CN101784191A - 4-氮杂吲哚衍生物及其作为杀真菌剂的应用 - Google Patents

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CN101784191A CN200880013406A CN200880013406A CN101784191A CN 101784191 A CN101784191 A CN 101784191A CN 200880013406 A CN200880013406 A CN 200880013406A CN 200880013406 A CN200880013406 A CN 200880013406A CN 101784191 A CN101784191 A CN 101784191A
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Abstract

本发明涉及一种预防和/或控制植物和/或植物繁殖材料真菌感染的方法，包括向植物和/或植物繁殖材料提供杀真菌的有效量的通式(I)化合物或其N-氧化物盐。另外，本发明还涉及通式(I)化合物。

Description

4-氮杂吲哚衍生物及其作为杀真菌剂的应用
本发明涉及新的杀真菌的活性4-氮杂吲哚，包含这些新化合物的组合物以及他们在控制和/或预防植物真菌感染的方法中的用途。另外，本发明涉及制备本发明的新化合物的方法。
WO 99/20624中描述了一些4-氮杂吲哚及其在预防和治疗人类和动物疾病中的应用，虽然这些疾病不是由真菌引起的。类似的化合物在WO 03/06629、WO 2006/014325和WO 98/22457中描述，后者还揭示了他们作为消炎药的用途。
迄今已发现某些4-氮杂吲哚具有杀真菌活性，特别是，抗植物病原真菌的活性。
因此，本发明提供了一种预防和/或控制植物和/或植物繁殖材料真菌感染的方法，包括向植物和/或植物繁殖材料施用杀真菌有效量的式(I)化合物或其N-氧化物的盐：
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00011
其中：
X1是N或CH；
X2是N或CR5；
R1和R2分别为：
(i)氢，卤素，羟基，氰基或硝基，
(ii)任选取代的烷基，烯基或炔基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基，环基或杂环基，或
(iv)-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-C(S)NR10R11、-C(NOR10)R11、-C(O)OR10、-OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)2R10、-NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)或-OP(O)(OR10)(OR11)；
R3是：
(i)氢、羟基、氰基或硝基，
(ii)任选取代的烷基、烯基、联二烯基、炔基或卤代烷基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基或杂芳烷基，或
(iv)-C(O)R12、-C(O)OR12、-OR12、-OC(O)R12、-S(O)2R12或-NR12R13；
R4是：
(i)氢、卤素、羟基、氰基或硝基，
(ii)任选取代的烷基、烯基、联二烯基、炔基或卤代烷基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基，或
(iv)-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(NOR14)R15、-OR14、-SR14、-S(O)NR14R15、-S(O)2R14或-NR14R15；
R5是：
(i)氢、卤素、羟基、氰基或硝基，
(ii)任选取代的烷基、烯基或炔基，
(iii)-C(O)R16、-C(O)OR16、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)NR16R17、-S(O)2R16或-NR16R17；
R6是氢、卤素、氰基、-C(O)OR18、-SR18、-NR18R19、-C(O)NR18R19或-N＝CR20，-C(＝NR18)NR19R20或任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基；
R7和R8分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR21R22或任选取代的烷基；
R10、R11、R14、R15、R16和R17分别为氢，卤素，羟基，氰基，硝基，任选取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基；
R12和R13分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR21R22任选取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任选取代的芳基，杂芳基，环基或杂环基；
R18和R19分别为
(i)氢，
(ii)任选取代的烷基、烯基或炔基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基，或
(iv)-C(S)R23、-C(O)R23、-SO2R23、-C(O)OR23、-OR23或C(O)NR23R24；
R20是羟基，任选取代的烷基或烷氧基或-NR21R22，或-N＝CR21R22；
R21和R22分别为氢，任选取代的烷基、烯基或炔基，任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基，或芳烷基或-C(O)OR25；
R23和R24分别为氢、羟基，任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基，或芳烷基；和
R25是任选取代的烷基、烯基或炔基；
和/或
(i)R1和R2，(ii)R1和R3，(iii)R2和R3，(iv)R3和R5，(v)R5和R6，(vi)R5和R18，(vii)R5和R19，(viii)R14和R15，以及(ix)R18和R19，独立地形成包含5至18个环原子的任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基。
除非另有说明，用在说明书和权利要求书的下列术语具有以下涵义：
“烷基”是指1到8个碳原子的线性饱和一价烃残基或3到8个碳原子的支化饱和一价烃残基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。优选，线性烷基包含1到6个碳原子，更优选1到4个碳原子，最优选的是选自甲基、乙基或正丙基。优选，支化烷基基团包含3到6个碳原子，并且更优选的是选自异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
“烯基”是指包含至少一个双键的2到8个碳原子的线性一价饱和烃残基，或3到8个碳原子的支化一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等。在适当情况下，烯基可以具有(E)式或者(Z)式结构。优选，线性烯基包含2到6个碳原子，且更优选的是选自乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丙-1，2-二烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，2-二烯基和丁-1，3-二烯基。优选，支化烯基包含3到6个碳原子，且更优选的是选自1-甲基乙烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基和2-甲基-丙-2-烯基。
“联二烯基”是指三个相邻的碳原子之间包含至少两个双键的3到8个碳原子的线性一价饱和烃残基，或3到8个碳原子的支化一价烃基，例如，丙-1，2-二烯基、戊-1，2-二烯基、戊-2，3-二烯基、己-1，2-二烯基等。在适当情况下，联二烯基可以具有(R)式或者(S)式结构。优选为丙-1，2-二烯基。
“炔基”是指包含至少一个三键的2到8个碳原子的线性一价饱和烃残基，或4到8个碳原子的支化一价烃残基，例如，乙炔基、丙炔基等。优选，线性炔基包含2到6个碳原子，且更优选的是选自乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。优选支化炔基基团包含4到6个碳原子，且更优选的是选自1-甲基-丙-2-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、1-甲基-丁-2-炔基、1-甲基-丁-3-炔基和1-甲基-丁-3-炔基。
“亚烷基”是指1到6个碳原子的线性饱和二价烃残基，或3到6个碳原子的支化饱和二价烃残基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基等。优选的亚烷基为前文定义的烷基基团的二价残基。
“亚烯基”是指包含至少一个双键的2到6个碳原子的线性二价烃残基，或3到6个碳原子的支化二价烃残基，例如，亚乙烯基、亚丙烯基等。优选的亚烯基基团为前文定义的烯基的二价残基。
“环基”是指3到8个环碳原子的一价环烃残基，优选3到6个环碳原子，例如，环丙基、环己基等。环基可以是完全饱和的或者单不饱和或二不饱和的。优选，环基基团包含3到6个环碳原子，更优选它们选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。单不饱和环基基团优选选自环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
“杂环基”是指包含一、二或三个选自N、O或S(O)n(其中n是从0到2的整数)的环杂原子，其余的环原子是碳，其中一或两个碳原子可以任选地被羰基取代。这种环的例子包括，但不限于，环氧乙烷、环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧六环、吖丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪烷(oxazinane)、吗啉、硫代吗啉、咪唑烷、吡唑烷和哌嗪。更优选，杂环基基团包含3至5个环原子，其包括一个O和/或一个N环原子。
“芳基”是指6至10个环碳原子的一价的单环或双环芳烃残基。合适的芳基包括苯基和萘基，特别是苯基。
“杂芳基”是指5至10个环原子，优选5或6个环原子的一价的单环或双环芳烃残基，其包含一、二、三或四个分别选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为碳。杂芳基基团的实例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基(isoazolyl)和四唑基。
“烷氧基”是指-OR残基，其中R是任选取代的烷基、烯基或炔基或任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基或芳烷基基团或杂芳烷基基团。优选，烷氧基基团选自甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、丙氧基、1-甲基丙氧基和2-甲基丙氧基。更优选烷氧基是指甲氧基或乙氧基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯或氟。
“卤代烷基”是指用一个或多个相同或不同的卤原子取代的前文定义的烷基。卤代烷基的例子包括，但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-三氟乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-三氟-1-氯乙基和1-二氟-2-二氟-3-三氟丙基。
“卤代烯基”是指用一个或多个相同或不同的卤原子取代的前文定义的烯基。卤代烯基基团的实例包括，但不限于2-二溴乙烯基、2-氟-2-溴乙烯基、5-溴-戊-3-烯基和3-二氯-丙-2-烯基。
“芳烷基”是指-RaRb残基，其中Ra是亚烷基或亚烯基基团，并且Rb是前文定义的芳基基团。
“杂芳烷基”是指-RaRb残基，其中Ra是亚烷基或亚烯基基团，并且Rb是前文定义的杂芳基基团。
“酰基”是指-C(O)R，其中R是氢，任选取代的烷基、烯基或炔基或任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基。
“酰氧基”是指-OC(O)R残基，其中R是氢，任选取代的烷基、烯基或炔基或任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基。
前文定义的基团，特别是烷基、烯基、炔基、环基、杂环基、芳基和杂芳基基团，可以任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基分别选自卤素、羟基、氰基、烷基(任选地由氰基取代)、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基(任选地由-C(O)OR取代)、卤代炔基、环基(任选地由氰基、卤素、羟基或甲基取代)、杂环基、芳基(任选地由卤素取代)、杂芳基、烷氧基(任选地由烷氧基或酰基取代)、-C(O)R、-C(O)OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR′、-OS(O)NRR′、-P(O)(OR)(OR′)、-O(P)(O)(OR)(OR′)、-NRR′、-NRC(O)OR′、-C(O)NRR′、-O-N＝CRR′或三烷基硅烷基，其中R和R′分别是氢或烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、环基、杂环基、芳基或杂芳基。特别地，R和R′分别是氢或烷基(特别是甲基或乙基)。优选的任选的取代基是烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基)、羟基、氰基、卤素(特别是氟、氯或溴)、杂环基(特别是环氧乙烷或四氢呋喃)、杂芳基(特别是吡啶基)、-C(O)OR(其中R是氢或烷基(特别是甲基或乙基))和三烷基硅烷基(特别是三甲基硅烷基)。
