反应得到化合物(11)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-150℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的胺(14)的数量通常为约1-约3mol。当胺(14)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等(对于1mol化合物(13)，要使用的碱的数量通常为约1-约3mol)。

作为不同的方法，如式2)中所示，通过使胺(14)与4-硝基苯基氯甲酸酯(12)在溶剂中反应在步骤1中得到化合物(15)，在步骤2中使化合物(15)与胺(9)反应得到化合物(11)。

此外，可使用其它氯甲酸酯或1，1’-羰基二咪唑(CDI)代替4-硝基苯基氯甲酸酯(12)。

当R⁵和/或R⁶为具有官能团的烷基、环烷基、芳基、杂环基等时，可用保护基团适当地对其保护，并在脲化后去保护。当烷基、环烷基、芳基、杂环基等具有取代基时，可利用已知方法在脲化后将它们转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法4

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-CONR⁵R⁶的化合物，其中R⁵为氢原子，R⁶＝-S(＝O)2R⁹。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：磺酰脲化步骤

通过使化合物(9)与磺酰基异氰酸酯(16)在溶剂中反应得到化合物(17)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的磺酰基异氰酸酯(16)的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等(对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol)。

制备方法5

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-COOR¹⁰的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：氨基甲酸酯化步骤

通过使化合物(9)与氯碳酸酯(18)或碳酸酯(19)在碱存在下在溶剂中或没有溶剂时反应得到化合物(20)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。作为碱，可提到三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度通常为0℃-150℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的氯碳酸酯(18)或碳酸酯(19)的数量通常为约1-约2mol。对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，用每1mol化合物(9)约2-约4mol数量的碱进行反应。

当R¹⁰为具有官能团的烷基、环烷基、芳基、杂环基等时，可用保护基团适当地对其保护，在氨基甲酸酯化后去保护。当烷基、环烷基、芳基、杂环基等具有取代基时，可利用已知方法在氨基甲酸酯化后将它们转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

作为不同方法，如式2)中所示，使制备方法3步骤1中得到的苯基氨基甲酸酯中间体(13)与醇(21)在溶剂中在碱存在下反应得到化合物(20)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。作为碱，可提到氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度通常为0℃-150℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol苯基氨基甲酸酯中间体(13)，要使用的醇(21)的数量通常为约1-约3mol。对于1mol苯基氨基甲酸酯中间体(13)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。

制备方法6

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-COR¹¹的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：酰胺化步骤

通过使化合物(9)与羧酸(22)在溶剂中在缩合剂和添加剂存在下反应得到化合物(23)。作为缩合剂，可提到二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)等。作为添加剂，可提到1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的羧酸(22)的数量通常为约1-约1.5mol。另外，对于1mol化合物(9)，要使用的缩合剂和添加剂的数量通常分别为约1-约1.5mol和约1-约1.5mol。当化合物(9)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。此外，可由羧酸(22)产生酰卤或混合酸酐并在碱存在下与化合物(9)反应。对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约1.5mol。

当R¹¹为具有官能团的烷基、环烷基、芳基、杂环基等时，可用保护基团适当地对其保护，在酰胺化后去保护。当烷基、环烷基、芳基、杂环基等具有取代基时，可利用已知方法在酰胺化后将它们转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法7

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为C_1-6烷基或环烷基的化合物。

其中X’为卤原子，其它符号如上面所定义。

步骤1：N-烷基化步骤

通过使化合物(9)与烷基卤(24)在溶剂中在碱存在下得到化合物(25)。作为碱，可提到碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。作为溶剂，可提到乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为30分钟-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的烷基卤(24)的数量通常为约1-约2mol。对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，利用每1mol化合物(9)数量为约2-约4mol的碱进行反应。还可利用相应的醛、酮或它们的等价物进行化合物(9)的还原胺化。

当R¹为具有官能团的烷基时，可用保护基团适当地对其保护，在N-烷基化后去保护。当烷基具有取代基时，可利用已知方法在N-烷基化后将它转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法8

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-S(＝O)2R¹²的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：磺酰化步骤

通过使化合物(9)与磺酰氯(26)在溶剂中在碱存在下反应得到化合物(27)。作为碱，可提到碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。作为溶剂，可提到乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为30分钟-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的磺酰氯(26)的数量通常为约1-约2mol。对于1mol化合物(9)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，利用每1mol化合物(9)数量为约2-约4mol的碱进行反应。还可使化合物(9)与相应的磺酸酐反应。

当R¹²为具有官能团的烷基时，可用保护基团适当地对其保护，在磺酰化后去保护。当烷基具有取代基时，可利用已知方法在磺酰化后将它转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法9

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-C(＝NCN)R¹³的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：N-氰基脒的制备步骤

通过使化合物(9)与N-氰基亚氨基乙酸酯(28)在溶剂中反应得到化合物(29)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的N-氰基亚氨基乙酸酯(28)的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，在碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等存在下进行反应(每1mol化合物(9)要使用的碱的数量通常为约1-约2mol)。

制备方法10

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为-C(＝NCN)R¹⁴R¹⁵的化合物。

其中Ph为苯基，其它符号如上面所定义。

步骤1

通过使化合物(9)与二苯氧基亚甲基氨腈(diphenylN-cyanocarbonimidate)(30)在溶剂中反应得到化合物(31)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的二苯氧基亚甲基氨腈(30)的数量通常为约1-约2mol。当胺(9)为盐时，在碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等存在下进行反应(每1mol化合物(9)要使用的碱的数量通常为约1-约2mol)。

步骤2：N-氰基胍的制备步骤

通过使化合物(31)与胺(32)在溶剂中反应得到化合物(33)。作为溶剂，可提到乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-150℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(31)，要使用的胺(32)的数量通常为约1-约5mol。当胺(32)为盐时，在碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等存在下进行反应(每1mol化合物(31)要使用的碱的数量通常为约1-约20mol)。

制备方法11

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为芳基或5-元或6-元不饱和单环杂环基的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：由肼(34)和化合物(3)构造吡唑环的步骤

通过使利用已知方法合成的肼(34)与制备方法1步骤1中得到的化合物(3)在溶剂中反应得到化合物(35)。作为溶剂，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-250℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(3)，要使用的肼(34)的数量通常为约1.5-约3mol。当肼(34)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等(每1mol化合物(3)要使用的碱的数量通常为约1.5-约3mol)。

步骤2：羧基保护基团R’的去保护步骤

通过利用已知方法消除羧基保护基团R’得到化合物(36)。

步骤3：酰胺化步骤

通过使化合物(36)和胺(7)在溶剂中在缩合剂和添加剂存在下反应得到化合物(37)。作为缩合剂，可提到二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)等。作为添加剂，可提到1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(36)，要使用的胺(7)的数量通常为约1-约1.5mol。另外，对于1mol化合物(36)，要使用的缩合剂和添加剂的数量通常分别为约1-约1.5mol和约1-约1.5mol。当胺(7)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。另外，可由羧酸(36)产生酰卤并随后在碱存在下与胺(7)反应。对于1mol化合物(36)，要使用的碱的数量通常为约1-约1.5mol。

当R¹为具有官能团的芳基或5-元或6-元不饱和单环杂环基时，可用保护基团适当地对其保护，并在其后去保护。当芳基或5-元或6-元不饱和单环杂环基具有取代基时，可利用已知方法在该步骤后将它转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法12

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：钯催化的Buchwald/Hartwig型胺化步

通过使制备方法1中得到的化合物(9)和芳族卤化物(38)在溶剂中在钯催化剂和碱存在下反应得到化合物(39)。作为钯催化剂，可提到乙酸钯和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘的混合物、双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物、三(二亚苄基丙酮)二钯等。作为碱，可提到磷酸三钾(K₃PO₄)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾等。作为溶剂，可提到1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、苯、甲苯、二甲苯、叔丁醇和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-250℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的芳族卤化物(38)的数量通常为约1-约1.5mol。另外，对于1mol化合物(9)，要使用的钯催化剂和碱的数量通常分别为约0.01-约0.1mol和约1-约2mol。

制备方法13

其中R为氮原子上的取代基(例如乙氧基羰基、苯甲酰基、9-芴基甲氧基羰基等)，其它符号如上面所定义。

步骤1：硫脲化步骤

通过使制备方法1中得到的化合物(9)与异硫氰酸酯(40)在溶剂中反应并利用已知方法消除氮原子上的取代基(R)得到化合物(41)。作为异硫氰酸酯(40)，可提到乙氧基羰基异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯等。作为溶剂，可提到例如乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(9)，要使用的异硫氰酸酯(40)的数量通常为约1-约2mol。可以使化合物(9)与硫光气反应(每1mol化合物(9)使用的硫光气的数量通常为约1-约1.5mol)，然后氨处理。

步骤2：构造噻唑环的步骤

通过使化合物(41)与卤代甲基酮(42)在溶剂中反应得到化合物(43)。作为溶剂，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-250℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(41)，要使用的卤代甲基酮(42)的数量通常为约1-约1.5mol。

可用保护基团适当地对具有官能团的噻唑基保护，并在其后去保护。当噻唑基具有取代基时，可利用已知方法在该步骤后将它转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法14

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-和R¹为5-元或6-元不饱和单环杂环基的化合物。

其中X’为卤原子、烷基为C_1-6烷基、R″为羧基、C_1-6烷基(所述C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子和羟基的取代基取代)或环烷基，其它符号如上面所定义。

步骤1

通过使制备方法13步骤1中得到的化合物(41)与烷基卤(44)在溶剂中反应得到异硫脲氢卤化物(45)。作为溶剂，可提到乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为30分钟-24小时。对于1mol化合物(41)，要使用的烷基卤(44)的数量通常为约1-约2mol。

步骤2：由异硫脲和酰肼构造三唑环的步骤

通过使异硫脲氢卤化物(45)与利用已知方法合成的酰肼(46)在溶剂中在碱存在下反应得到化合物(47)。作为溶剂，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、氯苯、邻-二氯苯、甲苯、二甲苯、吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、乙酸、水和它们的混合溶剂等。作为碱，可提到氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢化钠、氢化钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度通常为20℃-250℃。反应时间通常为30分钟-24小时。对于1mol异硫脲氢卤化物(45)，要使用的酰肼(46)的数量通常为约1-约2mol。对于1mol异硫脲氢卤化物(45)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。当酰肼(46)为盐时，利用每1mol异硫脲氢卤化物(45)约2-约4mol数量的碱进行反应。

