CN112661694B - 一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种4‑(二甲氧基甲基)‑哌啶的制备方法，包括以下步骤：（1）以4‑吡啶甲醛和甲基化试剂为原料，在催化剂的作用下，20‑80℃下反应4‑12h，生成4‑(二甲氧基甲基)‑吡啶；所述催化剂为质子酸催化剂或固体酸催化剂；（2）将得到的4‑(二甲氧基甲基)‑吡啶溶于有机溶剂，加入贵金属负载催化剂，氮气置换后，氢气压力2‑4MPa、温度40‑100℃下反应2‑12h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液减压蒸馏即得到产物4‑(二甲氧基甲基)‑哌啶。反应条件温和，原料转化率≥99.5%，最终产率≥96%，纯度≥99%，过滤回收的催化剂和蒸馏出的反应溶剂可以回收套用，降低了生产成本。

Description

一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法
技术领域
本发明属于一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶合成技术领域，具体涉及一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法。
背景技术
4-(二甲氧基甲基)-哌啶（CAS No.：188646-83-5），分子式C8H17NO2，分子量159.226，为无色至浅黄色透明液体，结构如下：
Figure 910270DEST_PATH_IMAGE001
。
已知文献中报道的合成的哌啶类化合物普遍具有抗炎、抗菌、杀虫、抗惊厥、抗肿瘤等多种生物活性，而且，哌啶类化合物还广泛存在与天然产物中，如具有多种生物活性的石蒜碱等。因此，哌啶类化合物广泛应用于医药、农药和化工原料中间体等诸多领域。目前，已上市的药物如氟哌利多、他唑美林、多奈哌齐，那拉曲坦以及利培酮等均为哌啶类化合物。
4-(二甲氧基甲基)-哌啶作为哌啶片段的一类化合物，是一种重要的化工原料中间体，可用于合成多种哌啶类化合物。因此，进行哌啶类化合物的4-(二甲氧基甲基)-哌啶的合成研究具有重要实际意义。
目前，有文献报道报导采用芳醛和甲基化试剂反应制备相应的缩醛。文献林东恩等的《几种不同的芳醛与原甲酸三甲酯的缩醛反应研究》报导了采用不同底物的芳醛和原甲酸三甲酯在各种催化剂作用下的缩醛反应。该文献仅报导了不同底物的芳环上吸电子基团有助于缩醛反应，推电子基团不利于反应，未见报道产物收率等。
发明内容
本发明提供一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，产物产率高、纯度高。
一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）以4-吡啶甲醛和甲基化试剂为原料，在催化剂的作用下，20-80℃下反应4-12h，生成4-(二甲氧基甲基)-吡啶；所述催化剂为质子酸催化剂或固体酸催化剂；
（2）将得到的4-(二甲氧基甲基)-吡啶溶于有机溶剂，加入贵金属负载催化剂，氮气置换后，氢气压力2-4MPa、温度40-100℃下反应2-12h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液减压蒸馏即得到产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶；
其中，所述贵金属负载催化剂中的贵金属为钌或铑。
优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲醇、无水乙醇中的任意一种。
优选地，所述所述4-吡啶甲醛和甲基化试剂的摩尔比为1：（2-4）；4-吡啶甲醛与催化剂的质量比为1：（0.005-0.05）。
优选地，4-(二甲氧基甲基)-吡啶、有机溶剂、贵金属负载催化剂的质量比为1：（4-10）：（0.05-0.15）。
优选地，所述贵金属负载催化剂中贵金属的负载量为5-15%。
优选地，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯中的任意一种。
优选地，所述质子酸催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸中的任意一种。
优选地，所述固体酸催化剂为酸性白土、磷钨酸、硅钨酸、磷钼酸中的任意一种。
优选地，所述贵金属负载催化剂中的载体为活性炭、SiO2或者TiO2。
优选地，所述减压蒸馏的条件为：在-0.1MPa、45-50℃减压蒸馏。
本发明涉及的反应式如下：
Figure 404837DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明的优点：
本发明提供的方法，反应条件温和、步骤简单、产物分离提纯方便、原料转化率≥99.5%，最终产率≥96%，纯度≥99%。且反应后过滤回收的催化剂和蒸馏出的反应溶剂都可以回收套用，降低了生产成本，减少了三废的产生，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1 本发明实施例1制备得到的产物的NMR谱图。
具体实施方式
实施例1
一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）在三口烧瓶中加入4-吡啶甲醛100g和碳酸二甲酯168.2g（摩尔比1:2），搅拌下再缓慢加入浓硫酸0.5g，20℃下反应12h，得到4-(二甲氧基甲基)-吡啶140.0g；
（2）在压力反应釜中，加入步骤（1）得到的4-(二甲氧基甲基)-吡啶140.0g和甲苯560g，搅拌溶解后加入7g钌负载量为5%的Ru/C催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，在氢气压力2MPa、温度40℃下反应12h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液在-0.1MPa，45-50℃减压蒸馏即得到产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶144.5g，为无色至浅黄色透明液体。
产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶产率为97.2%，GC（气相色谱）检测其纯度为99.6%，原料转化率99.8%，元素分析结果：C，60.30；H，10.79；N，8.82；O，20.09；元素分析理论值：C，60.35；H，10.76；N，8.80；O，20.10。
实施例2
一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）在三口烧瓶中加入4-吡啶甲醛100g和碳酸二甲酯336.4g（摩尔比1:4），搅拌下再缓慢加入浓硫酸0.5g，80℃下反应4h，得到4-(二甲氧基甲基)-吡啶140.5g；
（2）在压力反应釜中，加入步骤（1）得到的4-(二甲氧基甲基)-吡啶140.5g和甲苯1405g，搅拌溶解后加入21.07g钌负载量为15%的Ru/C催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，在氢气压力4MPa、温度100℃下反应2h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液在-0.1MPa，45-50℃减压蒸馏即得到产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶144.1g，为无色至浅黄色透明液体。
产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶收率为96.9%，GC（气相色谱）检测其纯度为99.4%，原料转化率99.7%，元素分析结果：C，60.26；H，10.78；N，8.83；O，20.14；元素分析理论值：C，60.35；H，10.76；N，8.80；O，20.10。
实施例3
一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）在三口烧瓶中加入4-吡啶甲醛100g和硫酸二甲酯353.3g（摩尔比1:3），搅拌下再缓慢加入酸性白土1g，60℃下反应9h，得到4-(二甲氧基甲基)-吡啶139.6g；
（2）在压力反应釜中，加入步骤（1）得到的4-(二甲氧基甲基)-吡啶139.6g和乙酸甲酯837.6g，搅拌溶解后加入13.96g钌负载量为10%的Ru/SiO2催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，在氢气压力3MPa、温度90℃下反应5h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液在-0.1MPa，45-50℃减压蒸馏即得到产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶144.3g，为无色至浅黄色透明液体。
产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶收率为97.1%，GC（气相色谱）检测其纯度为99.7%，原料转化率99.7%，元素分析结果：C，60.41；H，10.83；N，8.71；O，20.06；元素分析理论值：C，60.35；H，10.76；N，8.80；O，20.10。
实施例4
一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）在三口烧瓶中加入4-吡啶甲醛100g和原甲酸三甲酯198.2g（摩尔比1:2），搅拌下再缓慢加入甲苯磺酸0.5g，30℃下反应12h，得到4-(二甲氧基甲基)-吡啶140.8g；
（2）在压力反应釜中，加入步骤（1）得到的4-(二甲氧基甲基)-吡啶140.8g和甲醇563.2g，搅拌溶解后加入21.12g钌负载量为15%的Ru/TiO2催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，在氢气压力2MPa、温度50℃下反应7h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液在-0.1MPa，45-50℃减压蒸馏即得到产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶143.9g，为无色至浅黄色透明液体。
产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶收率为96.8%，GC（气相色谱）检测其纯度为99.1%，原料转化率99.6%，元素分析结果：C，60.39；H，10.70；N，8.88；O，20.03；元素分析理论值：C，60.35；H，10.76；N，8.80；O，20.10。
实施例5
一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）在三口烧瓶中加入4-吡啶甲醛100g和396.4g原甲酸三甲酯（摩尔比1:4），搅拌下再缓慢加入磷钨酸3g，45℃下反应8h，得到4-(二甲氧基甲基)-吡啶139.9g；
（2）在压力反应釜中，加入步骤（1）得到的4-(二甲氧基甲基)-吡啶139.9g和二甲基甲酰胺（DMF）839.4g，搅拌溶解后加入13.99g铑负载量为10%的Rh/C催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，在氢气压力4MPa、温度90℃下反应5h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液在-0.1MPa，45-50℃减压蒸馏即得到产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶144.2g，为无色至浅黄色透明液体。
产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶收率为97%，GC（气相色谱）检测其纯度为99.4%，原料转化率99.8%，元素分析结果：C，60.31；H，10.83；N，8.75；O，20.11；元素分析理论值：C，60.35；H，10.76；N，8.80；O，20.10。
NMR检测
对实施例1制备得到的产物做NMR检测，NMR谱图见图1。
由图1可知，1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ3.56 (d,  J = 5.6 Hz, 1H, CH), 2.88(s, 6H, CH3), 2.61 (dt,  J = 10.0, 2.4 Hz, 2H, CH2), 2.11 (td,  J = 9.6, 2.0 Hz,2H, CH2), 1.27-1.24 (m, 3H, CH2, CH), 0.78-0.70 (m, 2H, CH2)，符合4-(二甲氧基甲基)-哌啶的结构特征峰。