式(I)的化合物可以以不同的几何或旋光异构体形式，或不同的互变异构形式存在。可以存在一个或多个手性中心，在这种情况下，式(I)的化合物可以作为纯对映体、对映体混合物、纯非对映体或非对映体混合物存在。分子中可以存在双键，例如C＝C或C＝N键，在这种情况下，式(I)的化合物可以作为单一异构体或异构体混合物存在。可能存在互变异构的中心。本发明涵盖了所有这些异构体和互变异构体及其以所有比例的混合物，以及同位素形式，例如氘代化合物。
式(I)化合物的合适的盐包括酸加成盐例如那些与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或有机羧酸，如草酸、酒石酸、乳酸、丁酸、甲基苯甲酸、己酸或苯二甲酸，或磺酸，如甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。其它有机羧酸的例子包括卤酸，如三氟乙酸。
N-氧化物是叔胺的氧化形式或氮的氧化形式，包括杂芳族化合物。它们在很多文献中描述，例如在Angelo Albini和Silvio Pietra，Boca Raton，Florida，1991，CRC的“Heterocyclic N-oxides”中。
在本发明特别优选的实施方案中，X1和X2以及R1到R25的优选的基团，在其任何组合中，分列如下列举。
优选，X1是CH。
优选，X2是CR5。更优选，X2是CH。
优选，R1是氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，任选取代的芳基或-C(O)R10，其中任选的取代基在所有情况下如前文定义，并更优选选自羟基、烷氧基、卤素或三烷基硅烷基。更优选，R1是氢、卤素、氰基或任选取代的C1-6烷基或C2-6炔基(特别地，C2-6炔基是2-三甲基硅烷基-乙炔基)。甚至更优选，R1是氢、氯、溴、氰基或甲基。最优选，R1是氢、氯或甲基。
优选，R2是氢或C1-6烷基。更优选，R2是氢或甲基。最优选，R2是氢。
优选，R3是氢、羟基、-C(O)R12、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-S(O)2R12、任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6联二烯基、C2-6炔基或任选取代的饱和环基，其中任选的取代基在所有情况下如前文定义的，并更优选选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、烷氧基(任选地被烷氧基或酰基取代)、环基、杂环基、芳基、杂芳基、-NH2、三烷基硅烷基、-C(O)R或-C(O)OR(其中R是氢、甲基或乙基)。更优选地，R3是氢，-OR12或任选取代的C1-6烷基、C2-4烯基、C3-4联二烯基或C2-4炔基。最优选，R3是氢、氰甲基、氨乙基、氨丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、丙-1，2-二烯基、甲氧甲基、2-氟甲基、-OCH2C≡CH，-OCH2OCH3，-OCH2CN，-OCH(CH3)CN。
优选，R4是氢、卤素，任选取代的C2-6炔基或任选取代的芳基或杂芳基，其中任选的取代基如前文定义的，并更优选选自羟基、卤素(特别是氟或氯)、卤代烷基、酰基或C1-4烷基(特别是甲基)。更优选，R4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。甚至更优选，R4是任选取代的苯基。甚至更优选，R4是苯基、3-甲苯基、3-三氟甲苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基或3-甲基-4-氟苯基。最优选，R4是苯基或4-氟苯基。
优选R5是氢、卤素，任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或与R6形成任选取代的芳环、杂芳环、环基环或杂环基环，其中任选的取代基在所有情况下如前文定义，并更优选选自卤素、氰基、羟基、卤代烷基或C1-4烷基。优选，与R6形成的环是5或6元杂环。更优选，R5是氢或卤素。最优选，R5是氢。
优选R6是氢、氯、-C(O)OR18、-NR18R19、-N＝CR20或与如前文定义的R5形成任选取代的芳环、杂芳环、环基环或杂环基环。更优选的，R6是氢或-NR18R19。更优选的，R6是-NHR19。更优选，R6是-NHC(O)R23。
优选R7和R8分别为氢、羟基、氰基、-NR21R22或任选取代的C1-6烷基，其中任选的取代基如前文定义的，并更优选选自卤素、氰基、羟基或卤代烷基。更优选，R7和R8分别为氢、羟基或-NR21R22。最优选，R7和R8都是氢。
优选，R10、R11、R14、R15、R16和R17分别为氢或任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中任选的取代基如前文定义的，并且更优选为羟基、卤素、氰基或烷氧基。更优选，R10、R11、R14、R15、R16和R17分别为氢或任选取代的C1-3烷基。最优选，R10、R11、R14、R15、R16和R17分别为氢、甲基或乙基。
优选R12和R13分别为任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基或任选取代的C3-6环基，其中任选的取代基在所有情况下如前文定义，并更优选为羟基、卤素、氰基、烷氧基(任选地用羟基或甲基取代)、-C(O)OR、-OS(O)NRR′(其中R和R′分别为氢、烷基、烯基或炔基)。更优选地，R12和R13分别为任选取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。最优选，R12和R13分别为氰甲基、丙-2-烯基或丙-2-炔基。
优选R18为氢、任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、-C(O)R23、-C(O)OR23、-S(O)2R23或-C(O)NR23R24或与R19形成任选取代的杂环基环，其中任选的取代基在所有情况下如前文定义，并更优选选自羟基、氰基、卤素或烷氧基。更优选，R18为氢、C1-4取代烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。优选C1-4烷基基团是乙基或异丙基。优选，C2-4烯基是丙-2-烯基。优选C2-4炔基基团是丙-2-炔基或丁-2-炔基。最优选，R18为氢。
优选R19为氢、-C(S)R23、-C(O)R23、-C(O)OR23、-S(O)2R23或-C(O)NR23R24任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基或与R18形成任选取代的杂环基环，其中任选的取代基在所有情况下如前文定义，并更优选选自羟基、氰基、卤素、烷氧基、环基或杂环基。更优选，R19为氢、-C(S)R23、-C(O)R23或-C(O)OR23或任选取代的C1-4烷基。优选，任选取代的C1-4烷基是异丁基。最优选，R19为氢、-C(O)R23或-C(O)OR23。
优选，R20是-NR21R22。
优选，R21和R22分别为氢、任选取代的C1-4烷基或-C(O)OR25，其中任选的取代基如前文定义，并更优选选自羟基、氰基、卤素、烷氧基、酰基、环基或杂环基。更优选，R21和R22分别为氢或任选取代的C1-4烷基。最优选，R21和R22分别为氢、甲基或乙基。
优选，R23和R24分别为氢，羟基，任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基或任选取代的环基或芳基，其中任选的取代基在所有情况下如前文定义，并更优选为羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、烷氧基、卤代烯基、环基或-C(O)OR(其中R为环基)。优选，芳基基团为任选取代的苯基。更优选，芳基基团是3-卤代苯基或4-卤代苯基。更优选，R23和R24分别为氢，任选取代的C1-6烷基或C2-6烯基或任选取代的饱和或单不饱和环基基团。甚至更优选，R23和R24分别为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6饱和环基基团。优选，任选取代的C1-6烷基是甲基、乙基或异丙基。优选，C3-6饱和环基基团是环丙基或环丁基基团，其可以由一个或多个选自氰基、卤素(优选为氟)、C1-4烷基(优选为甲基)或卤代烯基的取代基取代。
优选地，R25为C1-4烷基。更优选，R25为甲基、乙基、丙基或2-二甲基。
在特别优选的实施方案中，当R3为氢时，R6不为氢。更优选，R3为氢，且R6为-NR18R19。更优选，R3为氢，且R6为-NHR19。更优选，R3为氢，且R6为-NHC(O)R23。
在可替代的优选的实施方案中，R6为氢且R3并不为氢。更优选，R6为氢，且R3为-OR12或任选取代的C1-6烷基、C2-4烯基、C3-4联二烯基或C2-4炔基。最优选，R6为氢，且R3为氰甲基、氨乙基、氨丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、丙-1，2-二烯基、甲氧甲基、2-氟甲基、-OCH2C≡CH、-OCH2OCH3、-OCH2CN，-OCH(CH3)CN。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法利用式(Ia)的化合物：
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00101
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如前文所定义，且优选：R1为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基(特别地，任选取代的C1-4烷基，并且最特别地，任选取代的甲基或乙基，其中任选的取代基如前文定义，并且更优选羟基，例如1-羟基乙基)或-C(O)R10，并且R10是氢或C1-4烷基；
R2、R7和R8分别为氢、卤素或C1-4烷基；
R3是氢，羟基，氰基，任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6联二烯基或C2-6炔基，-NR12R13，-OR12或-C(O)R12，其中：
(a)烷基、烯基和炔基上的任选的取代基如前文所定义，且更优选分别选自卤、氰基、羟基、烷氧基(任选地由烷氧基或酰基取代)、C1-4烷基、C2-4烯基、环基、杂环基、杂芳基、-C(O)R、-C(O)OR和-SR，其中R是氢、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，并且
(b)R12是任选取代的烷基、烯基、炔基或环基，任选的取代基如前文所定义，且更优选的为卤、氰基、羟基、烷氧基、环基、杂环基、-C(O)R、-C(O)OR或-OS(O)NRR′，其中R和R′分别为氢或烷基，
且R4是任选取代的芳基(特别是苯基或萘基)，任选的取代基如前文所定义，且更优选为卤素或C1-4烷基。
更优选，R1是氢、卤或任选取代的C1-4烷基，其中任选的取代基优选为羟基；R10是甲基或乙基；R2、R7和R8分别为氢、甲基、乙基或氯；R3是氢，-OR12或任选取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；以及R4是苯基，其任选地由至少一个选自卤素和C1-4烷基(特别是甲基)的取代基取代。
甚至更优选，R1是氢、氯或甲基；R2、R7和R8的每个为氢；R3是氢、氰甲基、丙-2-烯基或丙-2-炔基；以及R4是苯基，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基或3-甲基-4-氟苯基且最优选为4-氟苯基。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法利用式(Ib)的化合物：
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00111
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如前文所定义的，且优选：
R1为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或-C(O)R10，且R10是氢或C1-4烷基；
R2为氢或C1-4烷基；
R3是氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、-C(O)R12或-OR12，且R12是任选取代的C1-4烷基或环基，任选的取代基在所有的情况下如前文所定义，且更优选为卤素、氰基、羟基、烷氧基、环基、杂环基、-NH2、三烷基硅烷基或C(O)OR，其中R为氢、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R4是任选取代的芳基，任选的取代基如前文所定义，且更优选的为卤素或C1-4烷基；
R6是卤素或-NR18R19，且
(i)R18是氢、-C(O)R23、-C(O)OR23或任选取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，且R23是任选取代的C1-4烷基，并且
(ii)R19是氢、任选取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，-C(S)R23、-C(O)R23或-C(O)OR23，且R23是氢、任选取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环基；