可用保护基团适当地对具有官能团的三唑基保护，并在其后去保护。当三唑基具有取代基时，可利用已知方法在该步骤后将它转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法15

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-N(R¹)-的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：氨基保护基团的去保护步骤

通过消除制备方法1步骤2中得到的化合物(5)的氨基保护基团R”得到化合物(48)。

步骤2：引入R¹

通过类似于制备方法2-10和制备方法12-14中的方法将R¹引入到化合物(48)内得到化合物(49)。

步骤3：羧基保护基团的去保护步骤

通过利用已知方法消除化合物(49)的羧基保护基团R’得到化合物(50)。

步骤4：酰胺化步骤

通过使化合物(50)和胺(7)在溶剂中在缩合剂和添加剂存在下反应得到化合物(51)。作为缩合剂，可提到二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)等。作为添加剂，可提到1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(50)，要使用的胺(7)的数量通常为约1-约1.5mol。另外，对于1mol化合物(50)，要使用的缩合剂和添加剂的数量通常分别为约1-约1.5mol和约1-约1.5mol。当胺(7)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等(对于1mol化合物(50)，要使用的碱的数量通常为约1-约1.5mol)

用保护基团适当地对具有官能团的R¹保护，并在其后去保护。当R¹具有取代基时，可利用已知方法在该步骤后将它转化成其它官能团。例如，可提到从羟基到烷氧基或酮、从氨基到烷基氨基、烷基羰基氨基或烷基磺酰基氨基、从烷氧基羰基到羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基或羟基甲基和从硫化物到砜或亚砜的转化。

制备方法16

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-C(R⁷R⁸)-的化合物。

其中每个符号如上面所定义，R′为羧基保护基团(这里，羧基保护基团指有机合成化学领域中常用的那些，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基、对-甲氧基苄基等，其为能通过水解、催化加氢等容易地产生羧酸的酯形式)。

步骤1：还原烷基化

通过使酮(52)与肼基甲酸叔丁酯(53)在溶剂中在还原剂存在下反应得到化合物(54)。作为还原剂，可提到硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷络合物等。作为溶剂，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙酸和它们的混合溶剂等。反应温度通常为0℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(52)，要使用的还原剂的数量通常为约2-约5mol。

步骤2：去BOC(叔丁氧基羰基)

使化合物(54)与4N盐酸乙酸乙酯溶液或4N盐酸1，4-二氧杂环己烷溶液反应得到盐酸肼(55)。另外，在通过溶剂中的三氟乙酸作用去BOC后，其可被转化成盐酸盐。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿等。

步骤3：由盐酸肼(55)和化合物(3)构造吡唑环的步骤

通过使盐酸肼(55)与化合物(3)在溶剂中在碱存在下反应得到化合物(56)。作为溶剂，可提到甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。作为碱，可提到碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度通常为20℃-250℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(3)，要使用的盐酸肼(55)的数量通常为约1-约2mol。对于1mol化合物(3)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。

步骤4：羧基保护基团的去保护步骤

通过利用已知的方法消除化合物(56)的羧基保护基团R’得到化合物(57)。

步骤5：酰胺化步骤

通过使化合物(57)和胺(7)在溶剂中在缩合剂和添加剂存在下反应得到化合物(58)。作为缩合剂，可提到二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)等。作为添加剂，可提到1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol化合物(57)，要使用的胺(7)的数量通常为约1-约1.5mol。另外，对于1mol化合物(57)，要使用的缩合剂和添加剂的数量通常分别为约1-约1.5mol和约1-约1.5mol。当胺(7)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。另外，可由羧酸(57)产生酰卤或混合酸酐并在碱存在下与胺(7)反应。对于1mol化合物(57)，要使用的碱的数量通常为约1-约1.5mol。

步骤6：羧基保护基团的去保护步骤

通过利用已知的方法消除化合物(58)的羧基保护基团R′得到羧酸(59)。

步骤7：酰胺化步骤

通过使羧酸(59)和胺(60)在溶剂中在缩合剂和添加剂存在下反应得到化合物(61)。作为缩合剂，可提到二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二异丙基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或二苯基磷酰基叠氮(DPPA)等。作为添加剂，可提到1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol羧酸(59)，要使用的胺(60)的数量通常为约1-约1.5mol。另外，对于1mol化合物(59)，要使用的缩合剂和添加剂的数量通常分别为约1-约1.5mol和约1-约1.5mol。当胺(60)为盐时，在碱存在下进行反应，碱如碳酸钠碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。另外，可由羧酸(59)产生酰卤或混合酸酐并在碱存在下与胺(60)反应。对于1mol羧酸(59)，要使用的碱的数量通常为约1-约1.5mol。

制备方法17

在本发明的化合物[1’]中，可通过下面的步骤制备其中-X-为-C(R⁷R⁸⁾-的化合物。

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：脲化步骤

使羧酸(59)与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)在溶剂中在碱存在下反应得到异氰酸酯，再使其与胺(62)反应得到脲(63)。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯等。作为碱，可提到三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。得到异氰酸酯的步骤的反应温度通常为20℃-150℃，得到脲的步骤的反应温度通常为0℃-100℃。两个步骤的反应时间都通常为1小时-24小时。对于1mol羧酸(59)，要使用的DPPA的数量通常为约1-约2mol。对于1mol羧酸(59)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。对于1mol羧酸(59)，要使用的胺(62)的数量通常为约1-约5mol。

制备方法18

其中每个符号如上面所定义。

步骤1：氰化步骤

通过使酰胺(61)与脱水剂在溶剂中在碱存在下反应得到腈(64)。作为脱水剂，可提到三氟甲磺酸酐、对-甲苯磺酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酸酐、氯氧化磷、亚硫酰氯等。作为碱，可提到三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-100℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol酰胺(61)，要使用的脱水剂的数量通常为约1-约2mol。对于1mol酰胺(61)，要使用的碱的数量通常为约1-约2mol。

步骤2：构造四唑环的步骤

使腈(64)在溶剂中在叠氮化试剂存在下反应得到四唑(65)。作为叠氮化试剂，可提到叠氮化钠、叠氮三甲基锡、叠氮三丁基锡、叠氮三甲基硅烷等。作为溶剂，可提到二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂等。反应温度通常为20℃-150℃。反应时间通常为1小时-24小时。对于1mol腈(64)，要使用的叠氮化试剂的数量通常为约1-约2mol。

本说明书中描述的制备方法为本发明化合物的制备方法的例子，通过结合有机合成化学领域中已知的常规方法可制备上面所述那些化合物以外的化合物。

实施例

通过参考实施例在下文中详细说明本发明的杂环化合物和它们的制备方法，但不认为实施例具有限制性。

实施例1

1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备步骤1

2-环丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯的制备

将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(2.0g)溶解在甲苯(20ml)中。向得到的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.0ml)并使混合物回流3小时。使反应混合物冷却并在减压下浓缩，通过硅胶色谱法(正己烷∶丙酮＝2∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为黄色油(2.61g)。

步骤2

1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制备

将在前面步骤中制备的2-环丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸甲酯(1.0g)和利用已知方法合成的4-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(1.49g)悬浮在乙醇中。向得到的悬浮液中加入三乙胺(0.78ml)并使混合物回流3.5小时。向反应混合物中加入水，用乙醚萃取混合物。用水和盐水洗涤乙醚层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为黄色油(1.58g)。

步骤3

1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸的制备

将在前面步骤中制备的1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.58g)溶解在四氢呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(10ml)中，加入氢氧化锂一水合物(834mg)，并在50℃下搅拌混合物6小时。在减压下浓缩反应混合物，加入水到得到的残余物中，用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入乙醚和正己烷，通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(1.27g)。

步骤4

1-[1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

将前面步骤中制备的1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸(800mg)、1-羟基苯并三唑(332mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(498mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并搅拌混合物15分钟。向得到的溶液中加入3-(吡啶-3-基)吡咯烷(330mg)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)，并在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝1∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(1.06g)。

步骤5

1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

将前面步骤中制备的1-[1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷(970mg)溶解在甲醇(12ml)中，加入10％钯碳(50％水含量)(200mg)，并在氢气气氛下搅拌混合物2.5小时。滤出催化剂，并在减压下浓缩滤液。通过色谱法(中性氧化铝)(氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(718mg)。

实施例2

1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

步骤1

(S)-3-乙酰基-4-异丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮的制备

在氩气气氛中，将(S)-4-异丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮(1.56g)悬浮在四氢呋喃(22ml)中，在冰冷却下加入1.6M正丁基锂/正己烷溶液(3.64ml)。10分钟后，加入乙酰氯(0.47ml)，搅拌混合物过夜，同时使混合物逐渐回到室温。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并在减压下浓缩混合物。向得到的残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩乙酸乙酯层，通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色晶体(1.69g)。

步骤2

(S)-4-异丙基-3-[(S)-4-硝基-3-(2-三氟甲基苯基)丁酰基]-5，5-二苯基唑烷-2-酮的制备

在氩气气氛中将前面步骤中制备的(S)-3-乙酰基-4-异丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮(4.74g)溶解在二氯甲烷(73ml)中，并在-78℃下加入四氯化钛(3.17ml)和N，N-二异丙基乙胺(3.06ml)。在30分钟内将混合物逐渐升温到0℃，再次冷却到-78℃，加入1-[(E)-2-硝基乙烯基]-2-三氟甲基苯(3.50g)在二氯甲烷(27ml)中的溶液。加入四氯化钛(3.17ml)，2小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到的残余物并由乙醚：正戊烷结晶得到标题化合物，为白色晶体(2.62g)。

步骤3

(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备

向在前面步骤中制备的(S)-4-异丙基-3-[(S)-4-硝基-3-(2-三氟甲基苯基)丁酰基]-5，5-二苯基唑烷-2-酮(2.5g)中加入乙醇(35ml)和乙酸乙酯(35ml)，并加入阮内镍(在水中50％)(2.8g)。在氢气气氛下搅拌过夜后，通过硅藻土过滤不溶物质，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色晶体(850mg)。

