CN103254121A - 一种合成(3r,4r)-n-pg-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法 - Google Patents
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Abstract
(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶，结构式为，其中PG为氨基保护基，其合成步骤包括：1）环合：将2-丁烯醛、N-PG-2-硝基乙胺、催化剂和有机酸投入反应介质中于-10~50℃反应0.5~8小时；反应结束后向体系加酸脱水，10~50℃下继续反应1~5小时，得到(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶；所述催化剂的结构为；2）催化加氢还原(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶，得到(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶；3）(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶经甲基化反应生成目标产物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种化工中间体——(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法。
背景技术
(3R,4R)-N-取代-4-甲基-3-甲胺基哌啶是一种重要的有机化工中间体，在一些具有光学活性的手性药物（如CP-690550）的合成过程中有十分重要的作用，其结构式为：
其中，PG为氨基保护基，可以为叔丁氧羰基（Boc），苄氧羰基（Cbz）等基团。
目前，该化合物的主要合成方法有：
1）文献Organic Process Research & Development，2003，7（1），p115-120，采用了如下合成路线：
4-甲基吡啶经苄基保护、选择性还原、氧化、胺化等步骤得到cis-(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶。这种方法使用的原料4-甲基吡啶价格昂贵，选择性还原所用硼烷毒性较大，存在安全风险，且双键被氧化为羟基后又需通过还原胺化才能得到最终产物，这些因素导致此路线在工业化过程中有较大的风险。虽然此法已经进行了公斤级的生产，但反应物毒性较高，整条路线的总收率较低（24.9%），导致整个生产成本较高。
2）文献Organic Process Research & Development，2005，9（1），p51-56，采用的合成路线为：
该法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经氨基酰化保护、钌催化加氢还原、羰基还原等步骤得到cis-(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶。该法总收率相对较高（55%），纯度较好（>98%de），但所用原料和催化剂价格昂贵，进一步应用受到限制。
3）文献JournalofMedicalChemistry，2008，51（24），p8012-8018，采用的合成路线如下：
该法以手性的丝氨酸为原料，经12步反应得到cis-(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶。该法合成路线长，所用试剂和催化剂价格昂贵，关键中间体6和7难于分离，且总收率很低（9.5%），很难用于大规模合成。
4）文献Synthesis，2011，（8），p1208-1212，采用的合成路线如下：
该法以N-苄基-3-哌啶酮-4-甲酸乙酯为原料，经保护基置换、胺化、还原、甲基化、酯基还原、脱保护等步骤得到cis-(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶。该法虽然总收率有所提高（49%），但反应路线较长（8步），且所用原料价格昂贵，每步产品均需柱色谱分离，效率较低，且最终产物的非对映体过量（de）仅为71%，所有产物均为液体，纯化困难。
可见，现有方法或原料价格昂贵，或收率低，或安全风险高，或反应路线长，总是存在这样或那样的缺陷，并没有任何一种方法适于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于针对(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶提供了一种反应路线简洁、收率高的合成方法。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，cis-(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的结构式为
其中PG为氨基保护基，合成路线为：
合成步骤包括：
1）环合：将2-丁烯醛、N-PG-2-硝基乙胺、催化剂和有机酸投入反应介质中于-10～50℃反应0.5～8小时；反应结束后向体系加酸脱水，10～50℃下继续反应1～5小时，得到(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶；所述催化剂的结构为
2）催化加氢还原(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶，得到(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶；
3）(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶经甲基化反应生成目标产物。
步骤1）中，2-丁烯醛、N-取代-2-硝基乙胺及催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.0001～0.3。
步骤1）中，所述有机酸为苯甲酸、邻/间/对氯苯甲酸、邻/间/对溴苯甲酸、邻/间/对氟苯甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸或醋酸，有机酸与催化剂的摩尔比为2:1。
步骤1）中，反应介质为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿。
步骤1）中，脱水所使用的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸或对三氟甲苯磺酸。
执行步骤2）操作之前，先对步骤1）所得产物进行分离：步骤1）反应结束后，向体系中加碱中和至pH值为6～8，萃取，合并萃取液，干燥，脱除萃取溶剂，即得(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物；若体系中加有极性有机溶剂，中和后先脱除极性有机溶剂然后再萃取；中和用碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾；萃取溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯。
分离步骤1）所得产物时，利用硫酸钠或硫酸镁对萃取液进行干燥。