R7是氢、卤素或C1-4烷基；且
R8是氢、卤素、C1-4烷基或NR21R22，且R21和R22分别为氢或C1-4烷基。
更优选，R1是氢、卤或任选取代的C1-4烷基；R2是氢或甲基；R3是氢、任选取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基或-OR12；R4是苯基，其任选地由至少一个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；R6是卤素或-NR18R19，且R18是氢、丙-2-烯基或丙-2-炔基，以及R19是-C(O)R23，且R23是氢、甲基、乙基、异丙基、1-甲乙基、1-甲基丙基、2-二甲基乙基、丙基、1-甲基乙烯基、2-甲基-丙-1-烯基、丁-3-烯基、环丙基、1-甲基环丙基、1-氟环丙基或环丁基；R7是氢、氯、氟或甲基；以及R8是氢、氯、甲基或2-甲氧基-1-乙氨基。
甚至更优选，R1是氢、氯或甲基；R2是氢或甲基；R3为氢、氰甲基、丙-2-烯基或丙-2-炔基；R4是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基或3-甲基-4-氟苯基，且最优选为4-氟苯基；R6是-NR18R19，且R18是氢，以及R19是-C(O)R23，且R23是甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或1-甲基环丙基；R7是氢；以及R8是氢、氯或甲基。
在特别的实施方案中，本发明的方法利用式(Ic)的化合物
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00121
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如前文所定义，且优选：
R1、R2、R7和R8分别为氢、卤素或C1-4烷基；R3是氢或任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，任选的取代基如前文所定义，且更优选为氢或烷氧基；R4是任选取代的芳基，任选的取代基如前文所定义，且更优选的为卤素；以及R6是氢、-SR18或-NR18R19，其中R18是氢或C1-4烷基，且R19是任选取代的烷基、-C(S)R23或-C(O)R23，且R23是氢或C1-4烷基。
更优选的R1、R2、R7和R8分别为氢、甲基、乙基或氯；R3是氢、卤代烷基、烷氧基烷基、烯基或炔基；R4是任选取代的苯基，任选的取代基为卤素；以及R6是氢或-NR18R19，其中R18是氢，且R19是2-甲氧基-1-甲基乙基、-C(S)R23或-C(O)R23，且R23是C1-4烷基。
甚至更优选R1、R2、R7和R8分别为氢；R3是氢、2-氟乙基、甲氧基甲基、丙-1，2-二烯基或丙-2-炔基；R4是氟苯基(特别是4-氟苯基)；以及R6是-NR18R19，其中R18是氢，且R19是-C(O)R23，且R23是甲基、乙基、1-甲基乙基、1-二甲基乙基或3-甲基丙基。
更特别地，在本发明中使用的化合物示于下面的表1(通式(Ia)化合物)、表2(式(Ib)化合物)和表3(式(Ic)化合物)：
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00131
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00141
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00151
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00161
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00171
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00181
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00191
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00231
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00241
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00281
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00291
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00301
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00311
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00321
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00331
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00341
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00351
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00371
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00401
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00411
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00421
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00431
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00441
表1a-表1中某些化合物的HPLC保留时间
  化合物编号   保留时间   (分钟)   方法
  325   0.93   B
  326   0.18   B
  327   0.39   B
  328   1.08   B
  329   0.46   B
  330   1.21   B
  331   0.28   B
  332   0.55   B
  333   0.48   B
  334   1.01   B
  335   0.69   B
  336   0.94   B
  337   0.58   B
  338   0.58   B
  339   0.51   B
  340   0.6   B
  341   1.04   B
  化合物编号   保留时间   (分钟)   方法
  342   0.52   B
  343   0.73   B
  344   0.44   B
  345   0.8   B
  346   0.84   B
  347   0.31   B
  348   0.29   B
  349   0.26   B
  350   0.23   A
  351   0.46   A
  352   0.34   A
  353   0.16   A
  354   0.29   A
  355   0.17   A
  356   0.17   A
  357   0.18   A
  358   0.17   A
  359   0.26   A
  360   0.76   A
  361   0.98   A
  362   0.94   A
  363   0.22   A
  364   0.57   A
  365   0.3   A
  366   0.22   A
  367   0.17   A
  368   0.19   A
  369   0.65   A
  370   0.25   A
  371   0.57   A
  372   0.8   A
  373   0.34   A
方法：见下面“实施例”中方法A和方法B的详细说明
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00471
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00481
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00491
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00501
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00521
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00531
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00541
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00561
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00571
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00581
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00591
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00601
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00621
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00631
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00641
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00651
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00661
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00671
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00681
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00691
表2a-表2中某些化合物的HPLC保留时间
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00692
方法：见下面“实施例”中方法A和方法B的详细说明
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00701
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00711
本发明还提供了一种如前文定义的式(I)化合物，条件为：(i)当X1为CH时，X2是CR5，且R5和R6都是H，R4不是4-氟苯基，以及(ii)式(I)化合物不是：
3-苯基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(3-三氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(2-甲基苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(2-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-甲基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-羟基乙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(4-氟苯基)-2-(2-[HO(CH2)2O(CH2)2NH]-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲氨基-乙氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-甲氧基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(4-氟苯基)-2-(2-正-丙氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-羟基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(4-氟苯基)-2-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶或
3-(4-氟苯基)-2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
另一方面，本发明涉及根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，包括：
a)式(D)的酮
其中R4如权利要求1中定义，且R是下式的基团
其中X1、X2、R6和R7如权利要求1中定义，与式(E)的氨基吡啶反应