步骤4

(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

向前面步骤中制备的(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮(803mg)中加入四氢呋喃(7ml)，并加入氢化锂铝(200mg)。在回流下加热1.5小时后，在冰冷却下加入水(0.2ml)、4N氢氧化钠水溶液(0.2ml)和水(0.4ml)。加入无水硫酸镁，通过硅藻土过滤不溶物质，并在减压下浓缩滤液得到标题化合物，为浅黄色油(722mg)。

[α]²⁵D＝+23.9(c＝0.504，EtOH)

步骤5

1-[1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将在实施例1步骤3中制备的1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸(235mg)、1-羟基苯并三唑(127mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(159mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，并搅拌混合物15分钟。向得到的溶液中加入在前面步骤中制备的(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(151mg)和4-二甲基氨基吡啶(78mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、1N硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(287mg)。

步骤6

将在前面步骤中制备的1-[1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(2.0g)溶解在甲醇(14ml)中，加入氢氧化钯碳(0.2g)，并在氢气气氛下搅拌混合物15小时。用硅藻土滤去催化剂，在减压下浓缩滤液。将残余物溶解在甲醇(6.4ml)中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(1.32ml)。在减压下浓缩混合物，并由乙酸乙酯+二异丙醚结晶得到标题化合物，为白色晶体(1.45g)。

步骤7

还可按照下面的步骤制备上述步骤4中制备的(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷和它的盐酸盐。

步骤7-1

2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯的制备

将甲苯(40ml)加入到1-((E)-2-硝基乙烯基)-2-三氟甲基苯(4.34g)中，并在冰冷却下加入WO 2005/000803和J.Am.Chem.Soc.，2005，127，119-125中公开的丙二酸二甲酯(3.4ml)和1-(3，5-双-三氟甲基苯基)-3-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)-硫脲(413mg)。在冰冷却下搅拌混合物24小时。在减压下浓缩反应混合物，由2-丙醇结晶残余物得到标题化合物(5.31g)，为白色晶体。

还可使用J.Am.Chem.Soc.，1999，121，10215-10216、J.Am.Chem.Soc.，2005，127，9958-9959、J.Am.Chem.Soc.，2006，128，1454-1455等中公开的催化剂进行这种反应，代替1-(3，5-双-三氟甲基苯基)-3-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)-硫脲。

步骤7-2

(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备

向阮内镍(2.0g)在四氢呋喃(10ml)/甲醇(10ml)中的悬浮液中加入在前面步骤中制备的2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯(4.0g)，并在室温下在3.5atm氢气气氛中搅拌混合物24小时。通过硅藻土滤去不溶物质。合并滤液和洗涤物并在减压下浓缩。向残余物中加入甲苯，用10％碳酸钾水溶液和水洗涤混合物，并在减压下浓缩有机层。由甲苯+正己烷结晶残余物得到标题化合物(2.38g)，为白色晶体。

还可使用钯碳代替阮内镍与酸如乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸等进行这种反应。

步骤7-3

(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮的制备

向在前面步骤中制备的(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.0g)中加入甲醇(3.8ml)，再加入1N氢氧化钠水溶液(3.8ml)，并在65℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，在冰冷却下用1N盐酸酸化得到的残余物，并用乙酸丁酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向残余物中新加入乙酸丁酯(10ml)，在100℃下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并由正己烷结晶残余物得到标题化合物(667mg)，为白色晶体。

步骤7-4

(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷盐酸盐的制备

在1小时内在85℃下在氩气气氛中向前面步骤中制备的(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮(22.9g)在THF(1ml)中的溶液中滴加1M氢化铝锂THF溶液(100ml)，并在所述温度下进一步搅拌混合物1小时。冷却后，在冰冷却下加入50％罗谢尔盐水溶液，并在水和乙酸乙酯之间分配混合物。分离有机层并在减压下浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物，经无水硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(60ml)，在冰冷却下再加入4N-盐酸乙酸乙酯溶液(37.5ml)，并在室温下搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的晶体得到标题化合物(20.6g)，为白色晶体。

[α]²⁵D＝+10.3(c＝0.55，MeOH)

实施例3

1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

将实施例1步骤5中制备的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷(100mg)溶解在氯仿(2ml)中，加入三乙胺(38μl)和2-氟苯基异氰酸酯(34μl)，并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝11∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(111mg)。

实施例4

1-[1-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将按照与实施例1步骤5方法类似的方法制备的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(1.0g)溶解在乙酸(3ml)和水(6ml)中，并在室温下滴加氰化钠(300mg)的水溶液(6ml)。在室温下搅拌混合物6小时，在此期间再加入氰化钠(总计750mg)。用乙酸乙酯萃取混合物，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤乙酸乙酯层，并经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物。加入乙醚(10ml)，并在室温下搅拌混合物2小时。通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色晶体(581mg)。

实施例5

1-{1-[1-(2-羧基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(703mg)悬浮在氯仿(7ml)中，并加入三乙胺(0.23ml)。在冰冷却下，加入2-甲氧基羰基苯基异氰酸酯(292mg)，并在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化得到的残余物得到1-{5-环丙基-1-[1-(2-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(992mg)，为白色无定形固体。

将得到的1-{5-环丙基-1-[1-(2-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(244mg)溶解在四氢呋喃(0.4ml)和甲醇(0.2ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(0.4ml)，并在60℃下搅拌混合物4小时。在减压下浓缩混合物，将得到的残余物溶解在水中。在冰冷却下，用2N盐酸酸化混合物，并用氯仿萃取。经无水硫酸钠干燥氯仿层，并在减压下浓缩。向残余物中加入正己烷使晶体沉淀。用正己烷洗涤得到的晶体并在减压下干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(181mg)。

实施例6

1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将实施例5中得到的1-{5-环丙基-1-[1-(2-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(213mg)溶解在四氢呋喃(2ml)和乙醇(2ml)中，在冰冷却下加入氯化锂(30mg)和硼氢化钠(26mg)。在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤收集沉淀的不溶物质，用氯仿洗涤。合并滤液和洗涤液，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(109mg)。

实施例7

1-{5-环丙基-1-[1-(1-羟基甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例5方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(1.07g)得到标题化合物，为白色无定形固体(530mg)。

实施例8

1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例5方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(206mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(202mg)。

实施例9

1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例5方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(350mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(341mg)。

实施例10

1-{1-[1-(2-乙酰基氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

向实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(5.04g)中加入氯仿(50ml)，并在冰冷却下加入N，N-二异丙基乙胺(4.68ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.39g)，并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为浅黄色无定形形式(5.41g)。

步骤2

将在前面步骤中制备的1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)溶解在N-甲基吡咯烷酮(1ml)中，并加入N-(2-氨基乙基)-乙酰胺(96μl)。在80℃下搅拌混合物过夜。冷却后，加入10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用水、1N盐酸和水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形形式(65mg)。

实施例11

1-{1-[1-(2-氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

将实施例10步骤1中制备的1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(160mg)溶解在乙腈(1ml)中，在回流下加热混合物过夜。用氯仿稀释混合物，用水、饱和碳酸氢钾水溶液、水和盐水洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物。将得到的无定形固体溶解在乙酸乙酯(1ml)中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)。通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(111mg)。

实施例12

1-{5-环丙基-1-[1-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将实施例10步骤1中制备的1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(250mg)和硫代吗啉(0.13ml)溶解在N-甲基吡咯烷酮(1ml)中，并在100℃搅拌混合物过夜。冷却后，用乙醚稀释混合物，用水、5％碳酸钾水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化得到的残余物得到1-{5-环丙基-1-[1-(硫代吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，为白色无定形固体(224mg)。将其溶解在氯仿(4ml)中，并在冰冷却下加入间-氯过苯甲酸(319ml)。搅拌混合物3小时，同时使其逐渐返回到室温。加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤氯仿层，并经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(198mg)。

实施例13

1-{5-环丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(130mg)。

实施例14

1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(176mg)。

实施例15

1-{1-[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(150mg)。

实施例16

1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(175mg)。

实施例17

1-{5-环丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(170mg)。

实施例18

1-{5-环丙基-1-[1-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(132mg)。

实施例19

1-{5-环丙基-1-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(152mg)。

实施例20

1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(158mg)。

实施例21

1-(5-环丙基-1-{1-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(171mg)。

实施例22

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(172mg)。

实施例23

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(60mg)。

实施例24

1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基甲基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(94mg)。

实施例25

1-{1-[1-(4-羧基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(172mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(65mg)。

实施例26

1-{5-环丙基-1-[1-(3-氧代哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(143mg)。

实施例27

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(150mg)。

实施例28

1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基甲基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(178mg)。

实施例29

1-{5-环丙基-1-[1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(66mg)。

实施例30

1-{5-环丙基-1-[1-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(50mg)。

实施例31

1-{1-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(56mg)。

实施例32

1-(5-环丙基-1-{1-[(R)-3-羟基哌啶-1-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(170mg)。

实施例33

1-{1-[1-(4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(108mg)。

实施例34

1-{1-[1-(3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(171mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(93mg)。

实施例35

1-{1-[1-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例11方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(302mg)。

实施例36

1-{1-[1-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例11方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(635mg)。

实施例37

1-{5-环丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例11方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(59mg)。

实施例38

1-{5-环丙基-1-[1-(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(74mg)。

实施例39

1-{1-[1-(4-乙酰基氨基哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(100mg)。

实施例40

1-{1-[1-(3-乙酰基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(127mg)。

实施例41

1-{5-环丙基-1-[1-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(478mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(141mg)。

实施例42

1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(181mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(116mg)。

实施例43

1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基-氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(181mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(41mg)。

实施例44

1-{5-环丙基-1-[1-(4-氧代哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(540mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(155mg)。

实施例45

1-{1-[1-(3-乙酰基氨基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(90mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(68mg)。

实施例46

1-{5-环丙基-1-[1-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(155mg)。

实施例47

1-{5-环丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸-4-硝基苯酯的制备

将2，2，2-三氟乙胺(392mg)溶解在氯仿(4ml)中，在冰冷却下加入吡啶(0.35ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.39g)。在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物，向得到的残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸和水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入二异丙醚，通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色固体(501mg)。