步骤2）的具体操作为：将重量比为1:10～500的催化剂和(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶加入极性有机溶剂中，通入氢气，氢气压力为0.1～2.0MPa，15～50℃下反应0.5～5小时，反应结束后滤除催化剂，脱除溶剂即得(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶；所述催化剂为5%钯碳、10%钯碳、10%铂碳或Ranny-Ni。
步骤2）所用极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
所述氨基保护基选自叔丁氧羰基（Boc）或苄氧羰基（Cbz）。
本发明步骤1）所用催化剂（以手性二胺和硫脲为特征基团的催化剂）为已知化合物，其合成方法可参考Wang Wei等人的论文Interplay of Direct Stereocontrol andDynamic KineticResolution in a Bifunctional Amine Thiourea Catalyzed Highly Enantioselective CascadeMichael–Michael Reaction（Chemistry-AEuropean Journal,2011,17(3):770-774）。而步骤3）甲基化反应则是有机化学领域中的常见反应（参考文献：M.Sharma,P.Joshi,N.Kumar,S.Joshi,R.K.Rohilla,N.Roy,D.S.Rawat.Synthesis,antimicrobial activity and structure-activityrelationship study of N,N-dibenzyl-cyclohexane-1,2-diamine derivatives,European Journal ofMedicinalChemistry,2011,46:480-487），具体到本发明，可以甲醛和NaBH(OAc)3为甲基化试剂，甲基化试剂（甲醛）与底物的摩尔比为1～5:1，在水和二氯甲烷的混合溶剂中于0～50℃反应；反应完毕后，减压蒸除有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取后，干燥，脱除溶剂后即得目标产物。
本发明提供的cis-(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，以廉价的2-丁烯醛和N-保护-2-硝基乙胺为原料，经“一锅”Michael加成/分子内胺化成环/脱水反应、“一锅”加氢还原和甲基化三步反应得到目标产物，其合成路线简洁，反应条件温和，且反应过程中所用原料和反应试剂价格低廉，有利于控制生产成本。除此之外，该合成方法还具有较高的收率：产物总收率以2-丁烯醛计，最高能达98%，ee值可高达99.5%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(3R,4R)-N-Boc-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、19.0gN-Boc-2-硝基乙胺（0.1mol）、0.0041g催化剂（0.00001mol，摩尔用量相当于2-丁烯醛的0.01%）、0.0024g苯甲酸（0.00002mol）投加到50mL水中，5℃反应0.5小时，然后升至室温（25℃）反应4小时；反应结束后，向体系加0.1mL三氟乙酸脱水，室温下继续反应3小时；
反应完毕后，向体系中加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值为6.0，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，硫酸镁干燥后脱除萃取溶剂乙酸乙酯，得到(3R,4R)-N-Boc-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。该粗产物无需进一步分离，可直接进行下一步反应，而不影响反应结果。
其中，催化剂结构为
下同。
2）加氢还原：将步骤1）所得粗产物及0.1g催化剂（5%Pd/C）加入甲醇中，通入氢气，氢气压力0.1MPa，15℃反应0.5小时；反应结束后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得18g(3R,4R)-N-Boc-3-氨基-4-甲基哌啶；收率84.1%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：取5.28gNaBH(OAc)3（0.025mol）溶于10mL二氯甲烷，备用；取2.14g(3R,4R)-N-Boc-3-氨基-4-甲基哌啶（0.01mol）和1.5g甲醛（0.05mol）溶于10mL二氯甲烷中，加入NaBH(OAc)3的二氯甲烷溶液，室温反应10h；反应结束后减压蒸除二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取，干燥，脱除溶剂，即得目标产物(3R,4R)-N-Boc-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
为进一步提高产物纯度，可将所得产物通过柱色谱纯化，最后得到产物2.25g，收率98.7%，三步总收率可达83%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例2
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
1）环合：取7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、22.4gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.1mol）、0.41g催化剂（0.001mol）、0.24g邻氯苯甲酸（0.002mol）投加到50mL甲醇中，0℃反应1小时，然后升至室温（25℃）反应5小时；反应结束后，向体系中加0.1mL三氟甲磺酸脱水，室温下继续反应3小时；
反应完毕后，向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH值为6.4，脱除甲醇后用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥后，脱除萃取溶剂乙酸乙酯，得到(3R,4R)-N-Cbz--4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将步骤1）所得粗产物及0.5g催化剂（10%Pd/C）加入甲醇中，通入氢气，氢气压力2.0MPa，50℃下反应1小时；反应结束后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得24.5g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率98.8%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：取1.05gNaBH(OAc)3（0.005mol）溶于10mL二氯甲烷溶液，备用；取2.48g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶（0.01mol）、0.3g甲醛（0.01mol）溶于10mL二氯甲烷中，加入NaBH(OAc)3的二氯甲烷溶液，50℃下反应12h；反应结束后减压蒸除二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取后，干燥，脱除溶剂，即得目标产物(3R,4R)-N-Cbz-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