其中R1、R2和R8如权利要求1中定义，并且X是卤素，得到式(F)的烯胺，
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00734
环化得到式(G)的氮杂吲哚，
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00735
并任选地烷基化得到如权利要求1定义的式(I)化合物；或者
b)式(K)的氮杂吲哚
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00741
其中R1、R2和R8如权利要求1中定义，R如前文定义，并且LG是离去基团，与式R4-B(OH)2化合物反应，其中R4如权利要求1中定义，得到如上定义的式(G)化合物，并任选地烷基化得到如权利要求1定义的式(I)化合物；
c)以上式(G)化合物与式R3-LG的化合物反应，其中LG是离去基团，得到如权利要求1定义的式(I)化合物；
d)式(S)化合物，
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00742
其中R1、R2、R4和R8如权利要求1中定义，R如前文定义，与式R12-LG的化合物反应，其中R12如权利要求1中定义，且LG是离去基团，得到式(T)化合物；
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00743
其中R1、R2、R4、R8和R12如权利要求1中定义，且R是如前文定义的，或者
e)将权利要求1定义的式(I)化合物转化成其N-氧化物盐。显而易见，本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以通过不同的方法制备。
本发明的化合物以及用于本发明的方法中的化合物可以通过，例如后面的反应图解和下面详述的方法制备。用于本发明化合物的制备的起始原料可以从普通的供应商购买。起始原料和中间体可以在用于下一步骤前通过现有技术的方法，例如色谱法、结晶过程、蒸馏过程和过滤过程提纯。
下面列出以举例说明通式I化合物的可能的制备方法的图解是可以被本领域技术人员改进以制成所公开的化合物的建议。下面详述的许多步骤可以在J.Med.Chem.2003，46，4702-4713中找到。
前述的并在上表中列举的通式(I)化合物可以根据在图解1中所述的方法制备。
                          图解1
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00751
其中R是：
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00752
且X1和X2，R1至R8如前文定义，以及X是卤素。
式C的化合物可以通过式A的酯和式B的乙腈衍生物之间的反应得到，该反应是在碱例如甲醇钠或叔丁醇钾的存在下，在合适的醇溶剂中进行(参见J.Med.Chem.2003，46，4702-4713)。
式A的化合物通常商购可得，但也可以根据现有技术的方法分别由相应的酸、腈或甲基衍生物通过酯化、水解或氧化反应制备。
式B的化合物，例如苯基乙腈、4-氟苯基乙腈或3-甲基苯基乙腈以及相关的化合物是商购可得的。
式C化合物在适合的酸水溶液，例如氢溴酸中的酸处理，导致水解和脱羧作用生成式D化合物。
D与式E的3-氨基吡啶的进一步缩合，导致式F的烯胺的形成，其中X是卤素，例如溴、氯或碘。该反应可以在芳香族溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯中，在催化量的酸，例如对甲基苯磺酸的存在下进行。
可替代地，化合物F可以作为烯胺-亚胺平衡存在；这两种化合物可以在现有技术的纯化条件下，例如色谱法，进行分离。
式E的吡啶，例如2-氯-3-氨基吡啶、2-氯-5-甲基吡啶或2，5-二氯-3-氨基吡啶，可以是商购可得的，或者可以通过已知的方法制备。例如，通过硝基衍生物的还原(参见J.Chem.Soc.，1952，2042)。作为进一步的实例，(2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基)-乙酸甲酯可以通过在母体2，6-二氯-3-硝基-吡啶上的替代亲核取代反应(参见Liebigs Ann.1997，1805-1816)随后还原硝基来制备。
式G的氮杂吲哚(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶)通过烯胺F环化得到，所述的环化是在叔胺碱，如DABCO，和钯催化剂，如乙酸钯(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)的存在下，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行的(参见J.Org.Chem.1997，62，2676-2677)。
式H化合物，其中R3不是氢，可以通过式G化合物烷基化或酰化得到。该烷基化可以用式R3-Y(其中Y是离去基团，例如卤素、三氟甲磺酸根、甲磺酸根等)的烷化剂实现，所述的烷基化是在碱，例如氢化钠或锂六甲基二硅氮烷的存在下，在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行的。式G化合物还可以通过酰化得到，所述的酰化是在酰化剂，如R3COX(其中X是卤素)的存在下，在碱例如氢化钠或锂六甲基二硅氮烷的存在下，在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行的。图解2描述了用于制备式(I)化合物的可替代的方法：
图解2
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00771
式J化合物可以在一个步骤中(式E化合物和式I化合物的缩合-环化)获得。该反应是在碱，如磷酸钾或碳酸钾，脱水剂，如硫酸镁或硫酸钠，以及钯催化剂，优选(二叔丁基膦基)钯((di-t-butylphoshino)palladium)的存在下，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在惰性气氛下，于封闭的容器中完成的(参见：Angew.Chem.Int.Ed.Eng.2004，4526-4528)。
式J化合物可以区域选择性地在溴或N-溴代丁二酰亚胺存在下，在溶剂如四氯化碳或DMF中被溴化得到式K化合物(参见Synthesis1982，1096)。式G化合物可以通过K在式R4B(OH)2(其中R4如先前定义)的硼酸存在下，在Suzuki交叉偶合条件(参见：Chem.Comm.，1979，866)于热或微波条件下的进一步处理得到。
然后H型化合物可以根据前述图解1的过程得到。
图解3描述了用于制备式(I)化合物的进一步的可替代的方法。
图解3
式L化合物(其中PG是保护基，例如甲基、乙酸根、苄基、甲磺酸根、对苯甲磺酸根等)可以通过相应的氨基吡啶E的相继保护(参见“Protective groups in organic chemistry”Greene和Wuts 4th版，Wiley Interscience)得到。式L化合物可以在Sonogashira偶合条件(参见：Synthesis，1980(8)627-630)下与式M化合物偶合，随后在惰性溶剂，如二氯甲烷中用碘处理以进行直接的碘代环化并形成N(参见Org.Letters 2004，6(6)1037-1040)。
式M化合物可以由卤化的母体化合物与三甲基硅烷基乙炔在Sonogashira条件(参见：Synthesis，1980(8)627-630)下反应，随后三甲基硅烷基在碱性条件下的去保护而制备。式M的化合物还可以在Corey-Fuchs反应条件下由母体醛制备(参见Tet.Lett.1972(36)，3769)。
式O化合物可以在与图解2中针对K的前述条件相同的条件下，在硼酸的存在下通过N的处理获得。
式G化合物可以通过式O化合物在现有技术的方法下根据保护基团的性质而去保护获得。作为实例，乙酸根作为保护基团可以在酸性条件下，如HCl，或碱性条件下，如LiOH下去保护。应当注意的是，弱保护基团可以在反应过程中去保护以产生式N或O化合物。不必注意的是，PG和R3可以从制备起初是相同的，从而去保护的程序是不需要的。
式H的化合物可以根据图解1中的前述过程获得。
图解4描述了制备式(I)化合物的可替代的方法，其中R3是如先前描述的OR12：
图解4
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00791
式D的酮(如已经描述的)与式P的3-硝基吡啶在碱，如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺中的反应提供式Q化合物，其还可以以其烯醇形式存在。
式P化合物，其中X是卤素，如氯或溴，是商购可得的，或者是可以由已知方法制备的。化合物如2-氯-3-硝基吡啶、2-溴-3-氯吡啶、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶、2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶，是商购可得的。为了制备式P的化合物，本领域技术人员也可以参照例如Tet Lett.59(43)8555-8570中描述的制备2，5-二溴-3-硝基吡啶的实施例。
式Q化合物可以在不同条件下在硝基位置选择性地还原，产生式S的1-羟基-氮杂吲哚。例如，式Q化合物可以在Bechamp条件下在铁存在下，在酸性含水介质中处理得到式S化合物。在这些条件下，也可能形成氮杂吲哚的完全还原形式。式Q化合物也可以在催化氢化条件下，在氢气存在下，加压或者不加压，使用催化剂如碳载钯，在醇溶剂如乙醇中，处理。
然后，式S化合物可以在与图解1中对于G揭示的相同的条件下处理以生产式T化合物，其中R12如前文所述。
图解5描述了制备通式(I)化合物的可替代的方法，其中R6不是氢。
图解5
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00801
对于该顺序，式U的吡啶，其中R5如先前描述，可以通过在甲醇或合适的原甲酸三烷基酯，如原甲酸三甲酯(用于二甲缩醛的制备)中，在催化量的酸如硫酸的存在下，处理相应的醛转化成其乙缩醛V。
式U的化合物可以是商购可得的，例如4-吡啶甲醛、3-硝基异烟醛和3-氯-4-吡啶甲醛，但是还可以通过现有技术的方法制备，例如，从羟甲基衍生物开始，通过氧化步骤(见Aus.J.Chem 1993，46(7)987-993)，而且通过相应的酯的还原来制备。式U化合物还可以由卤素或未取代的类似物通过卤素-金属或氢-金属的交换，随后用合适的亲电子试剂，例如二甲基甲酰胺处理来制备(参见Synthesis 1999，306-311)。
式Z化合物可以通过用合适的碱如正丁基锂、氢化钠或锂六甲基二硅氮烷优选在低温下，在非原子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中，处理通式V化合物，随后通过经式W化合物的阴离子处理获得，其中W中X是离去基团如卤素(氯、溴或碘)或者甲磺酸根，且R4是如先前所述的。
式W的化合物一般是商购可得到，例如4-氟氯苄、3-甲基氯苄或溴化苄，但是也可以通过现有技术的方法制备。
式Z化合物可以被氧化以产生式AA化合物，例如，在过氧化氢的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在催化剂，例如甲基三氧代铼(参见Tet.Lett.1996，37(6)，805-808)的存在下，或者在过氧化氢-脲混合物的存在下，在溶剂如二氯甲烷中(参见Chem.Ber.1992，125(8)，1965-1966)。
式AA化合物可以通过前述的式E的3-氨基吡啶在图解1中用于制备F描述的条件下处理产生式AB化合物。可替代地AB可以在使形成的醇蒸馏的温度下，在溶剂的存在下，通过AA和E一起反应获得(见Synthesis 1993，12，1227-1229)。
如前面提及的，式AB化合物可以以其两种异构体亚胺和烯胺的形式存在，它们还可以例如通过色谱法分离。
AB在图解1中用于形成G描述的条件下的环化允许氮杂吲哚AC的制备。
式AD化合物，其中X是卤素，如氯或溴，可以通过用POCl3或POBr3在用于现有技术的方法如Chem.and Pharm.Bull.1994，42(9)，1841-1849中取代吡啶的氯化的条件下，处理AC来制备。
式AE化合物可以由AD通过Buchwald胺化或者酰胺化反应在伯酰胺或胺，钯(II)催化剂如二乙酸钯，配体如Xantphos，碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在非质子溶剂，例如二噁烷或四氢呋喃中，在热或微波条件下制备(见Org.Let.2001，3(21)3417-3419)。
式AE化合物还可以由AD用胺如苄胺在热或微波条件下直接处理制备，随后用强酸如浓硫酸处理产生其中R6是NH2的化合物。这样的中间体可以通过合适的非亲核碱如吡啶，在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中和酰化剂如R20COX中进一步处理，其中X是氯或氟，R20如前文所述。其还可以用烷化剂如R18-X在相同的条件下处理，其中X是离去基团如卤素或甲磺酸根。其它烷基化或酰化在相同的条件下提供其中R6是NR18R19的化合物，如前文所述。
式AE化合物，其中R6不是胺也不是酰胺，可以通过将式AC的化合物用活化剂处理，随后用亲核试剂处理如描述于Science ofSynthesis(2005)，15，285-387(Georg Thiem Verlag Publisher)的综述中，而直接制备。例如，如果R6是氰根，则将式AC化合物用活化剂如苯甲酰氯，在氰根源如三甲基硅烷基氰化物存在下，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中处理(见J.Org.Chem.1983，48，1375-1377)。