步骤2

将前面步骤中制备的(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯(113mg)和实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)溶解在吡啶(1ml)中，并在80℃下搅拌混合物2小时。冷却后，加入甲苯，并在减压下浓缩混合物。加入10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用10％碳酸钾水溶液、水、1N盐酸和水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为浅黄色无定形形式(162mg)。

实施例48

1-{5-环丙基-1-[1-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例47方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(468mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(138mg)。

实施例49

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例47方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(250mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(166mg)。

实施例50

1-(1-{1-[(S)-1-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例47方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(300mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(140mg)。

实施例51

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-2-羟基-1-苯基乙基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例47方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(300mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(170mg)。

实施例52

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-1-羟基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例47方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(250mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(256mg)。

实施例53

1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例47方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(125mg)。

实施例54

1-{5-环丙基-1-[1-(1-羟基甲基环戊基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例47方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(92mg)。

实施例55

1-[1-(1-苯磺酰基氨基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

向实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(250mg)中加入氯仿(3ml)，加入三乙胺(81μl)和甲苯磺酰基异氰酸酯(78μl)，并搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物，向得到的残余物中加入水，用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤氯仿层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物。用乙酸乙酯重结晶得到的固体得到标题化合物，为浅黄色固体(40mg)。

实施例56

1-[5-环丙基-1-(1-甲磺酰基氨基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例55方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(500mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(200mg)。

实施例57

1-[5-环丙基-1-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)悬浮在氯仿(2.0ml)中，并在冰冷却下加入碳酸钾(177mg)。加入氯甲酸甲酯(49.4μl)，使混合物回到室温并搅拌1.5小时。再加入氯甲酸甲酯(49.4μl)，并在室温下搅拌混合物15.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(210mg)。

实施例58

1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例57方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(300mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(214mg)。

实施例59

1-{5-环丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(166mg)。

实施例60

1-{5-环丙基-1-[1-(2-哌啶-1-基-乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(219mg)。

实施例61

1-{5-环丙基-1-[1-(哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例11方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(102mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(53mg)。

实施例62

1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(124mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(64mg)。

实施例63

1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基-氧羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由1-{5-环丙基-1-[1-(4-硝基苯氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(122mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(65mg)。

实施例64

1-[1-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

向实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)中加入氯仿(5ml)和三乙胺(0.13ml)，并在冰冷却下加入环丙甲酰氯(0.047ml)。在室温下搅拌过夜后，在减压下除去溶剂，向得到的残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(170mg)。

实施例65

1-{5-环丙基-1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

向实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(250mg)中加入氯仿(5ml)和三乙胺(0.16ml)，并在冰冷却下加入乙酰氧基乙酰氯(0.069ml)。在室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩混合物，向得到的残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物。将得到的无定形固体溶解在四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(4ml)中，加入氢氧化锂一水合物(103mg)。在60℃下搅拌混合物4小时。在减压下浓缩混合物，向得到的残余物中加入5％硫酸氢钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(30mg)。

实施例66

1-(5-环丙基-1-{1-[1-(4-氟苯基)环丙烷羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(193mg)。

实施例67

1-{5-环丙基-1-[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(217mg)。

实施例68

1-{1-[1-(2-乙酰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(119mg)。

实施例69

1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(178mg)。

实施例70

1-{1-[1-(2-乙酰基氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(94mg)。

实施例71

1-(1-{1-[(S)-2-乙酰基氨基丙酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(183mg)。

实施例72

1-(1-{1-[(S)-2-乙酰基氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(212mg)。

实施例73

1-{5-环丙基-1-[1-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(150mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(151mg)。

实施例74

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-5-氧代吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(127mg)。

实施例75

1-{1-[1-(3-乙酰基氨基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(355mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(263mg)。

实施例76

1-{5-环丙基-1-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(250mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(238mg)。

实施例77

1-{1-[1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(219mg)。

实施例78

1-{5-环丙基-1-[1-(1-羟基甲基环丙烷羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(250mg)得到标题化合物，为白色晶体(168mg)。

实施例79

1-{1-[1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(154mg)。

实施例80

1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基丁酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(166mg)。

实施例81

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(450mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(569mg)。

实施例82

1-(5-环丙基-1-{1-[(S)-1-甲基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(450mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(192mg)。

实施例83

1-{1-[1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(355mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(414mg)。

实施例84

1-(1-{1-[(S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(150mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(182mg)。

实施例85

1-{5-环丙基-1-[1-(2-甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(150mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(183mg)。

实施例86

1-{5-环丙基-1-[1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(404mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(478mg)。

实施例87

1-{5-环丙基-1-[1-(2-异丁酰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[{S}-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(214mg)。

实施例88

1-{1-[1-(2-环丙烷羰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-{2-三氟甲基苯基}]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(190mg)。

实施例89

1-(1-{1-[(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-羰基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(450mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(189mg)。

实施例90

1-{5-环丙基-1-[1-(2-甲磺酰基氨基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(152mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(134mg)。

实施例91

1-{1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(404mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(145mg)。

实施例92

1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(404mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(151mg)。

实施例93

1-{1-[1-(3-氨基甲酰基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(61mg)。

实施例94

1-[1-(1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

将实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，并加入碳酸钾(93mg)和2-溴乙酰胺(50.7mg)。在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到1-[1-(1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(167mg)，为白色无定形固体。

将前面步骤中得到的1-[1-(1-氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(154mg)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(159μl)。搅拌混合物10分钟。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(109mg)。

实施例95

1-[5-环丙基-1-(1-甲基氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

将实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(2.5g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并加入碳酸钾(1.62g)和溴乙酸乙酯(0.98g)。在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物两次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝25∶1)纯化得到的残余物得到1-{5-环丙基-1-[1-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(2.79g)，为白色无定形固体。

将前面步骤中得到的1-{5-环丙基-1-[1-(乙氧基羰基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(1.4g)溶解在四氢呋喃(5.5ml)和甲醇(2.7ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(1.4ml)。在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，将得到的残余物溶解在水中。用乙醚洗涤水层两次，在冰冷却下用2N盐酸调整到pH5-6，并用氯仿萃取3次。经无水硫酸镁干燥氯仿层，在减压下浓缩，向得到的残余物中加入正己烷。通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(1.17g)，为白色固体。

向前面步骤中得到的1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(150mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，加入1-羟基苯并三唑(61mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(76mg)，并在室温下搅拌混合物1小时。加入40％甲胺水溶液(106μl)，搅拌混合物5小时，再加入40％甲胺水溶液(318μl)，在室温下搅拌混合物13小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物。将得到的无定形固体溶解在乙酸乙酯(2.0ml)中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(100μl)，并搅拌混合物10分钟。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(16.9mg)。

实施例96

1-{1-[1-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

将异丙苯胺(1.1g)和三乙胺(1.2ml)溶解在氯仿(10ml)中，在5分钟内在冰冷却下加入2-溴异丁酰基溴(1.0ml)在氯仿(2ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物15分钟。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。用二异丙醚洗涤得到的白色固体，干燥得到2-溴-2-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-丙基酰胺，为白色固体(1.73g)。

将实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐溶解在四氢呋喃(5.5ml)中，加入60％氢化钠(104mg)。在60℃下搅拌混合物1小时，在室温下搅拌5分钟。加入在前面步骤中制备的2-溴-2-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-丙基酰胺(329mg)，在60℃下搅拌混合物22小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到1-(5-环丙基-1-{1-[1-甲基-1-(1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，为浅黄色无定形形式(78mg)。

将前面步骤中制备的1-(5-环丙基-1-{1-[1-甲基-1-(1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷溶解在三氟乙酸(2ml)中，并在80℃下搅拌混合物8小时。再加入三氟乙酸(1ml)，进一步在80℃下搅拌混合物8小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，并将得到的残余物溶解在乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝4∶5→氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物。将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)和乙醚(1.5ml)。通过过滤收集得到的固体并干燥得到标题化合物，为浅黄色固体(36mg)。

实施例97

1-{1-[1-(2-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例94方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(149mg)。

实施例98

1-[5-环丙基-1-(1-环丙基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例94方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(150mg)得到标题化合物，为白色晶体(133mg)。

实施例99

1-[5-环丙基-1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例94方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(144mg)。

实施例100

1-[5-环丙基-1-(1-二甲基氨基甲酰基甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例95方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(2.5g)得到标题化合物，为白色无定形固体(20mg)。

实施例101

1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

由实施例95中制备的1-[1-(1-羧基甲基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(112mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(24mg)。

实施例102

1-[1-(1-羧基乙基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例95方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(350mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(295mg)。

实施例103

1-{1-[1-(1-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例95方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(350mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(146mg)。

实施例104

1-{1-[1-(2-羧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例95方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(400mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(71mg)。

实施例105

1-{1-[1-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例95方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(400mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(52mg)。

实施例106

1-{1-[1-(1-氨基甲酰基环丙基甲基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例95方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(400mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(82mg)。

实施例107

1-(5-环丙基-1-{1-[1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环丙基甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例95方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(400mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(84mg)。

实施例108

1-[5-环丙基-1-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，在氩气气氛中，冷却溶液到-78℃，加入三乙胺(178μl)和三氟甲磺酸酐(78.8μl)，并搅拌混合物2.5小时。再加入三氟甲磺酸酐(78.8μl)，并搅拌混合物2小时。在-78℃下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取混合物。用1N盐酸、水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为黄色无定形形式(192mg)。

实施例109

1-{5-环丙基-1-[1-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例108方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(200mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(29mg)。

实施例110

1-{1-[1-(1-氰基亚氨基乙基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(300mg)溶解在氯仿(5ml)中，并加入三乙胺(97μl)和N-氰基乙酰亚胺酸甲酯(66μl)。在室温下搅拌30分钟和在45℃在搅拌1.5小时后，再加入三乙胺(97μl)和N-氰基乙酰亚胺酸甲酯(66μl)，并在45℃在搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为浅黄色无定形形式(214mg)。

实施例111

1-(1-{1-[氰基亚氨基(甲基氨基)甲基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

1-(1-{1-[氰基亚氨基(苯氧基)甲基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

向实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(500mg)中加入氯仿(5ml)，并加入三乙胺(0.162ml)和二苯氧基亚甲基氨腈(284mg)。搅拌混合物1.5小时。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝1∶1→2∶3→1∶2)纯化得到的残余物得到标题化合物，为浅黄色无定形形式(575mg)。