为进一步提高产物纯度，可将所得产物通过柱色谱纯化，最后得到产物2.55g，收率97.3%，三步总收率可达96%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例3
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、33.6gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.15mol）、4.1g催化剂（0.01mol）、2.4g间氯苯甲酸（0.02mol）投加到乙醇中，-10℃反应1小时，然后升至0℃反应5小时；反应结束后，向体系中加0.1mL三氯乙酸脱水，10℃继续反应3小时；
反应完毕后，向体系中加入饱和磷酸钠溶液中和至pH值为6.7，脱除乙醇后用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂二氯甲烷，得到cis-(3R,4R)-N-Cbz--4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将步骤1）所得粗产物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.1g催化剂（10%Pt/C），氢气压力0.2MPa，50℃下反应3小时；反应结束后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得20g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率80.6%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：取5.28gNaBH(OAc)3（0.025mol）溶于10mL二氯甲烷溶液中备用；将2.14g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶（0.01mol）、1.5g甲醛（0.05mol）溶于10mL二氯甲烷中，加入NaBH(OAc)3的二氯甲烷溶液，0℃反应12h；反应结束后，减压蒸除二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取，干燥，脱除溶剂后即得目标产物(3R,4R)-N-Cbz-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
为进一步提高产物的纯度，可将所得产物通过柱色谱纯化，最后得到产物2.0g，收率76.3%，三步总收率可达61.5%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例4
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、33.6gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.15mol）、4.1g催化剂（0.01mol）、3.1g对氯苯甲酸（0.02mol）加入正丙醇中，-10℃反应1小时，然后升至0℃反应5小时；反应结束后，向上述反应体系中加入0.1mL对三氟甲苯磺酸脱水，10℃继续反应3小时；
上述反应进行完毕后，向体系中加入饱和碳酸钾溶液中和至pH值为7.0，脱除正丙醇后二氯乙烷萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂二氯乙烷，得到cis-(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将步骤1）所得产物溶于乙醇中，加入0.5gRanny-Ni，氢气压力0.2MPa，50℃下反应时间3小时；反应结束后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得20g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率80.6%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：取2.14g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶（0.01mol）、1.5g甲醛（0.05mol）溶于10mL二氯甲烷中，加入NaBH(OAc)3的二氯甲烷溶液（5.28g（0.025mol）NaBH(OAc)3溶于10mL二氯甲烷），0℃反应12h；反应结束后，减压蒸除二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取后，干燥，脱除溶剂，即得目标产物(3R,4R)-N-Cbz-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
为进一步提高产物的纯度，可将所得产物通过柱色谱纯化，最后得到产物2.0g，收率76.3%，三步总收率可达61.5%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例5
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、2.0g催化剂（0.005mol）、1.1g三氟乙酸（0.01mol）加入异丙醇中，10℃反应1小时，然后升至40℃反应5小时；反应结束后，向上述反应体系添加0.5mL三氟乙酸脱水，40℃下继续反应3小时；
反应完毕后，向体系中加入饱和碳酸氢钾溶液中和至pH值为7.5，脱除异丙醇后用甲苯萃取，合并萃取液，硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应得到的粗产物溶于正丙醇中，并添加1g5%Pd/C，氢气压力0.2MPa，30℃反应5小时；反应结束后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得24.5g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率98.7%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：取2.14g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶（0.01mol）、1.5g甲醛（0.05mol）溶于10mL二氯甲烷中，然后加入10mL含有5.28gNaBH(OAc)3（0.025mol）的二氯甲烷，0℃反应12h；反应结束后减压蒸除二氯甲烷，水相用乙酸乙酯萃取后，干燥，脱除溶剂后即得。
为进一步提高产物的纯度，可将所得产物通过柱色谱纯化，最后得到产物2.6g，收率99.2%，三步总收率可达97.9%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例6