式AE化合物，其中R6是氰根，可以通过现有技术的方法进一步修饰以产生所有可能的氰根衍生物：例如，还原成酸或酯，还原成酰胺或还原成胺，通过烷基或芳基格氏(Grignard)试剂在氰根上加成以产生酮。
式AI化合物可以根据图解1中描述的由G制备H的方法，由AD制备。
式AG化合物可以由AE根据制备AI使用的方法制备。式AG化合物还可以由AI根据从AD制备AE使用的方法制备。
式AF化合物可以由AE通过下面的处理制备：
-根据针对由Z制备AA所述的吡啶的氧化
-直接反应以引入R7，如在由AD制备AE中所述的R6的引入
-R7还可以通过针对由AC经AD制备AE过程中所述的R6的引入方法引入。
式AH化合物可以由式AF化合物根据针对图解1中制备H所述的处理制备。
图解5中未揭示的进一步的步骤可以由化合物AC，AD，AI，AE，AF，AG和AH实现。这些反应可以导致R1至R8的进一步转化，例如，R6和R3之间或者R1和R2之间的环化。
图解6描述了制备式(I)化合物的可替代的方法，其中X1是CH，且X2是N(式(Ic)化合物，例如，列于表3的那些化合物)。
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00831
图解6
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00832
式AL化合物可以过通式AJ的嘧啶在用以实现金属卤素的交换的合适的碱的存在下的处理来制备，其中AJ中X是卤素，如溴、氯或碘，且R7如前文所述。优选在低温下，正丁基锂、仲丁基锂可以用于非质子溶剂，如四氢呋喃中。然后式AK的酰氯可以与先前形成的嘧啶阴离子反应得到式AL化合物。
式AJ化合物可以是商购可得的如4-碘-2-甲硫基嘧啶或通过现有技术的方法获得的(例如，参见Tet.Lett.2001，42(2)，311-313)。
式AK化合物通常是商购可得的，例如苯乙酰氯、间-甲苯基乙酰氯或4-氟苯乙酰氯，但也可以由相应的酸制备。
式AM化合物可以由式E和AL化合物之间在图解1中所述的形成化合物F的条件下的缩合，随后环化在图解1中所述的形成化合物G条件下获得的亚胺或烯胺来制备。
化合物E如前文所述。
式AM化合物的嘧啶在氧化剂，如间氯过苯甲酸的存在下，在溶剂如二氯甲烷中的氧化导致亚砜中间体的形成。该中间体用胺，如苄胺的进一步处理，随后在浓硫酸中的处理导致式AP化合物的形成，其中R6是NH2。如先前图解5中对于形成化合物AE所述的进一步处理导致AP的形成，其中R6如前文所述。
式AN化合物可以根据与前述由式G化合物形成式H化合物相同的过程通过式AM的化合物的处理获得。
式AO化合物可以由式AN的化合物制备，如前述由式AM化合物制备式AP化合物。
式AO化合物还可以根据前述在图解1中由式G化合物形成式H化合物的过程，通过在式AP化合物的吲哚环上直接引入R3制备。
图解7描述了制备式(I)化合物的可替代的方法。
图解7
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00841
式AQ化合物(其中PG是保护基团，如苄基、乙酸根、三氟乙酸根)可以通过相应的氨基吡啶E的保护获得(见″Protective groupsin organic chemistry″，Greene and Wuts 4th edition，WileyInterscience)。在钯催化的吲哚化条件下(参见，Org.Letters 2004，6(22)，4129-4132)，式AQ化合物可以与式AR化合物(其中R4不是苯基也不是4-氟苯基)偶合以提供化合物AS。然后后者可以根据已知的过程去保护，例如，苄基基团可以通过催化氢化被去除。
前述方法使本领域技术人员能够理解用于本发明的一般条件和技术。允许本发明所公开的化合物的制备的R1至R8的进一步修饰对于实现例如，R1与R2、R1与R3、R2与R3、R3与R5以及R5与R6之间的环化结构的形成可能是必要的。本领域技术人员将认识到，这些修饰可以通过多于一个步骤实现，包括例如，还原、氧化、用或不用催化剂的偶合反应、亲核取代、内酯化、内酰胺化等。
如上文指出的，现已发现，当以杀真菌有效量施用于植物或植物繁殖材料时，式I化合物在控制植物病原真菌方面是有用的。
“植物繁殖材料”是指植物的生殖部分，包括各种种子(果实、块茎、鳞茎、谷粒等)、根、根茎、扦插、切枝等。植物繁殖材料还可以包括发芽后或者从土壤出苗后移植的植物和植物幼苗。
本发明的方法、化合物和组合物例如有效抵抗以下种类的植物病原真菌：半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)，梨孢属(Pyricularia)，长蠕孢属(Helminthosporium)，镰孢属(Fusarium)，壳针孢属(Septoria)，尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))，担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)，驼孢锈菌属(Hemileia)，柄锈菌属(Puccinia))，子囊菌纲(Ascomycetes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)，叉丝单囊壳属(Podosphaera)，链核盘菌属(Monilinia)，钩丝壳属(Uncinula)和核腔菌属(Pyrenophora))和卵菌纲(Oomycetes)(例如疫霉属(Phytophthora)，腐霉属(Pythium)，单轴霉属(Plasmopara))。特别地，本发明的方法、化合物和组合物有效抵抗葡萄孢属(Botrytis spp.)，梨孢属(Pyricularia spp.)，镰孢属(Fusarium spp)，壳针孢属(Septoria spp.)，丝核菌属(Rhizoctonia spp.)，柄锈菌属(Puccinia spp.)，白粉菌属(Erysiphe spp.)，疫霉属(Phytophthoria spp.)，腐霉属(Pythiumspp.)和单轴霉属(Plasmopara spp.)。最特别地，本发明的方法、化合物和组合物有效抵抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)，稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)，黄色镰孢菌(Fusarium culmorum)，颖枯壳针孢(Septoria nodurum)和小麦壳针孢(Septoria tritici)，立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)，隐匿柄锈菌(Puccinia recondite)，禾白粉菌(Erysiphe graminis)，圆核腔菌(Pyrenophora teres)，致病疫霉(Phytophthora infestans)，终极腐霉(Pythium ultimum)和葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)。
本发明的方法、化合物和组合物适于控制在大量植物及其繁殖材料上的这样的疾病，包括但不限于下面的目标作物：谷类(小麦、大麦、黑麦、燕麦、玉米(包括饲料玉米、爆粒玉米和甜玉米)、稻、高粱和相关作物)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；豆类植物(菜豆、扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、向日葵)；瓜类植物(西葫芦、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、甘蓝、胡萝卜、茄子、洋葱、胡椒、番茄、马铃薯、辣椒、秋葵)；种植作物(香蕉、果树、橡胶树、树木苗圃)；观赏植物(花、灌木、阔叶树和长绿植物，例如针叶树)；以及其它植物，例如葡萄树、康棣属植物(例如蓝莓)、caneberries、萝越莓、薄荷、大黄、绿薄荷、甘蔗和草皮草，包括但不限于，冷季型草皮草(例如蓝草(Poa L.))例如草地早熟禾(Poa pratensis L.)、普通早熟禾(Poa trivialis L.)、加拿大早熟禾(Poa compressa L.)和一年生早熟禾(Poa annua L.)；剪股颖(Agrostis L.)，例如匍匐剪股颖(Agrostis palustris Huds.)、细弱剪股颖(Agrostis teniusSibth.)、普通剪股颖(Agrostis canina L.)和小糠草(Agrostis albaL.)；羊茅(Festuca L.)，例如苇状羊茅(Festuca arundinaceaSchreb.)，牛尾草(Festuca elatior L.)和细羊茅，例如匍匐紫羊茅(Festuca rubra L.)、丛生型紫羊茅(chewings fescue)(Festucarubra var.commutata Gaud.)、羊茅(Festuca ovina L.)和硬羊茅(Festuca longifolia)；以及黑麦草属(Lolium L.)，例如黑麦草(Lolium perenne L.)和多花黑麦根((Lolium multiflorum Lam.)和暖季型草皮草(例如狗牙草(Cynodon L.C.Rich)，包括杂交和普通狗牙草；结缕草(Zoysia Willd.)、钝叶草(Stenotaphrumsecundatum(Walt.)Kuntze)；和百足草(Eremochloa ophiuroides(Munro.)Hack.))。
另外，“作物”应理解为包括那些作为普通育种方法或基因工程的结果，对害虫和杀虫剂，包括除草剂或除草剂类耐受的作物。对例如除草剂耐受是指与传统的作物品种相比，对由特定除草剂引起的损害的降低的敏感度。作物可以被改良或育种以耐受例如HPPD抑制剂，如硝磺酮或EPSPS抑制剂，如草甘膦。
此外，式I化合物一般用作杀真菌剂，并因此还可以被用于在相关领域控制病原真菌，例如在工业材料的保护领域，包括木材和木材相关的工业产品，在食品储藏或在卫生管理领域。就此而言，本发明进一步提供了式I化合物用于控制真菌的用途。
当用于本发明的方法中时，式I化合物可以是未改进的形式，或者，优选，与一般用于配制剂领域中的载体和佐剂一起配制。
因此，本发明还涉及控制真菌感染的组合物，其包含如上定义的式I化合物和农业上可接受的载体或稀释剂。
农业化学组合物通常包含0.1到99重量％，优选从0.1到95重量％的式I化合物，99.9到1重量％，优选99.8到5重量％的固体或液体佐剂，以及0到25重量％，优选0.1到25重量％的表面活性剂。
适合地，本发明的农业化学组合物和配制剂在病害发展前施用。配制剂使用的比率和频率是通常用于本领域的那些，并取决于被真菌病原体感染的风险，植物的发育阶段，以及区域、时期和施用方法。有利的施用比率通常为从5g到2kg活性成分(a.i.)每公顷(ha)，优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600g a.i./ha。当用作浸种剂时，便利的施用比率为10mg到1g活性物质每千克种子。
实际上，如上所述，包含式(I)化合物的农业化学组合物作为包含各种工业上已知或使用的佐剂和载体的配制剂施用。因此，其可以配制成颗粒、可湿的或可溶的粉末、乳油、可涂覆糊剂、粉剂、可流动剂、溶液、悬浮液或乳液，或控释形式如微囊。这些配制剂将在下文更详细描述，并且可以包含少至约0.5％到多至约95％或更多以重量计的活性成分。最佳的量取决于配制剂、施用设备和要控制的植物病原真菌的特性。
浓悬浮剂是水性配制剂，其中活性化合物的细分散固体颗粒是悬浮的。这样的配制剂包含防沉淀剂和分散剂，并且可以进一步包含湿润剂以提高活性，以及消泡剂和结晶生长抑制剂。在使用时，将这些浓缩物在水中稀释，并通常作为喷雾施加到待处理区域。活性成分的量的范围可以为浓缩物的约0.5％到约95％。
可湿粉末是细分散的颗粒形式，其在水中或在其它液体载体中容易分散。所述颗粒包含保留在固体基质中的活性成分。典型的固体基质包括漂白土、高岭土、硅石和其它易湿的有机或无机固体。可湿粉末通常包含约5％到约95％的活性成分，加上少量的湿润、分散或乳化剂。
乳油是在水或其他液体中可分散的均相液体组合物，并且可以完全由活性化合物与液体或固体乳化剂组成，或者还可以包含液体载体，如二甲苯、重芳烃石脑油、异佛尔酮和其它非挥发性的有机溶剂。在使用时，这些浓缩物分散在水或其他液体中，并通常作为喷雾施加到要待处理区域。活性成分的量的范围可以为浓缩物的约0.5％到约95％。
颗粒配制剂既包括挤出物又包括相对粗的颗粒，并且通常在未稀释的情况下施用到需要控制植物病原真菌的区域。用于颗粒配制剂的典型载体包括沙子、漂白土、绿坡缕石、皂粘土、蒙脱土、蛭石、珍珠岩、碳酸钙、砖、浮石粉、叶腊石、高岭土、白云石、灰泥、木粉、研磨的玉米轴、研磨的花生壳、糖、氯化钠、硫酸钠、硅酸钠、硼酸钠、氧化镁、云母、氧化铁、氧化锌、氧化钛、氧化锑、冰晶石、石膏、硅藻土、硫酸钙或其他有机或无机材料，其吸附活性化合物或者可以用活性化合物涂覆。颗粒配制剂通常包含约5％到约25％的活性成分，其可以包括表面活性剂，例如重芳烃石脑油、煤油和其它石油馏分，或植物油；和/或粘着剂，例如糊精、胶或合成树脂。
粉剂是活性成分与细分散的固体如云母、粘土、面粉和其它作为分散剂和载体的有机或无机固体的自由流动性混合物。
微囊典型地是活性成分的小滴或颗粒包封于惰性多孔外壳中，其允许所包封的材料以受控的比率释放到周围的环境中。封入胶囊的小滴的直径典型地为约1到50微米。包封的液体一般构成胶囊重量的约50到95％，并且除了活性化合物以外，还可以包含溶剂。封入胶囊的颗粒一般为多孔颗粒，其具有密封颗粒开孔的多孔膜，将活性物质以液体形式保留在颗粒孔内。颗粒的直径一般为1毫米到1厘米，优选为1到2毫米。颗粒通过挤出、聚集或造粒形成，或自然产生。这样的材料的实例是蛭石、烧结粘土、高岭土、绿坡缕石、锯屑或碳粒。壳或膜材料包括天然或合成橡胶、纤维素材料、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、聚酯、聚酰胺、聚脲、聚氨酯和淀粉黄原酸酯。