步骤2

将前面步骤中制备的1-(1-{1-[氰基亚氨基(苯氧基)甲基]哌啶-4-基}-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(575mg)溶解在氯仿(10ml)中，加入盐酸甲胺(81mg)和三乙胺(0.31ml)，并在室温下搅拌混合物30分钟和在55℃搅拌5小时。再加入盐酸甲胺(81mg)和三乙胺(2ml)，并在55℃下搅拌混合物1小时和在60℃下搅拌混合物30分钟。再加入盐酸甲胺(162mg)，并在60℃下搅拌混合物2.5小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，将得到的残余物溶解在氯仿中，用水和盐水洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(242mg)。

实施例112

1-{1-[1-(N-氰基脒基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例111方法的方法，由实施例2的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐(302mg)得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(249mg)。

实施例113

4-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸的制备

步骤1

1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯的制备

将按照类似于实施例1步骤1方法的方法制备的2-环丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸叔丁酯(1.12g)和按照已知方法制备的4-(4-肼基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯盐酸盐(692mg)悬浮在乙醇(15ml)中。向得到的悬浮液中加入三乙胺(0.81ml)，并使混合物回流过夜。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为黄色油(673mg)。

步骤2

1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸的制备

将前面步骤中制备的1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(673mg)溶解在氯仿(4ml)中，在冰冷却下加入三氟乙酸(4ml)，并在40℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入乙醚和正己烷，通过过滤收集沉淀的固体并干燥得到标题化合物，为白色固体(556mg)。

步骤3

5-环丙基-1-{1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-{3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(550mg)、1-羟基苯并三唑(285mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(357mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。向得到的溶液中加入3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(308mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(757mg)。

步骤4

将前面步骤中制备的1-{1-[1-(4-乙氧基羰基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-{3-(2-三氟甲基苯基)}吡咯烷(720mg)溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(1.5ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(1.2ml)。在室温下搅拌混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物，并将得到的残余物溶解在水中。用乙醚洗涤水层，在冰冷却下用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入乙醚∶正己烷(1∶1)，通过过滤收集沉淀的固体并干燥得到标题化合物，为白色固体(600mg)。

实施例114

3-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸的制备

将通过类似于实施例1方法的方法制备的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(195mg)和3-碘苯甲酸乙酯(142mg)溶解在1，4-二氧杂环己烷(1ml)和叔丁醇(1ml)中，并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(14.2mg)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(24.3mg)和碳酸铯(235mg)。在回流下加热混合物过夜。冷却后，通过硅藻土过滤不溶物质，并在减压下浓缩滤液。向得到的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶丙酮＝1∶1)纯化得到的残余物得到3-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯，为白色无定形固体(179mg)。

将前面步骤中制备的3-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(179mg)溶解在四氢呋喃(1ml)和乙醇(1ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(1ml)。在回流下加热混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，并将得到的残余物溶解在水中，在冰冷却下用2N盐酸酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并在减压下干燥得到标题化合物，为白色固体(165mg)。

实施例115

5-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸的制备

将通过类似于实施例1方法的方法制备的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(220mg)和5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(137mg)溶解在甲苯(4ml)中，并加入乙酸钯(13mg)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(36mg)和碳酸铯(265mg)。在回流下加热混合物6小时。冷却后，通过硅藻土过滤不溶物质，并在减压下浓缩滤液。向得到的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶丙酮＝1∶1)纯化得到的残余物得到5-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(162mg)，为白色无定形固体。

将前面步骤中制备的5-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(162mg)溶解在四氢呋喃(1ml)和乙醇(1ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(1ml)。在回流下加热混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，将得到的残余物溶解在水中，并在冰冷却下用2N盐酸酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并在减压下干燥。通过硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝6∶1)纯化得到的固体，并由乙酸乙酯重结晶得到标题化合物，为浅绿色固体(28mg)。

实施例116

2-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸的制备

步骤1

(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-硫代甲酰胺的制备

将通过类似于实施例1方法的方法制备的1-[5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(420mg)溶解在氯仿(10ml)中，在室温下加入三乙胺(0.139ml)和9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(285mg)。搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化得到的残余物。将得到的纯化产物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中，在室温下加入哌啶(0.7ml)。搅拌混合物1小时并在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入乙醚，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并在减压下干燥得到标题化合物，为白色固体(287mg)。

步骤2

将前面步骤中制备的(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-硫代甲酰胺(280mg)悬浮在乙醇(5ml)中，向得到的悬浮液中加入溴丙酮酸乙酯(0.09ml)。回流混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入水，并用氯仿萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤氯仿层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到2-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(361mg)，为白色无定形固体。

将前面步骤中制备的2-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(355mg)溶解在四氢呋喃(6ml)和甲醇(0.3ml)中，并在室温下加入4N氢氧化钠水溶液(0.57ml)。搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并用乙醚洗涤混合物。用2N盐酸酸化水层，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，在减压下干燥得到标题化合物，为白色固体(272mg)。

实施例117

1-{5-环丙基-1-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

步骤1

4-{5-环丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亚氨硫代甲酸甲酯氢碘酸盐的制备

将通过类似于实施例116步骤1方法的方法制备的(4-{5-环丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-硫代甲酰胺(500mg)溶解在氯仿(5ml)中，加入碘甲烷(0.1ml)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩混合物，向得到的残余物中加入乙醚，并通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为浅黄色固体(654mg)。

步骤2

将前面步骤中制备的4-{5-环丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亚氨硫代甲酸甲酯盐酸盐(317mg)、乙酸酰肼(50mg)和乙酸钠(43mg)悬浮在二氧杂环己烷(2ml)和水(0.4ml)中，在回流下加热混合物过夜。在减压下除去溶剂，向得到的残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩混合物，通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物。将得到的无定形固体溶解在乙酸乙酯(1ml)中，并加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(0.4ml)。通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色晶体(72mg)。

实施例118

1-{5-环丙基-1-[1-(5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例117方法的方法，由4-{5-环丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亚氨硫代甲酸甲酯氢碘酸盐(475mg)得到标题化合物，为白色晶体(253mg)。

实施例119

1-{5-环丙基-1-[1-(5-羟基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例117方法的方法，由4-{5-环丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亚氨硫代甲酸甲酯氢碘酸盐(317mg)得到标题化合物，为白色晶体(25mg)。

实施例120

1-{5-环丙基-1-[1-(5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例117方法的方法，由4-{5-环丙基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-亚氨硫代甲酸甲酯氢碘酸盐(317mg)得到标题化合物，为白色晶体(130mg)。

实施例121

1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制备

将实施例1步骤2中制备的1-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(15.9g)溶解在甲醇(12ml)中，并加入钯碳(1.5g)。在氢气气氛下搅拌混合物过夜。滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。向得到的残余物中加入正己烷，过滤得到标题化合物，为白色无定形固体(9.66g)。

步骤2

5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制备

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.82g)溶解在氯仿(28ml)中并加入三乙胺(1.58ml)。在冰冷却下向得到的混合物中加入2-氟苯基异氰酸酯(1.4ml)，并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(4.23g)。

步骤3

5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸的制备

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(4.23g)溶解在四氢呋喃(11ml)和甲醇(5ml)中，并加入4N氢氧化钠水溶液(11ml)。在60℃下搅拌混合物6小时。使反应混合物冷却并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在水中。用乙醚洗涤水层，在冰冷却下用浓盐酸酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水和正己烷洗涤，并在减压下干燥得到标题化合物，为白色固体(3.89g)。

步骤4

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(101mg)、1-羟基苯并三唑(46mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(57mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。向得到的溶液中加入(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(65mg)^*和4-二甲基氨基吡啶(37mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(136mg)。

[α]²⁵D＝+10.9(c＝0.495，EtOH)

^*通过类似于实施例2步骤1至步骤4的方法并使用(R)-4-异丙基-5，5-二苯基唑烷-2-酮制备(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷。

[α]²⁵D＝-21.0(c＝0.500，EtOH)

实施例122

1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制备

将1-甲基环丙烷-1-甲酸(1.81g)、二苯基磷酰基叠氮化物(4.67ml)和三乙胺(2.77ml)溶解在甲苯(30ml)中，并在回流下加热混合物1小时产生异氰酸酯。

将实施例121步骤1中制备的5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.50g)和三乙胺(0.84ml)溶解在四氢呋喃(15ml)中，并加入预先制备的异氰酸酯的甲苯溶液直到原料(1-(哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯)消失。在减压下浓缩反应混合物，向得到的残余物中加入水，并用氯仿萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤氯仿层，经无水硫酸镁干燥。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(1.92g)。

步骤2

5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸的制备

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.92g)溶解在四氢呋喃(20ml)和甲醇(10ml)中，并加入4N氢氧化钠水溶液(15ml)。在60℃下搅拌混合物6小时。使反应混合物冷却并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在水中，用乙醚洗涤水层，在冰冷却下用浓盐酸酸化混合物并用氯仿萃取。用盐水洗涤氯仿层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入乙酸乙酯，通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色固体(1.68g)。

步骤3

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(91mg)、1-羟基苯并三唑(46mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(57mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。向得到的溶液中加入(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(65mg)和4-二甲基氨基吡啶(37mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(123mg)。

[α]²⁵D＝+13.1(c＝0.495，EtOH)

实施例123

1-{5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(R)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制备

将实施例121步骤1中制备的5-环丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.87g)溶解在氯仿(20ml)中，并加入三乙胺(1.05ml)。在冰冷却下向得到的混合物中加入异丙基异氰酸酯(0.7ml)，在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(2.00g)。

步骤2

5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸的制备

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.00g)溶解在四氢呋喃(6ml)和甲醇(3ml)中，并加入4N氢氧化钠水溶液(6ml)。在60℃下搅拌混合物4.5小时。使反应混合物冷却并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在水中，用乙醚洗涤水层，在冰冷却下用浓盐酸酸化。用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤氯仿层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入正己烷，通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色固体(1.58g)。

步骤3

将前面步骤中制备的5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(88mg)、1-羟基苯并三唑(46mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(57mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。向得到的溶液中加入(R)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(65mg)和4-二甲基氨基吡啶(37mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(120mg)。

[α]²⁵D＝+14.2(c＝0.500，EtOH)