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，步骤为：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、2.0g催化剂（0.005mol，5%）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、1.6g三氯乙酸（0.01mol）加入仲丁醇中，室温反应0.5小时，然后升至50℃反应3小时；反应结束后，向上述反应体系中加入0.2mL三氯乙酸脱水，50℃下继续反应3小时；
反应完毕后，向体系添加饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7.2，脱除仲丁醇后用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应得到的粗产物溶于正丁醇中，加入0.2g5%Pd/C，氢气压力0.2MPa，40℃下反应3小时；反应结束后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得23.5g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率94.8%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：操作方法同实施例5，最后得到2.6g目标产物，收率99.2%，三步总收率可达97.6%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例7
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、2.0g催化剂（0.005mol）、0.6g醋酸（0.01mol）加入二氯甲烷中，室温反应0.5小时，然后升温至40℃反应3小时；反应结束后，向体系添加0.2mL三氟乙酸脱水，40℃下继续反应3小时；
上述反应进行完毕后，向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值为8.0，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应得到的粗产物溶于异丙醇中，加入0.2g催化剂5%Pd/C，氢气压力为0.2MPa，40℃下反应3小时；反应结束后过滤除去催化剂，脱除溶剂，得22.5g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率90.7%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：操作方法同实施例5，最后得到2.6g目标产物，收率99.2%，三步总收率可达90%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例8
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，步骤为：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、2.0g催化剂（0.005mol）、1.6g对氯苯甲酸（0.01mol）加入到二甲基亚砜中，室温反应0.5小时后升至50℃反应3小时；反应结束后，向体系添加0.3mL三氟乙酸脱水，50℃下继续反应3小时；
反应完毕后，向体系中加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7.3，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应得到的粗产物溶于仲丁醇中，并加入0.2g5%Pd/C，氢气压力0.2MPa，40℃下反应5小时；反应结束后后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得20.5g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率82.7%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：操作方法同实施例5，最后得到产物2.6g，收率99.2%，三步总收率可达82%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例9
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，步骤为：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、2.0g催化剂（0.005mol）、1.6g对氯苯甲酸（0.01mol）添加到50mLN,N-二甲基乙酰胺中，室温反应0.5小时，然后升温至50℃反应3小时；反应结束后，向体系中加入0.2mL三氟乙酸脱水，50℃下继续反应3小时；
上述反应进行完毕后，向体系添加饱和碳酸钠溶液中和至pH值为6.8，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应所得粗产物溶于正丁醇中，加入0.2g5%Pd/C，氢气压力为0.2MPa，40℃下反应3小时；反应完毕后滤除催化剂，脱除溶剂，得23g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率92.7%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：操作方法同实施例5，最后得到产物2.6g，收率99.2%，三步总收率可达91.9%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例10
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，步骤为：
1）环合：室温下将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、2.0g催化剂（0.005mol）、1.6g对氯苯甲酸（0.01mol）添加到50mL95%乙醇中，室温反应0.5小时，然后升温至50℃反应3小时；反应结束后，向体系加入0.2mL三氟乙酸脱水，50℃下继续反应1小时；
上述反应进行完毕后，向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7.4，脱除乙醇，剩余水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应所得粗产物溶于正丁醇，加入1.0g5%Pd/C，氢气压力2.0MPa，40℃下反应3小时；反应完毕后滤去催化剂，脱除溶剂，得24.5g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率98.7%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：操作方法同实施例5，最后得到产物2.6g，收率99.2%，三步总收率可达97.9%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例11