用于农业施用的其它有用的配制剂包括活性成分在溶剂中的单一溶液，其中所述活性成分以期望的浓度完全溶解，所述溶剂例如丙酮、烷基化萘、二甲苯和其它有机溶剂。
也可以使用压力喷雾器，其中由于低沸点分散溶剂载体的汽化使得活性成分以细分散形式分散。
在前述的配制剂类型中用于配制本发明的组合物的合适的农业佐剂和载体，对于本领域技术人员来说是公知的。不同种类的适合的实例示于下面非限制性列表中。
可以使用的液体载体包括水、甲苯、二甲苯、石脑油、植物油、丙酮、甲乙酮、环己酮、乙酸酐、乙腈、苯乙酮、乙酸戊酯、2-丁酮、氯苯、环己烷、环己醇、乙酸烷基酯、二丙酮醇、1，2-二氯丙烷、二乙醇胺、对二乙苯、二甘醇、二乙二醇松香酸酯、二乙二醇丁醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、二丙二醇、二丙二醇甲醚、二丙二醇二苯甲酸酯、diproxitol、烷基吡咯烷酮、乙酸乙酯、2-乙基己醇、碳酸乙二醇酯、1，1，1-三氯乙烷、2-庚酮、α-蒎烯、柠檬烯、乙二醇、乙二醇丁醚、乙二醇甲醚、γ-丁内酯、甘油、甘油二乙酸酯、甘油单乙酯、甘油三乙酸酯、十六烷、庚二醇、乙酸异戊酯、乙酸异冰片酯、异辛烷、异佛尔酮、异丙苯、肉豆蔻酸异丙酯乳酸、十二烷基胺、异亚丙基丙酮、甲氧基-丙醇、甲基异戊基酮、甲基异丁基酮、十二酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、二氯甲烷、间二甲苯、正己烷、正辛胺、硬脂酸、乙酸辛胺、油酸、油胺、邻-二甲苯、苯酚、聚乙二醇((PEG400)、丙酸、丙二醇、丙二醇单甲醚、对-二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三乙二醇、二甲苯磺酸、石蜡、矿物油、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇和更高分子量的醇，例如戊醇、四氢糠醇、己醇、辛醇等、乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮等。水通常是用于稀释浓缩液的载体的选择。
合适的固体载体包括：滑石、二氧化钛、叶腊石粘土、硅石、绿坡缕石、硅藻土、白垩、硅藻土、石灰、碳酸钙、皂粘土、漂白土、棉籽壳、澄面粉、大豆粉、浮石粉、木粉、胡桃壳粉、木质素等。
宽范围的表面活性剂有利地用于所述的液体和固体组合物这二者中，特别是设计为在施用前用载体稀释的那些。这些试剂在使用时通常包含配制剂重量的0.1％到15％。它们可以是阴离子、阳离子、非离子或聚合物性质的，并可以用作乳化剂、润湿剂、悬浮剂或用于其它目的。典型的表面活性剂包括烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸二乙醇胺；烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钙；烷基酚-亚烷基氧化物的加成产物，例如壬基酚-C.sub.18乙氧基化物；醇-亚烷基氧化物的加成产物，例如十三醇-C.sub.16乙氧基化物；皂，如硬脂酸钠；烷基萘磺酸盐，例如二丁基萘磺酸钠；磺基琥珀酸的二烷基酯盐，如二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠；山梨醇酯，例如山梨醇油酸酯；季铵，例如氯化十二烷基三甲基铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇硬脂酸酯；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；以及磷酸单烷基或二烷基酯盐。
其它常规用于农业组合物的佐剂包括结晶抑制剂、粘度调节剂、悬浮剂、喷雾小滴调节剂、颜料、抗氧化剂、发泡剂、防沫剂、阻光剂、相容性试剂、消泡剂、隔离剂、中和剂和缓释剂、缓蚀剂、染料、芳香剂、分散剂、渗透助剂、微量营养素、软化剂(emollient)、润滑剂、粘着剂等。
另外，进一步，其它杀生物的活性成分或组合物可以用于本发明的方法中，并与式(I)化合物同时或依次施用。当同时施用时，这些进一步杀生物的活性成分可以与本发明的化合物一起配制，或者例如在喷雾桶中混合。这些进一步杀生物的活性成分可以是杀真菌剂、除草剂、杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂和/或植物生长调节剂。
在本发明的组合物/方法中使用的杀虫化合物的实例包括，但不限于拟除虫菊酯类(诸如氯菊酯，氯氰菊酯，氰戊菊酯，S-氰戊菊酯，溴氰菊酯，氯氟氰菊酯(特别是λ-氯氟氰菊酯)，联苯菊酯，甲氰菊酯，氟氯氰菊酯，七氟菊酯，对鱼无害的拟除虫菊酯类(例如醚菊酯)，天然除虫菊素，胺菊酯，s-生物烯丙菊酯，五氟苯菊酯，右旋炔丙菊酯和5-苄基-3-呋喃基甲基-(E)-(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-氧代硫杂环戊烷-3-亚基甲基)环丙烷羧酸酯)，有机磷(诸如丙溴磷，硫丙磷，乙酰甲胺磷，甲基对硫磷，保棉磷，甲基内吸磷，庚烯磷，甲基乙拌磷，苯线磷，久效磷，丙溴磷，三唑磷，甲胺磷，乐果，磷胺，马拉硫磷，毒死蜱，伏杀硫磷，特丁磷，丰索磷，地虫硫磷，甲拌磷，辛硫磷，甲基嘧啶磷，乙基嘧啶磷，杀螟硫磷，噻唑磷和二嗪磷)；氨基甲酸酯，包括氨基甲酸芳基酯，(诸如抗蚜威，唑蚜威，除线威，克百威，呋线威，乙硫苯威，涕灭威，thiofurox，丁硫克百威，噁虫威，仲丁威，残杀威，灭多威和杀线威)，苯甲酰脲类(诸如除虫脲，杀铃脲，氟铃脲，氟虫脲和氟啶脲)，有机的锡化合物(诸如三环锡，苯丁锡和三唑锡)，吡唑类(诸如吡螨胺和唑螨酯)，大环内酯类(诸如除虫菌素类或米尔倍霉素类，例如阿维菌素，埃玛菌素，伊维菌素，米尔倍霉素，多杀菌素和印楝素)，激素类或信息素类，有机氯化合物(诸如硫丹，六六六，滴滴涕，氯丹和狄氏剂)，酰胺类(诸如杀虫脒和双甲脒)，烟熏剂类(诸如氯化苦，二氯丙烷，溴甲烷和威百亩(metam))；氯代烟碱基化合物(诸如吡虫啉，噻虫啉，啶虫脒，烯啶虫胺和噻虫嗪)，二酰基肼类(诸如虫酰肼，环虫酰肼和甲氧虫酰肼)，二苯醚类(诸如苯虫醚和吡丙醚)，茚虫威，溴虫腈和吡蚜酮。
在本发明的组合物/方法中使用的除草化合物的实例包括，但不限于草芽畏，2，4-滴，2，4-滴丁酸，乙草胺，三氟羧草醚-钠盐，苯草醚，丙烯醛，甲草胺，禾草灭，莠灭津，氨唑草酮，酰嘧磺隆，氯氨吡啶酸，氨基三唑，杀草强，氨基磺酸铵，莎稗磷，磺草灵，莠去津，aviglycine，唑啶草酮，四唑嘧磺隆，BAY FOE 5043，氟丁酰草胺，草除灵，bencarbazone，乙丁氟灵，呋草磺，苄嘧磺隆，地散磷，灭草松，双苯嘧草酮，双环磺草酮，吡草酮，双丙氨膦，甲羧除草醚，双草醚-钠，硼砂，除草定，溴丁酰草胺，溴酚肟，溴苯腈，丁草胺，氟丙嘧草酯，抑草磷，双丁乐灵，丁苯草酮，丁草敌，唑草胺，双酰草胺，唑酮草酯，chloransulam甲酯，氯溴隆，氯甲丹-甲酯，氯草敏，氯嘧磺隆，氯代乙酸，绿麦隆，氯苯胺灵，氯磺隆，氯酞酸甲酯，吲哚酮草酯，环庚草醚，醚磺隆，环苯草酮，烯草酮，炔草酯，异噁草酮，稗草胺，二氯吡啶酸，氯磺草胺，氯甲酯磺草胺，cumuluron，苄草隆，氨基氰，氰草津，环丙酸酰胺，环草敌，环丙嘧磺隆，噻草酮，氰氟草酯，氰氟草酯，cyprosulfamide，杀草隆，茅草枯，棉隆，甜菜安，敌草净，麦草畏，敌草腈，2，4-滴丙酸，高2-4-滴丙酸，禾草灵，双氯磺草胺，野燕枯甲硫酸盐，吡氟草胺，氟吡草腙，噁唑隆，哌草丹，二甲草胺，异戊净，二甲噻草胺，高效二甲噻草胺，噻节因，次胂酸二甲酯，氨氟灵，特乐酚，双苯酰草胺，异丙净，敌草快，ibromide，氟硫草定，敌草隆，二硝酚，DSMA，茵多杀，茵草敌，禾草畏，乙丁烯氟灵，胺苯磺隆，乙烯利，乙呋草磺，氯氟草醚，乙氧嘧磺隆，乙氧苯草胺，解草啶，精噁唑禾草灵，四唑酰草胺，硫酸亚铁，麦草氟，麦草氟-M，啶嘧磺隆，双氟磺草胺，吡氟禾草灵-丁酯，精吡氟禾草灵，异丙吡草酯，氟酮磺隆钠，氟吡磺隆，氯乙氟灵，氟噻草胺，氟哒嗪草酯-thyl，氟节胺，唑嘧磺草胺，氟胺草酯，丙炔氟草胺，flumipropin，伏草隆，乙羧氟草醚，fluoxaprop，氟胺草唑，flupropacil，四氟丙酸，氟啶嘧磺隆-甲基-钠盐，芴丁酯，氟啶草酮，氟咯草酮，氟草烟，呋草酮，氟噻乙草酯，肟草安，氟磺胺草醚，甲酰胺磺隆，杀木膦，草铵膦-铵，草甘膦，氯吡嘧磺隆，氟吡禾灵，氟吡禾灵-P，氯氟草醚乙酯，环嗪酮，咪草酸，甲氧咪草烟，甲基咪草烟，咪唑烟酸，咪唑喹啉酸，咪唑乙烟酸，唑吡嘧磺隆，茚草酮，碘甲磺隆，碘甲磺隆-钠盐，碘苯腈，异丙吡草酯(isopropazol)，异丙隆，异噁隆，异噁草胺，异噁氯草酮，双苯噁唑酸，异噁唑草酮，异噁草醚，特胺灵，KIH-485，乳氟禾草灵，环草定，利谷隆，2甲4氯，2甲4氯硫代乙酯，2甲4氯丁酸，2甲4氯丙酸，高2甲4氯丙酸，苯噻酰草胺，吡唑解草酯，氟磺酰草胺，甲磺胺磺隆甲酯，甲基磺草酮，metam，噁唑酰草胺(mefluoxafop)，苯嗪草酮，吡草胺，甲基苯噻隆，灭草唑，异硫氰酸甲酯，胂酸甲酯，甲基杀草隆，吡喃隆，溴谷隆，异丙甲草胺，磺草唑胺，甲氧隆，嗪草酮，甲磺隆，MK-616，禾草敌，绿谷隆，MSMA，萘丙胺，萘氧丙草胺，萘草胺，NDA-402989，草不隆，nefenacet，烟嘧磺隆，氟氯草胺，n-甲基-草甘膦，壬酸，氟草敏，油酸(脂肪酸类)，坪草丹，orthosulfamuron，安磺灵，oxaciclomefone，丙炔噁草酮，噁草酮，环氧嘧磺隆，噁嗪草酮，乙氧氟草醚，克草敌，二甲戊乐灵，五氟磺草胺，五氯苯酚，甲氯酰草胺，环戊噁草酮，烯草胺，机油类，甜菜宁，精噁唑禾草灵(phenoxaprop-P-ethyl(R))，氨氯吡啶酸，氟吡草胺，唑啉草酯(pinoxaden)，哌草磷，丙草胺，氟嘧磺隆，氟嘧磺隆，丙苯磺隆，氨氟乐灵，氟唑草胺，环苯草酮，prohexcadion calcium，扑灭通，扑草净，毒草胺，敌稗，喔草酯，扑灭津，苯胺灵，异丙草胺，丙苯磺隆，丙苯磺隆-钠盐，炔苯酰草胺，苄草丹，氟磺隆，双唑草腈pyrazogyl，吡草醚，pyrasulfotole，吡唑特，吡嘧磺隆，苄草唑，嘧啶肟草醚，稗草畏，pyridafol，达草特，环酯草醚，嘧草醚，pyrimisulfan，嘧草硫醚-钠盐，二氯喹啉酸，喹草酸，灭藻醌，喹禾灵，精喹禾灵，砜嘧磺隆，sequestren，稀禾定，环草隆，西玛津，西草净，S-异丙甲草胺，氯酸钠，磺草酮，甲磺草胺，甲嘧磺隆，草硫膦，磺酰磺隆，硫酸，焦油，三氯乙酸-钠，牧草胺，丁噻隆，tefuryltrione，tembotrione，吡喃草酮，特草定，特丁通，特丁津，特丁净，甲氧噻草胺，噻氟隆，thiazimin，噻草啶，thiencarbazone，噻吩磺隆(thiameturon-甲酯)，杀草丹，仲草丹，topramezone，苯草酮，野燕畏，醚苯磺隆，三嗪氟草胺，苯磺隆，绿草定，草达津，triflosulam，三氟啶磺隆，三氟啶磺隆-钠盐，氟乐灵，氟胺磺隆，抗倒酯和三氟甲磺隆。
在本发明的组合物/方法中使用的杀真菌化合物的实例包括，但不限于噻二唑素(CGA245704)，环丙嘧啶醇，棉铃威，aldimorph，amisulbrom敌菌灵，氧环唑，嘧菌酯，苯霜灵，苯噻菌胺酯，苯菌灵，双苯三唑醇，联苯三唑醇，bixafen灭瘟素，烟酰胺，糠菌唑，乙嘧酚磺酸酯，敌菌丹，克菌丹，多菌灵，多菌灵盐酸盐，萎锈灵，环丙酰菌胺，香芹酮，CGA41396，CGA41397，灭螨猛，氯苯甲醚，百菌清，乙菌利(chlorozolinate)，clozylacon，含铜化合物诸如王铜，8-羟基喹啉铜，硫酸铜，树脂酸铜和波尔多液，环氟苄酰胺，霜脲氰，环丙唑醇，嘧菌环胺，咪菌威，二-2-吡啶基二硫化物1，1′-二氧化物，苯氟磺胺，哒菌酮，菌核利，二氯萘醌，氯硝胺，双氯氰菌胺，乙霉威，苯醚甲环唑，野燕枯，氟嘧菌胺，O，O-二-异-丙基-S-苄基硫代磷酸盐，dimefluazole，dimetconazole，烯酰吗啉，二甲嘧酚，醚菌胺，烯唑醇，二硝巴豆酸酯，二氰蒽醌，十二烷基二甲基氯化铵，十二环吗啉，多果定，多果定，敌瘟磷，enestrobin，氟环唑，噻唑菌胺，乙嘧酚，土菌灵，噁唑菌酮，咪唑菌酮(RPA407213)，氯苯嘧啶醇，腈苯唑，甲呋酰胺，环酰菌胺(KBR2738)，氰菌胺，拌种咯，苯锈啶，丁苯吗啉，三苯基乙酸锡，三苯基氢氧化锡，福美铁，嘧菌腙，氟啶胺，氟吡菌胺，咯菌腈，氟嘧菌酯，氟酰菌胺，SYP-LI90(氟吗啉)，fluopyram氟氯菌核利，氟喹唑，氟硅唑，磺菌胺，氟酰胺，粉唑醇，灭菌丹，三乙膦酸铝，麦穗宁，呋霜灵，呋吡菌胺，双胍辛乙酸盐，己唑醇，羟基异噁唑，噁霉灵，IKF-916(氰霜唑)，抑霉唑，亚胺唑，双胍辛胺，双胍辛胺乙酸盐，种菌唑，异稻瘟净，异菌脲，异丙菌胺(SZX0722)，氨基甲酸异丙基丁基酯，稻瘟灵，春雷霉素，醚菌酯，LY1 86054，LY211795，LY248908，代森锰，代森锰铜，代森锰锌，mandipropamid，代森锰，精甲霜灵，嘧菌胺，灭锈胺，甲霜灵，叶菌唑，磺菌威，代森联，代森联-锌，苯氧菌胺，苯菌酮，腈菌唑，甲菌利，neoasozin，二甲基二硫代苯甲酸镍，酞菌酯，氟苯嘧啶醇，呋酰胺，有机汞化合物，肟醚菌胺，噁霜灵，环氧嘧磺隆，喹啉铜，喹菌酮，噁咪唑，氧化萎锈灵，稻瘟酯，戊菌唑，戊菌隆，penthiopyrad，叶枯净，氯瘟磷，磷酸，四氯苯酞，啶氧菌酯(ZA1963)，多抗霉素D，代森联，烯丙苯噻唑，咪酰胺，腐霉利，霜霉威，丙环唑(propiconazole)，丙森锌，丙酸，丙氧喹啉，丙硫菌唑，唑菌胺酯，吡菌磷，Pyribencarb啶斑肟，嘧霉胺，咯喹酮，氯吡呋醚，吡咯尼群，季铵化合物，灭螨猛，苯氧喹啉，五氯硝基苯，硅噻菌胺，硅氟唑，sipconazole(F-155)，五氯酚钠，螺环菌胺，链霉素，硫，硫磺，戊唑醇，叶枯酞，四氯硝基苯，四氟醚唑，噻菌灵，噻氟菌胺，2-(硫氰基甲基硫代)苯并噻唑，甲基硫菌灵，福美双，tiadinil timibenconazole，甲基立枯磷，甲苯氟磺胺，三唑酮，三唑醇，叶锈特，咪唑嗪，三环唑，十三吗啉，肟菌酯(CGA279202)，嗪氨灵，氟菌唑，灭菌唑，有效霉素A，威百亩，valiphenal，乙烯菌核利，代森锌，福美锌，苯酰菌胺，3-[5-(4-氯苯基)-2，3-二甲基异噁唑烷-3-基]吡啶，5-氯-7-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基-苯并磺酰胺。