实施例124

1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例121步骤4的方法，由5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(123mg)、(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(78mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(127mg)。

[α]²⁵D＝-10.8(c＝0.510，EtOH)

实施例125

1-{5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例123步骤3的方法，由5-环丙基-1-[1-(1-异丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(107mg)、(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(79mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(123mg)。

[α]²⁵D＝-13.2(c＝0.515，EtOH)

实施例126

1-{5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

通过类似于实施例122步骤3的方法，由5-环丙基-1-[1-(1-甲基环丙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酸(107mg)、(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(76mg)得到标题化合物，为白色无定形固体(149mg)。

[α]²⁵D＝-13.6(c＝0.500，EtOH)

实施例127

(-)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐的制备

步骤1

氰基-(4-氟苯基)乙酸乙酯的制备

向4-氟苯基乙腈(15.0g)中加入甲苯(40ml)，并加入碳酸二乙酯(66.9ml)和乙醇钠(8.30g)。搅拌混合物2小时，同时在110℃-130℃下蒸发溶剂。冷却后，将反应混合物倒入到水中，加入乙酸(13ml)。搅拌混合物5分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油(25.0g)。

步骤2

2-氰基-2-(4-氟苯基)琥珀酸二乙酯的制备

向60％氢化钠(2.12g)中加入四氢呋喃(40ml)，并在冰冷却下滴加前面步骤中制备的氰基-(4-氟苯基)乙酸乙酯(10.0g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。搅拌混合物40分钟，并在冰冷却下加入溴乙酸乙酯(6.4ml)。在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为浅黄色油(14.7g)。

步骤3

3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备

向前面步骤中制备的2-氰基-2-(4-氟苯基)琥珀酸二乙酯(7.0g)在乙醇(50ml)中的溶液中加入阮内镍(7.0g)，并在氢气气氛下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，合并滤液和洗涤液并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝25∶1)纯化得到的残余物，并向得到的固体残余物中加入乙醚和正己烷的混合溶剂。过滤混合物并干燥得到标题化合物，为白色晶体(3.96g)。

步骤4

1-苄基-3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备

向60％氢化钠(1.63g)中加入四氢呋喃(25ml)，并在冰冷却下滴加前面步骤中制备的3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(10.3g)在四氢呋喃(30ml)/N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。搅拌混合物10分钟。在冰冷却下，加入苄基溴(4.86ml)。在相同温度下搅拌混合物30分钟和在室温下搅拌3.5小时。在减压下浓缩反应混合物，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到的残余物，得到标题化合物，为浅黄色油(12.1g)。

步骤5

1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷的制备

向氢化锂铝(1.16g)中加入四氢呋喃(20ml)，并在冰冷却下滴加前面步骤中制备的1-苄基-3-(4-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(4.16g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。在回流下搅拌混合物3.5小时。冷却后，在冰冷却下依次加入水(0.9ml)、4N氢氧化钠水溶液(0.9ml)和水(2.7ml)，并加入乙醚和硫酸镁。搅拌混合物20分钟，并通过硅藻土过滤。合并滤液和洗涤液并在减压下浓缩得到标题化合物，为浅黄色油(3.18g)。

步骤6

3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷的制备

向前面步骤中制备的1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷(3.18g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入氢氧化钯(300mg)，并在氢气气氛(3atm)下搅拌混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，合并滤液和洗涤液并在减压下浓缩得到标题化合物，为浅黄色油(2.30g)。

步骤7

3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

向前面步骤中制备的3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷(2.30g)中加入四氢呋喃(40ml)和三乙胺(5.7ml)，并在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(4.60g)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并加入乙酸乙酯。用水和盐水洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为无色油(2.70g)。

步骤8

(-)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷的制备

向前面步骤中制备的3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.02g)中加入氯仿(10ml)、三乙胺(962μl)和4-二甲基氨基吡啶(421mg)，并在冰冷却下加入(S)-(+)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(969μl)。在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，向残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物3次。用硫酸氢钾水溶液、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙醚＝5∶3)纯化得到的残余物得到较小极性的非对映异构体，为无色油(871mg)。另外，得到较大极性的非对映异构体，为无色油(781mg)。

将较小极性的非对映异构体无色油(871mg)溶解在四氢呋喃(4ml)和甲醇(2ml)中，并加入4N氢氧化钠水溶液(2.6ml)。在60℃下搅拌混合物40分钟。在减压下浓缩反应混合物并向残余物中加入水。用乙醚萃取混合物3次。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到无色油(481mg)。

向得到的无色油(481mg)中加入甲醇(3ml)和4N盐酸乙酸乙酯溶液(3.3ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并向残余物中加入水。用乙醚洗涤混合物，并用2N氢氧化钠水溶液碱化水层。用氯仿萃取混合物5次。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩得到标题化合物，为无色油(312mg)。

[α]²³D＝-9.70(c＝0.598，EtOH)

(+)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷的制备

通过类似于制备(-)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷的方法并使用较大极性非对映异构体无色油(781mg)，得到标题化合物，为无色油(251mg)。

[α]²⁵D＝+10.37(c＝0.588，EtOH)

步骤9

5-(1-甲基环丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯的制备

将通过类似于实施例121步骤1方法的方法制备的5-(1-甲基环丙基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(1.15g)和2-氯嘧啶(700mg)溶解在1，4-二氧杂环己烷(12ml)中，并加入乙酸钯(85mg)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(352mg)和碳酸铯(1.84g)。在回流下加热混合物3小时。冷却后，通过硅藻土过滤不溶物质，并在减压下浓缩滤液。向得到的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色无定形固体(922mg)。

步骤10

5-(1-甲基环丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐的制备

将前面步骤中制备的5-(1-甲基环丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(922mg)溶解在氯仿(2ml)中，并加入三氟乙酸(4ml)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并将得到的晶体溶解在四氢呋喃中。加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，并在减压下浓缩混合物。用乙酸乙酯(10ml)浆洗得到的晶体残余物1小时得到标题化合物，为白色固体(800mg)。

步骤11

将前面步骤中制备的5-(1-甲基环丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(150mg)、1-羟基苯并三唑(81mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(102mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。

向得到的溶液中加入步骤8中制备的(-)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷(88mg)、三乙胺(0.057ml)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化残余物，并将得到的游离碱溶解在甲醇(3ml)中。加入4N盐酸1，4-二氧杂环己烷溶液(0.2ml)，在减压下浓缩混合物。用乙酸乙酯(3ml)在浆液中洗涤得到的晶体残余物15分钟，得到标题化合物，为白色晶体(203mg)。

[α]²⁵D＝-21.3(c＝0.506，MeOH)

实施例128

(+)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例127步骤11方法的方法，由5-(1-甲基环丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(150mg)、实施例127步骤8中制备的(+)-3-(4-氟苯基)-3-羟基甲基吡咯烷(88mg)得到标题化合物，为白色晶体(198mg)。

[α]²⁵D＝+26.0(c＝0.508，MeOH)

实施例129

1-[5-环丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷盐酸盐

通过类似于实施例127方法的方法由1-[5-环丙基-1-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(281mg)得到标题化合物，为黄色无定形固体(165mg)。

实施例130

1-[1-(反-4-氨基甲酰基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

反-4-(2-叔丁氧基羰基肼基)环己烷甲酸乙酯的制备

将4-环己酮甲酸乙酯(8.0g)和肼基甲酸叔丁酯(6.2g)溶解在氯仿(150ml)中，并在冰冷却下加入乙酸(5.4ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(30g)。使混合物逐渐返回到室温，并搅拌混合物7小时。将反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为白色固体(4.63g)。

步骤2

反-4-肼基环己烷甲酸乙酯盐酸盐的制备

将前面步骤中制备的反-4-(2-叔丁氧基羰基肼基)环己烷甲酸乙酯(4.63g)溶解在乙醇(30ml)中，并加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(82ml)。搅拌混合物5.5小时。在减压下浓缩混合物，并向得到的残余物中加入乙醚。过滤混合物并干燥得到标题化合物，为白色粉末(3.86g)。

步骤3

1-(反-4-乙氧基羰基环己烷)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯的制备

将前面步骤中得到的反-4-肼基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(3.80g)和通过类似于实施例1步骤1的方法合成的2-环丙基羰基-3-二甲基氨基丙烯酸叔丁酯(3.71g)溶解在乙醇(50ml)中，并加入三乙胺(4.32ml)。在回流下搅拌混合物1小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，并向残余物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为黄色液体(4.80g)。

步骤4

1-(反-4-乙氧基羰基环己烷)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸的制备

向前面步骤中得到的1-(反-4-乙氧基羰基环己烷)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯(4.80g)在氯仿(14ml)中的溶液中加入三氟乙酸(14ml)，并加热混合物到40℃，搅拌1.5小时。冷却后，在减压下浓缩混合物并与甲苯共沸。向残余物中加入乙酸乙酯以使晶体沉淀。一旦在减压下浓缩混合物，向残余物中加入正己烷，并通过过滤收集晶体，干燥得到标题化合物，为白色粉末(3.09g)。

步骤5

1-{5-环丙基-1-(反-4-乙氧基羰基环己基)-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将前面步骤中制备的1-(反-4-乙氧基羰基环己烷)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1.50g)和(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷(1.16g)溶解在N，N--二甲基甲酰胺(15ml)中，并加入1-羟基苯并三唑(825mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(1.03g)和4-二甲基氨基吡啶(658mg)。在室温下搅拌混合物1 4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯并用水洗涤混合物2次。用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为褐色无定形的(2.34g)。

步骤6

1-[1-(反-4-羧基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将前面步骤中制备的1-{5-环丙基-1-(反-4-乙氧基羰基环己基)-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(2.34g)溶解在四氢呋喃(12ml)和甲醇(6ml)中，并加入氢氧化锂一水合物(973mg)在水(12ml)中的溶液。在45℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物，并向得到的残余物中加入水。用乙醚洗涤混合物2次，用2N盐酸酸化水层，并用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入乙酸乙酯和正己烷，通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为乳白色固体(2.13g)。

步骤7

将前面步骤中制备的1-[1-(反-4-羧基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(300mg)溶解在在N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)和1-羟基苯并三唑(106mg)中，并加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(133mg)、氯化铵(80mg)和三乙胺(0.105ml)。在室温下搅拌混合物15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。向得到的固体残余物中加入乙醚，并搅拌混合物10分钟。通过过滤收集固体，干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(171mg)。