Claims (6)

1.一种4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以4-吡啶甲醛和甲基化试剂为原料，在催化剂的作用下，20-80℃下反应4-12h，生成4-(二甲氧基甲基)-吡啶；所述催化剂为固体酸催化剂；
（2）将得到的4-(二甲氧基甲基)-吡啶溶于有机溶剂，加入贵金属负载催化剂，氮气置换后，氢气压力2-4MPa、温度40-100℃下反应2-12h，冷却至室温后过滤，滤渣回收备用，滤液减压蒸馏即得到产物4-(二甲氧基甲基)-哌啶；
其中，所述贵金属负载催化剂中的贵金属为钌或铑；
所述固体酸催化剂为酸性白土、磷钨酸中的任意一种；
所述4-吡啶甲醛和甲基化试剂的摩尔比为1：（2-4）；4-吡啶甲醛与催化剂的质量比为1：（0.005-0.05）；
所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯中的任意一种。
2.根据权利要求1所述4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲醇、无水乙醇中的任意一种。
3.根据权利要求2所述4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，其特征在于：4-(二甲氧基甲基)-吡啶、有机溶剂、贵金属负载催化剂的质量比为1：（4-10）：（0.05-0.15）。
4.根据权利要求3所述4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述贵金属负载催化剂中贵金属的负载量为5-15%。
5.根据权利要求4所述4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述贵金属负载催化剂中的载体为活性炭、SiO2或者TiO2。
6.根据权利要求2所述4-(二甲氧基甲基)-哌啶的制备方法，其特征在于：所述减压蒸馏的条件为：在-0.1MPa、45-50℃减压蒸馏。
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