本发明和在本发明的方法中使用的这些配制剂可以施用于这样的区域，其中希望通过常规的方法，如喷雾、雾化、撒粉、播撒、涂覆或浇灌防控。例如，粉剂或者液体组合物可以通过使用撒粉器、扫帚、和人力喷雾器以及喷粉机来应用。所述的配制剂还可以作为粉剂或喷雾由飞机施用，或者通过运用绳芯施用(rope wick application)。固体或液体配制剂这两者还都可以施用于土壤，在该地点待处理的植物允许活性成分通过根渗透进植物中。本发明的配制剂还可以用于植物繁殖材料上的包扎施用，以在植物繁殖材料上提供抗真菌感染以及抗在土壤中出现的植物病原真菌的保护。
合适地，活性成分可以通过使用杀真菌剂的液体配制剂浸渍植物繁殖材料，特别是种子，来保护植物繁殖材料，或者使用固体配制剂对其进行涂覆。在特殊的情况下，其它类型的应用也是可能的，例如植物扦插或嫩枝包覆繁殖的特殊处理。
另外，前述式(I)化合物可以用于人或动物主体的真菌感染的治疗。这里描述的活性化合物可以与医学上可接受的载体组合，并可以根据公知技术以有效量给药或施用到这样的主体或感染以治疗感染。因此，本发明还提供了前述式(I)化合物在制备治疗人或动物真菌感染的药物中的用途。
本发明现在将通过以下非限制性实施例的方式描述。本领域技术人员将以所述过程中迅速认识到关于反应物和反应条件以及技术操作的适当的变化方案。
实施例
实施例1：根据图解1所述的过程制备3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00961
步骤1：50.6克金属钠(2.1摩尔)在回流条件下溶于1.5升无水乙醇中。一旦温度冷却到30℃，就加入于0.5升无水乙醇中的205克异烟酸甲酯(1.5mol)与202克4-氟苯(4-fluorophenyl)的混合物。反应混合物回流4小时，然后冷却并倒入1.2升冰水中。加入HCl 2N，达到pH＝3，过滤并干燥所得到的黄色沉淀物(271克)。将该物质悬浮于1.1升48％的HBr溶液中，并在100℃下加热8小时。一旦冷却，就将该反应混合物倒入冰水(1.2升)中，并用25％的氢氧化铵溶液将pH调节到7。在乙酸乙酯中萃取后，有机层用硫酸镁干燥，并将浓缩后的残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷2/1)上提纯，得到133克呈黄色固体的2-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮。
步骤2：对甲苯磺酸(500毫克)、2-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(10克，46毫摩尔)和5-甲基-3-氨基-2-氯吡啶(8.6克，60毫摩尔)在350毫升甲苯中的混合物回流过夜，用Dean-Stark装置除去水/甲苯共沸混合物。将反应混合物进一步浓缩，褐色残留物悬浮于乙酸乙酯/己烷混合物(9/1)中，并过滤。将该固体溶解于乙酸乙酯，并通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到呈褐色固体的10克(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基-亚乙基]-胺。
步骤3：在氮气下，6.15克(18.1毫摩尔)的(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基-亚乙基]-胺溶于100毫升二甲基甲酰胺中。6.4克DABCO(56毫摩尔)和610毫克双(三苯基膦)二氯化钯依次加入到反应混合物中，在120℃下搅拌5小时。然后，将冷却的反应混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥。将浓缩后的固体残留物在乙酸乙酯中再结晶，得到呈黄色固体的5.3克3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
实施例2：根据图解1所述的过程制备3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00971
在室温下，将氢化钠(22毫克，0.55毫摩尔，60％于油中)加入到150毫克(0.5毫摩尔)的3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(如实施例1制备的)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在室温下30分钟后，44.5毫克的氯甲基甲基醚在0.5毫升DMF中的溶液加入反应混合物中。45分钟后，在室温下，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层，并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物在乙酸乙酯/己烷(1/2)混合物中再结晶，得到呈黄色固体的70毫克纯3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-6-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
实施例3：根据图解3制备1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00981
步骤1：5克3-氨基-2-溴吡啶(28.9毫摩尔)和15.5克甲醛于25克甲酸中在100℃下搅拌6小时。将冷却后的反应混合物倒入水中，通过加入氢氧化钠2N溶液将pH调节到8-9。在于叔丁基甲基醚中萃取后，用水清洗有机层，并用硫酸镁干燥，浓缩后的残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到呈橙色油的3.7克(2-溴-吡啶-3-基)-二甲胺。
步骤2：室温下，2克(2-溴-吡啶-3-基)-二甲胺(9.95毫摩尔)、1.24克4-乙炔基吡啶(12毫摩尔)于120mL三乙胺与二甲基甲酰胺的1/1混合物中的混合物在氩气下搅拌。750毫克双(三苯基膦)二氯化钯和400毫克碘化铜加入反应混合物中，进一步在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层，并用硫酸镁干燥。浓缩后的残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到呈橙色油的1克二甲基-(2-吡啶-4-基乙炔基-吡啶-3-基)-胺。
步骤3：1克(4.4毫摩尔)二甲基-(2-吡啶-4-基乙炔基-吡啶-3-基)-胺在氩气气氛下溶于60毫升二氯甲烷中。2.27克碘(8.9毫摩尔)于35毫升二氯甲烷中的溶液在0℃下滴加到反应混合物中。使反应混合物达到室温，并进一步搅拌4小时。然后将反应混合物倒入硫代硫酸钠溶液中，并用二氯甲烷萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯)上提纯，得到呈褐色固体的600毫克3-碘-1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤4：在氮气下，将1毫升碳酸钠2N溶液、78毫克(0.4毫摩尔)3-三氟甲基苯基硼酸和1毫升乙醇加入130毫克(0.39毫摩尔)3-碘-1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶在5ml甲苯的溶液中。最后在于80℃下加热10小时前，向反应混合物中加入24毫克四(三苯基膦)钯。然后，将冷却的反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物在己烷中再结晶，得到70毫克呈白色结晶的1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
实施例4：根据图解2制备1-(2-氟乙基-2-吡啶-4-基-3-间-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D00991
步骤1：在12毫升二甲基乙酰胺中加入240毫克(2毫摩尔)无水硫酸镁，1.3毫升(12毫摩尔)4-乙酰基吡啶，515毫克(4毫摩尔)3-氨基-2-氯吡啶和0.3毫升乙酸。所得到的悬浮液置于氩气下。然后将1.1克(5.2毫摩尔)磷酸钾和202毫克(0.4毫摩尔)的双(三叔丁基膦)钯加入到反应混合物中，接着密封于反应容器中并在140℃下搅拌10小时。将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提纯，得到呈褐色固体的460毫克2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤2：将800毫克N-溴代丁二酰亚胺(4毫摩尔)加入到720毫克(3.7毫摩尔)2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于四氯化碳的溶液中。将该褐色的反应混合物在50℃下搅拌5小时，并进行浓缩。褐色的残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提纯，得到呈白色结晶的650毫克3-溴-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤3：在氮气下，将0.6毫升碳酸钠2N溶液，170毫克(1.25毫摩尔)间甲苯基硼酸和1.2毫升乙醇加入到274毫克(1毫摩尔)3-溴-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于1.8毫升甲苯的溶液中。最后，将45毫克四(三苯基膦)钯加入到反应混合物中。将反应混合物密封于微波容器中，并在微波条件下于180℃搅拌2分钟。然后，将冷却的反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物在己烷中再结晶，得到150毫克呈白色结晶的2-吡啶-4-基-3-间-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤4：在室温下，将氢化钠(34毫克，0.84毫摩尔，60％于油中)加入到160毫克(0.56毫摩尔)2-吡啶-4-基-3-间-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于6毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下30分钟后，107毫克的1-溴-2-氟乙烷加入到反应混合物中。在室温下20小时后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层，并用硫酸镁干燥。固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提纯，得到137毫克呈白色结晶的1-(2-氟乙基-2-吡啶-4-基-3-间-甲苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
实施例5：根据图解4制备3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲氧基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步骤1：21.5毫克(100毫摩尔)2-(4-氟苯基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(如图解1所述制备的)和34.9克2-氯-3-硝基吡啶溶于270毫升二甲基甲酰胺中。8.8克氢化钠(60％于油中，220毫摩尔)缓慢加入到保持在0到5℃之间的反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入1升氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。油状残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到26.7克2-(4-氟苯基)-2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-乙酮。
步骤2：23克(68.2毫摩尔)2-(4-氟苯基)-2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1-吡啶-4-基-乙酮溶解于700毫升无水乙醇中。2.2克10％的碳载钯加入到该溶液中，在氢气氛下搅拌6小时。反应混合物经硅藻土过滤，浓缩，并将褐色残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯)上提纯，得到7克3-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-醇，并且回收13克起始原料。
步骤3：在室温下，氢化钠(30毫克，0.72毫摩尔，60％于油中)加入到200毫克(0.65毫摩尔)3-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-醇于6毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下30分钟后，65毫克的氯甲基甲基醚加入到反应混合物中。在室温下1小时后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯)上提纯，得到呈白色结晶的120毫克3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲氧基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