实施例131

1-[5-环丙基-1-(反-4-脲基环己基)-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

向实施例130步骤6中制备的1-[1-(反-4-羧基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(200mg)中加入甲苯(3.0ml)，并在氩气气氛下加入三乙胺(76μl)和二苯基磷酰叠氮化物(118μl)。在回流下加热混合物2小时。冷却后，在冰冷却下向28％氨水(10ml)和乙酸乙酯(4ml)的溶液中滴加甲苯溶液，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取混合物3次。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到的残余物。向得到的固体残余物中加入乙醚并搅拌混合物10分钟。通过过滤收集固体，干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(135mg)。

实施例132

1-{5-环丙基-1-[反-4-(1H-四唑-5-基)环己基]-1H-吡唑-4-羰基}-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

步骤1

1-[1-(反-4-氰基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷的制备

将实施例130步骤7中制备的1-[1-(反-4-氨基甲酰基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(514mg)溶解在四氢呋喃(6ml)中，并加入吡啶(180μl)和三氟甲磺酸酐(220μl)。在室温下搅拌混合物1小时。再加入吡啶(180μl)和三氟甲磺酸酐(220μl)，并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物，并加入1N硫酸氢钾水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过色谱法(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的残余物得到标题化合物，为浅黄色无定形形式(207mg)。

步骤2

将前面步骤中制备的1-[1-(反-4-氰基环己基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷(207mg)溶解在1，4-二氧杂环己烷(2.5ml)中，并加入叠氮基三丁锡(188mg)。在回流下加热混合物过夜。再加入叠氮基三丁锡(94mg)，并在回流下加热混合物4小时。在减压下浓缩混合物，加入1N盐酸，用氯仿萃取混合物2次。经无水硫酸镁干燥氯仿层，并在减压下浓缩。通过色谱法(氯仿∶甲醇＝25∶2)纯化得到的残余物并在减压下浓缩。向得到的残余物中加入二异丙醚，通过过滤收集沉淀的固体，干燥得到标题化合物，为白色无定形固体(122mg)。

实施例133

1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例3方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例134

1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲氧基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例135

1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基-3-三氟甲基-吡咯烷的制备

实施例136

3-(2-氯苯基)-1-{5-环丙基-1-[1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷的制备

实施例137

3-(2-氯吡啶-3-基)-1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷的制备

实施例138

1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例139

1-{5-环己基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例140

1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲氧基苯基)吡咯烷的制备

实施例141

1-{5-环丙基-1-[1-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例142

1-(5-环丙基-1-{1-[((S)-1-羧基-2-甲基-丙基)甲基氨基甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例12方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例143

1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例144

1-{1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-羟基甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例145

1-{5-环丙基-1-[1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例10方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例146

1-{1-[1-(异丙氧基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例147

1-{5-环丙基-1-[1-(4-氟苄基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例148

1-{1-[1-(2，3-二氢吲哚-1-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例149

1-{1-[1-(2，3-二氢[1，4]嗪-4-羰基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例150

1-{5-环丙基-1-[1-(2，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例151

1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例152

4-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)苯甲酸乙酯的制备

通过类似于实施例114方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例153

1-[1-(1-苄氧基羰基-哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例1步骤4方法的方法，得到标题化合物。

实施例154

1-{1-[1-(3-羧基-3-甲基-丁酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例65方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例155

1-{5-环丙基-1-[1-(2-苯氧基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例64方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例156

1-{1-[1-(3-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例157

1-{1-[1-(2-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例158

1-[5-环丙基-1-(1-草酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例159

1-{1-[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例160

1-(5-环丙基-1-{1-[2-{4-氟苯基}乙酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例161

1-{5-环丙基-1-[1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例162

1-{5-环丙基-1-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例163

1-{1-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例94方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例164

1-[1-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例108方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例165

1-{1-[1-(4-氨基甲酰基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例113方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例166

1-{5-环丙基-1-[1-(4-羟基甲基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例167

1-{1-[1-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例168

1-{1-[1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例169

1-(5-环丙基-1-{1-[4-(2-氧代唑烷-3-基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例170

1-(5-环丙基-1-{1-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例171

1-{5-环丙基-1-[1-(4-甲磺酰基氨基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例172

1-[1-(1-乙氧基氨基甲酰基哌啶-4-基)-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例173

1-[1-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例174

1-{1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-甲氧基甲基-3-苯基吡咯烷的制备

实施例175

1-(1-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

实施例176

3-(2-乙酰氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐的制备

实施例177

{(3S^*，4R^*)-3-甲基-1-{5-{1-甲基环丙基}-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-4-苯基吡咯烷盐酸盐的制备

实施例178

6-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)烟酸甲酯的制备

实施例179

2-{1-[5-(1-甲基环丙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]吡咯烷-3-基}苯甲酸甲酯的制备

实施例180

3-(2-羟基甲基苯基)-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐的制备

实施例181

1-[5-环丙基-1-(1-吡啶-2-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]-3-羟基-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例182

1-{1-[1-(4-乙酰基氨基苯基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例11 4方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例183

4-(4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)-3-氟苯甲酸钠的制备

实施例184

3-(2-氰基苯基)-1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷的制备

通过类似于实施例121方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例185

3-羟基甲基-1-{1-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-羰基}-3-苯基吡咯烷盐酸盐的制备

通过类似于实施例127方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例186

3-(3，5-二氟苯基)-3-羟基甲基-1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}吡咯烷盐酸盐的制备

实施例187

1-{1-[1-(3-氯-吡啶-2-基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基}-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的制备

实施例188

1-{5-环丙基-1-[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(噻唑-2-基)吡咯烷的制备

实施例189

(S)-2-[(反-4-{5-环丙基-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-环己烷羰基)-甲基-氨基]-3-甲基丁酸的制备

通过类似于实施例1 30方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例190

1-{5-(1-甲基环丙基)-1-[反-4-(2-氟苯基氨基甲酰基)环己基]-1H-吡唑-4-羰基}-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷的制备

通过类似于实施例130方法的方法，由相应的起始化合物得到标题化合物。

实施例191

顺-4-{5-(1-甲基环丙基)-4-[3-(2-三氟甲基苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡唑-1-基}-环己烷甲酸的制备

每个实施例的化合物的结构式和性能值都显示在下面的表1-1至表1-45中。

表1-1

表1-2

表1-3

表1-4

表1-5

表1-6

表1-7

表1-8

表1-9

表1-10

表1-11

表1-12

表1-13

表1-14

表1-15

表1-16

表1-17

表1-18

表1-19

表1-20

表1-21

表1-22

表1-23

表1-24

表1-25

表1-26

表1-27

表1-28

表1-29

表1-30

表1-31

表1-32

表1-33

表1-34

表1-35

表1-36

表1-37

表1-38

表1-39

表1-40

表1-41

表1-42

表1-43

表1-44

表1-45

现在通过下面的制剂实施例具体地说明本发明，不认为制剂实施例是限制性的。

制剂实施例1(胶囊的制备)

1)实施例1的化合物 30mg

2)结晶纤维素 10mg

3)乳糖 19mg

4)硬脂酸镁 1mg

混合1)、2)、3)和4)并装填在明胶胶囊中。

制剂实施例2(片剂的制备)

1)实施例1的化合物 30g

2)乳糖 50g

3)玉米淀粉 15g

4)羧甲基纤维素钙 44g

5)硬脂酸镁 1g

用水捏合全部数量的1)、2)、3)和30g 4)，在减压下干燥并筛分。将筛分的粉末与14g4)和1g5)混合，并用压片机压片。按照这种方式，得到每个片剂包含30mg实施例1的化合物的1000个片剂。

按与上述制剂实施例1或制剂实施例2相同的方式，还可使用实施例2-191的化合物制备胶囊或片剂。

实验实施例1：体外HSD-1(羟基类固醇脱氢酶1)活性抑制作用

通过用SPA(闪烁近似分析)系统和使用利用杆状病毒系表达的人HSD-1(下文中称为重组HSD-1)作为酶源量化可的松到皮质醇的转化抑制来确定HSD-1活性抑制作用。向96孔板(96孔Opti-plates^TM-96(Packard))中加入试剂(100μl)至下面所示的最终浓度并在室温下进行反应90-120分钟。作为反应混合物，将5-100ng/孔重组HSD-1、500μMNADPH和10nM ³H可的松(American Radiolabeled Chemicals Inc.，50Ci/mmol)溶解在包含0.1％BSA(Sigma)的PBS中，试验物质为2μl化合物溶液(溶解在DMSO)中。反应后，将包含0.2μg抗皮质醇小鼠单克隆抗体(East Coast Biologics)、500μg抗小鼠抗体结合的PVT SPA珠(Amersham Biosciences)和133μM生胃酮(Sigma)的50μl PBS(包含0.1％BSA(Sigma))加入到反应混合物中终止反应。在结束反应后，在室温下培养混合物不少于2小时，并用Topcount(Packard)测量放射性。作为对照，使用加入2μl DMSO代替试验物质的孔的值(0％抑制)，作为正对照，使用加入生胃酮(最终浓度100μM)代替试验物质的孔的值(100％抑制)。由((对照值-试验物质值)/(对照值-正对照值))×100(％)计算试验物质的抑制率(％)。由跨越50％抑制率的两个点的抑制比计算IC₅₀值。得到的结果显示在下面的表2-1至表2-3中。

表2-1

实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))
实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	2	++	41	++
3	++	42	++	2	++	41	++
3	++	42	++	4	++	43	++
6	++	44	++	4	++	43	++
6	++	44	++	7	++	45	++
8	++	47	++	7	++	45	++
8	++	47	++	9	++	48	++
10	++	49	++	9	++	48	++
10	++	49	++	11	++	50	++
12	++	51	++	11	++	50	++
12	++	51	++	13	++	52	++
14	++	53	++	13	++	52	++
14	++	53	++	15	++	54	++
16	++	55	++	15	++	54	++
16	++	55	++	17	++	56	++
18	++	57	++	17	++	56	++
18	++	57	++	19	++	58	++
20	++	59	++	19	++	58	++
20	++	59	++	21	++	60	++
22	++	61	++	21	++	60	++
22	++	61	++	23	++	63	++
24	++	64	++	23	++	63	++
24	++	64	++	25	++	65	++
26	++	66	++	25	++	65	++
26	++	66	++	27	++	67	++
28	++	68	++	27	++	67	++
28	++	68	++	29	++	69	++
30	++	71	++	29	++	69	++
30	++	71	++	31	++	72	++
32	++	73	++	31	++	72	++
32	++	73	++	33	++	74	++
34	++	75	++	33	++	74	++
34	++	75	++	35	++	76	++
36	++	77	++	35	++	76	++
36	++	77	++	37	++	78	++
39	++	79	++	37	++	78	++
39	++	79	++	40	++	80	++