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，步骤为：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、12.0g催化剂（0.03mol）、9.6g对氯苯甲酸（0.06mol）添加到50mL二氯甲烷中，室温反应0.5小时，然后升温至50℃反应3小时；反应结束后，向体系中加入0.2mL三氟乙酸脱水，50℃下继续反应3小时；
反应完毕后，向体系中加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7.7，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应所得粗产物溶于甲醇中，加入0.2g5%Pd/C，氢气压力0.2MPa，40℃下反应3小时；反应结束后过滤除去催化剂，然后脱除溶剂，得24.5g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率98.7%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：操作方法同实施例5，最后得到产物2.6g，收率99.2%，三步总收率可达91.9%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
实施例12
(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-甲胺基哌啶的合成方法，步骤为：
1）环合：将7.0g2-丁烯醛（0.1mol）、26.9gN-Cbz-2-硝基乙胺（0.12mol）、2.0g催化剂（0.005mol）、1.6g对氯苯甲酸（0.01mol）添加到50mL二氯甲烷中，室温反应0.5小时，然后升温至50℃反应3小时；反应结束后，向上述反应体系中加入0.2mL三氟乙酸脱水，20℃下继续反应5小时；
上述反应进行完毕后，向反应体系中加入饱和碳酸钠溶液中和至pH值为7.1，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，硫酸钠干燥后脱除萃取溶剂二氯甲烷，得到(3R,4R)-N-Cbz-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物。
2）加氢还原：将上步反应得到的粗产物溶于甲醇中，加入0.2g5%Pd/C，氢气压力0.2MPa，40℃下反应3小时；反应结束后过滤除去催化剂，脱除溶剂，得20g(3R,4R)-N-Cbz-3-氨基-4-甲基哌啶；收率80.6%，de>99%，ee>99.5%。
3）甲基化：操作方法同实施例5，最后得到产物2.6g，收率99.2%，三步总收率可达80%，最终产物的对映体过量(ee)>99.5%，非对映体过量(de)>99%。
最后，还需注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的结构式为 ，其中PG为氨基保护基，其特征在于，该法包括以下步骤：
1）环合：将2-丁烯醛、N-PG-2-硝基乙胺、催化剂和有机酸投入反应介质中于-10~50℃反应0.5~8小时；反应结束后向体系加酸脱水，10~50℃下继续反应1~5小时，得到(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶；所述催化剂的结构为
；
2）催化加氢还原(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶，得到(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶；
3）(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶经甲基化反应生成目标产物。
2.如权利要求1所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，步骤1）中，2-丁烯醛、N-PG-2-硝基乙胺及催化剂的摩尔比为1:1～1.5:0.0001~0.3。
3.如权利要求1所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，步骤1）中，所述有机酸为苯甲酸、邻/间/对氯苯甲酸、邻/间/对溴苯甲酸、邻/间/对氟苯甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸或醋酸，有机酸与催化剂的摩尔比为2:1。
4.如权利要求1所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，步骤1）中，反应介质为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿。
5.如权利要求1所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，步骤1）中，脱水所使用的酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸或对三氟甲苯磺酸。
6.如权利要求1-5任一所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，执行步骤2）操作之前，先对步骤1）所得产物进行分离：步骤1）反应结束后，向体系中加碱中和至pH值为6~8，萃取，合并萃取液，干燥，脱除萃取溶剂，即得(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶粗产物；若体系中加有极性有机溶剂，中和后先脱除极性有机溶剂然后再萃取；中和用碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾；萃取溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯。
7.如权利要求6所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，利用硫酸钠或硫酸镁对萃取液进行干燥。
8.如权利要求1或2或3或4或5或7所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，步骤2）的具体操作为：将重量比为1:10~500的催化剂和(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-硝基-3,4-二氢吡啶加入极性有机溶剂中，通入氢气，氢气压力为0.1~2.0MPa，15~50℃下反应0.5~5小时，反应结束后滤除催化剂，脱除溶剂即得(3R,4R)-N-PG-3-氨基-4-甲基哌啶；所述催化剂为5%钯碳、10%钯碳、10%铂碳或Ranny-Ni。
9.如权利要求8所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，步骤2）所用极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
10.如权利要求1或2或3或4或5或7或9所述合成(3R,4R)-N-PG-4-甲基-3-甲胺基哌啶的方法，其特征在于，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基或苄氧羰基。
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