表2-2

实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))
实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	83	++	130	++
84	++	131	++	83	++	130	++
84	++	131	++	85	++	132	++
87	++	133	++	85	++	132	++
87	++	133	++	88	++	134	++
89	++	135	++	88	++	134	++
89	++	135	++	90	++	136	++
91	++	137	++	90	++	136	++
91	++	137	++	93	++	138	++
94	++	139	++	93	++	138	++
94	++	139	++	95	++	140	++
96	++	141	++	95	++	140	++
96	++	141	++	97	++	142	++
99	++	145	++	97	++	142	++
99	++	145	++	100	++	146	++
103	++	147	++	100	++	146	++
103	++	147	++	105	++	148	++
106	++	149	++	105	++	148	++
106	++	149	++	107	++	150	++
108	++	151	++	107	++	150	++
108	++	151	++	109	++	154	++
110	++	155	++	109	++	154	++
110	++	155	++	111	++	156	++
112	++	157	++	111	++	156	++
112	++	157	++	113	++	158	++
114	++	165	++	113	++	158	++
114	++	165	++	115	++	166	++
116	++	167	++	115	++	166	++
116	++	167	++	117	++	168	++
118	++	169	++	117	++	168	++
118	++	169	++	119	++	170	++
120	++	171	++	119	++	170	++
120	++	171	++	124	++	172	++
125	++	173	++	124	++	172	++
125	++	173	++	126	++	174	++
128	++	175	++	126	++	174	++
128	++	175	++	129	++	176	++

表2-3

实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))
实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	实施例编号	hHSD1(IC₅₀(nM))	177	++	185	++
178	++	186	++	177	++	185	++
178	++	186	++	179	++	187	++
180	++	189	++	179	++	187	++
180	++	189	++	182	++	190	++
183	++	191	++	182	++	190	++
183	++	191	++	184	++

在上述表中，++指不超过30nM的IC₅₀值。

工业实用性

本发明的杂环化合物具有优异的HSD1抑制作用，能用作预防或治疗新陈代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、肥胖、高脂血症、高血压、脂肪肝等的药剂。

本申请基于在日本提交的专利申请2005-168901、2006-027097和2006-138252，及在美国提交的60/692,039和60/772,734，本文完整引入它们的内容作为参考。

Claims

1.由下式[1’]表示的化合物或其盐：

其中

环A是

(1)含氮饱和单环杂环基，或

(2)环烷基，

所述环A任选地被一个或多个相同或不同的取代基R¹取代，

所述取代基R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

6)环烷基，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

(b)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，

(d)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基)；

-X-为

(1)-N(R¹)-，其中R¹如上面所定义，或

(2)-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸相同或不同，并各自为

1)氢原子，

2)-NR¹⁶R¹⁷，其中R¹⁶和R¹⁷相同或不同，并各自为氢原子、C_1-6烷基或-CO-NR³⁶R³⁷，其中R³⁶和R³⁷相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R³⁶和R³⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基)，或R¹⁶和R¹⁷任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基，

4)5元或6元不饱和单环杂环基，或

5)羧基；

R²为

R³和R⁴相同或不同，并各自为

(2)氢原子，

1)卤原子，

4)羧基，

5)-COO-C_1-6烷基，和

6)氰基)，

(5)羟基，或

(6)C_1-6烷氧基]。

2.由下式[1]表示的化合物或其盐：

其中

-X-为

(1)-N(R¹)-，其中R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

6)环烷基，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

(b)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，

(d)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基))，或

(2)-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸相同或不同，并各自为

1)氢原子，

4)5元或6元不饱和单环杂环基，或

5)羧基；

R²为

R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子；

1)卤原子，

4)羧基，

5)-COO-C_1-6烷基，和

6)氰基)，

(5)羟基，或

(6)C_1-6烷氧基]。

3.权利要求1和2中任意一项的化合物或其盐，其中-X-为-C(R⁷R⁸)-，其中R⁷和R⁸如权利要求1中所定义。

4.权利要求1-3中任意一项的化合物或其盐，其中R⁸为

3)5元或6元不饱和单环杂环基。

5.权利要求1或2的化合物或其盐，其中-X-为-N(R¹)-，其中R¹如权利要求1中所定义。

6.权利要求1、2和5中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为

1)氢原子，

2)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子)，

3)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

4)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

6)环烷基，

8)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

(b)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，和

(d)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基)。

7.权利要求1、2和5中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

5)环烷基，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(b)环烷基，和

(c)卤原子，

(e)-COO-C_1-6烷基，

(f)氰基，和

(g)C_1-6烷氧基)。

8.权利要求1、2和5中任意一项的化合物或其盐，其中R¹为

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子)，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

5)环烷基，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(b)环烷基，和

(c)卤原子，

(e)-COO-C_1-6烷基，

(f)氰基，和

(g)C_1-6烷氧基)。

9.权利要求1-8中任意一项的化合物或其盐，其中R²为环丙基或1-甲基环丙基。

10.权利要求1-9中任意一项的化合物或其盐，其中R³和R⁴相同或不同，并各自为

(1)氢原子；

3)羧基，

4)-COO-C_1-6烷基，和

5)氰基)，或

11.权利要求1的化合物或其盐，其中R¹为

1)-CONR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相同或不同，并各自为：

(a)氢原子，

a)羟基，

b)卤原子，

c)羧基，

e)C_1-6烷氧基)，

a)羟基，

b)卤原子，

(i)卤原子，

(ii)羟基，

(iii)氧代，和

(iv)C_1-6烷氧基)，

e)C_1-6烷氧基，和

f)羧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(g)C_1-6烷氧基，或

a)卤原子，

b)羟基，

d)羧基，

e)-CO-C_1-6烷基，

g)氧代，

i)C_1-6烷氧基)(条件是R⁵和R⁶不同时为氢原子)，

2)-COOR¹⁰，其中R¹⁰为

a)羟基，

c)C_1-6烷氧基，和

d)芳基)，或

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

3)-COR¹¹，其中R¹¹为

a)卤原子，

b)羟基，

e)C_1-6烷氧基，

g)羧基，和

h)芳氧基)，

a)C_1-6烷基，

b)-CO-C_1-6烷基，和

c)氧代)，

(e)羧基，

(a)羧基，

5)环烷基，

7)-C(＝NCN)-R¹³，其中R¹³为C_1-6烷基，

(a)羧基，

(b)卤原子，

(f)-COO-C_1-6烷基)，或

(a)羧基，

a)卤原子，

b)羟基，和

c)C_1-6烷氧基)，

(c)环烷基，

(d)卤原子，

(e)-CO-NR⁴⁵R⁴⁶，其中R⁴⁵和R⁴⁶相同或不同，并各自为氢原子或C_1-6烷基，或R⁴⁵和R⁴⁶任选地与它们连接的氮原子一起形成含氮饱和单环杂环基)，

(f)-COO-C_1-6烷基，

(g)氰基，和

(h)C_1-6烷氧基)。

12.权利要求1的化合物或其盐，其选自以下这些：

(75)1-{ 1-[1-(3-乙酰基氨基丙酰基)哌啶-4-基]-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]-[(S)-3-(2-三氟甲基苯基)]吡咯烷，

13.一种药物组合物，包括权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐。

14.一种11βHSD1抑制剂，包括权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐。

15.一种治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂，包括权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐。

16.权利要求15的药剂，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

17.一种抑制11βHSD1的方法，包括给药药学有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐。

18.一种治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的方法，包括给药药学有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐。

19.权利要求18的方法，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

20.权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐用于生产11βHSD1抑制剂的用途。

21.权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐用于生产治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的药剂的用途。

22.权利要求21的用途，其中涉及糖皮质激素的病状为：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

23.一种商业包装，包括陈述权利要求13的药物组合物可以或应该用于治疗或预防选自以下的疾病的书面文件：

(2)新陈代谢综合症，

(3)致命性血管事件，包括心脏梗塞或大脑卒中，

(4)食欲过盛，

(6)与免疫功能降低有关的疾病，

(7)青光眼，或

(8)骨质疏松。

24.权利要求13的药物组合物与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

25.权利要求14的11βHSD1抑制剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

26.权利要求15或16的药剂，与选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂组合使用：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

27.权利要求17的方法，还包括给药选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

28.一种药剂，组合包括选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂和权利要求1-12中任意一项的化合物或其盐：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

29.权利要求18或19的治疗或预防涉及糖皮质激素的病状的方法，还包括给药选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

30.权利要求20的用途，其结合使用选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

31.权利要求21或22的用途，其结合使用选自下面(1)-(5)中的1-3种药剂：

(1)治疗或预防高脂血症的药剂，

(2)治疗或预防肥胖的药剂，

(3)治疗或预防糖尿病的药剂，

(4)治疗或预防糖尿病并发症的药剂，

(5)治疗或预防高血压的药剂。

32.权利要求13的药物组合物，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

33.权利要求14的11βHSD1抑制剂，其用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

34.权利要求17的方法，还包括给药升高血液糖皮质激素水平的药剂。

35.权利要求21的用途，用于抑制因组合使用升高血液糖皮质激素水平的药剂引起的血液糖皮质激素水平增加。

36.一种抑制血液糖皮质激素水平增加的方法，包括给药升高血液糖皮质激素水平的药剂和权利要求14的11βHSD1抑制剂。

37.2-[(S)-2-硝基-1-(2-三氟甲基苯基)乙基]丙二酸二甲酯。

38.(S)-2-氧代-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。

39.(S)-4-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮。

40.(S)-3-(2-三氟甲基苯基)吡咯烷或其盐。