实施例6：根据图解5制备1-烯丙基-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D01011
步骤1：80克(74.6毫摩尔)吡啶-4-甲醛溶于150毫升甲醇中。123.5毫升(112毫摩尔)原甲酸三甲酯在室温下加到反应混合物中随后添加33毫升浓硫酸。反应混合物保持回流24小时，并且一旦冷却，就加入到300毫升甲醇钠溶液中。获得的白色悬浮液经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩，并获得70.3克呈黄色油的4-二甲氧甲基-吡啶。
步骤2：在-70℃，氮气下，315毫升于己烷中的正丁基锂1.6M溶液滴加到70.3克(0.46摩尔)4-二甲氧甲基-吡啶于1.4升四氢呋喃的溶液中。在-70℃下30分钟后，滴加在280毫升四氢呋喃中的73克(0.505摩尔)4-氟苄基氯。在-70℃下再10分钟后，使反应混合物达到室温，然后再搅拌30分钟。将反应混合物倒入2升氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到114克呈黄色油的4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶。
步骤3：55克(0.21摩尔)4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶和445毫克甲基三氧代铼溶解于250毫升二氯甲烷中。112毫升商品过氧化氢溶液加入到反应混合物中，进一步在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾析，并且用硫酸氢钠和水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，获得33克呈绿色油的4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶1-氧化物。
步骤4：60克(0.21摩尔)4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶1-氧化物和27.9克(0.21摩尔)3-氨基-2-氯吡啶一起在130℃，氩气下，无溶剂加热2小时。反应混合物在冷却后，完全结晶前，添加乙酸乙酯(150毫升)导致白色沉淀形成，过滤得到32克(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亚乙基]-胺。
步骤5：在氮气下，5.8克(17毫摩尔)(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亚乙基]-胺溶解于100毫升二甲基甲酰胺中。5.7克DABCO(51毫摩尔)和550毫克双(三苯基膦)二氯化钯依次加入反应混合物中，在120℃下搅拌3小时。然后，冷却的反应混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物在乙酸乙酯中再结晶，得到呈微黄色固体的5.2克3-(4-氟苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤6：12.25克(40.1毫摩尔)的3-(4-氟苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于120毫升三氯氧磷(phosporoxychloride)中120℃下搅拌90分钟。反应混合物在真空下浓缩，并用甲醇处理残留物，并经硅藻土过滤。甲醇相浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提纯，得到10克呈黄色固体的2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤7：在室温下，氢化钠(120毫克，3毫摩尔，60％于油中)加入到323.5毫克(1毫摩尔)2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶在8毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下30分钟后，1.2克的烯丙基溴(10毫摩尔)加入反应混合物中。在室温下1小时后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到270毫克白色固体的呈1-烯丙基-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
实施例7：根据图解1制备4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-2-基胺
步骤1：将1ml浓硫酸加入到15克(0.105摩尔)5-氨基-6-氯-3-甲基吡啶在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液中。然后，43.7克(0.15摩尔)的4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶1-氧化物(如先前在实施例6中制备的)在80毫升二甲基甲酰胺中的溶液缓慢加入反应混合物中，随后在80℃温热6小时。一旦冷却，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提纯，得到16克呈白色固体的(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亚乙基]-胺。
步骤2：氮气下，34.5克(97毫摩尔)(2-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-亚乙基]-胺溶解于600毫升二甲基甲酰胺中。33克DABCO(295毫摩尔)和3.5克双(三苯基膦)二氯化钯依次加入到反应混合物中，在120℃下搅拌3小时。然后，冷却的反应混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物在乙酸乙酯中再结晶，得到17克呈微黄色固体的3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤3：15克(47毫摩尔)的3-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于150毫升三氯氧磷中于120℃下搅拌1小时。反应混合物在真空下浓缩，并用甲醇处理残留物，以及经硅藻土过滤。甲醇相浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/甲醇9/1)上提纯，得到11克呈黄色固体的2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤4：11克2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶悬浮于115毫升苄胺中。反应混合物在180℃回流24小时。冷却后，反应混合物倒入己烷中，导致黄色沉淀的形成。过滤后，沉淀物悬浮于热水中，再次过滤，并用热水清洗，导致9.55克呈白色固体的苄基-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺的分离。
步骤5：室温下，7.8克(19毫摩尔)苄基-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺悬浮于40毫升浓硫酸中。1小时后，将反应物倒入冰(250克)中，保持在0℃，同时，加入170毫升浓氢氧化钠溶液，达到pH＝10。过滤所得到的沉淀物，再次悬浮于热水中，并在回流下搅拌1小时。然后再次过滤反应混合物，并用热水清洗，得到6克呈白色固体的4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶2-基胺。
实施例8：根据图解5制备N-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺酸甲酯
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D01051
室温下，氯羰基乙酸甲酯(129毫克，0.9毫摩尔)加入到200毫克(0.62毫摩尔)4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基胺(根据实施例7的过程制备的)于3毫升吡啶的溶液中。在室温下30小时后，氯羰基乙酸甲酯(129毫克，0.9毫摩尔)再次加入到反应混合物中在室温下再搅拌12小时。然后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯)上提纯，得到40毫克呈白色固体的N-{4-[3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-丙酰胺酸甲酯。
实施例9：根据图解5制备{4-[1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3-氟苯基)-胺
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D01052
步骤1：在室温下，氢化钠(371毫克，9.3毫摩尔，60％于油中)加入1克(3.1毫摩尔)2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(根据实施例6的过程制备的)在20毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下30分钟后，2.75克的1-溴-2-氟乙烷(21.6毫摩尔)加入到反应混合物中。在室温下10小时后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到720毫克呈白色固体的2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤2：在5毫升的微波容器(Biotage)中，一起加载185毫克(0.5毫摩尔)的2-(2-氯-吡啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、67毫克(0.6毫摩尔)的3-氟苯基胺、2毫克乙酸钯、7毫克联苯双环己基膦和在2.5毫升甲苯中的67毫克(0.7毫摩尔)的叔丁醇钠。然后，在微波条件下，将反应混合物于180℃加热10分钟。将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到85毫克呈白色固体的{4-[1-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3-氟苯基)-胺。
实施例10：根据图解5制备4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D01061
步骤1：氰化三甲基硅烷(10.3毫升，82毫摩尔)加入5.02克(16.4毫摩尔)3-(4-氟苯基)-2-(1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(如实施例6中制备的)在35毫升二甲基甲酰胺的溶液中。然后，苯甲酰氯(3.8毫升，33毫摩尔)缓慢的加入到反应混合物中。8小时后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯)上提纯，得到呈白色固体的3.55克4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-腈。
步骤2：室温下，1.44克(4.6毫摩尔)4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-腈在8毫升叔丁醇中在1.03g(18.3mmol)粉末的氢氧化钾的存在下搅拌。反应在室温下搅拌4小时，在真空下浓缩，并倒入水和乙酸乙酯(1/1)中。向溶液中加入氢氯酸2N，达到pH＝5，并用乙酸乙酯萃取溶液。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，获得800毫克呈白色固体的4-[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺。
实施例11：根据图解1制备3-(4-氟苯基)-2-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D01071
步骤1：50克(0.31摩尔)4-氯-2-甲硫基嘧啶在室温下溶解于300毫升碘氢酸中。反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物倒入1.2L水中，并用固体碳酸氢钠调节pH到8。该混合物用二氯甲烷萃取并用硫代硫酸钠清洗。浓缩后，得到油状残留物4-碘-2-甲硫基嘧啶74克。
步骤2：氩气下，在165毫升四氢呋喃中的20克(79毫摩尔)4-碘-2-甲硫基嘧啶被冷却至-70℃。然后，45.5毫升氯化异丙基镁(2M于THF中)缓慢加入到反应混合物中，温度保持在-70℃。30分钟后，4-氟苯基乙酰氯(13.7毫克，79毫摩尔)于65毫升四氢呋喃中的溶液滴加到反应混合物中，在-78℃进一步搅拌1小时，并使其达到0℃。0℃下30分钟后，将反应物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后，油状物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷4/1)上提纯，得到呈黄色油的9.5克2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮。
步骤3：对甲苯磺酸(10毫克)、2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(200毫克，0.76毫摩尔)和3-氨基-2-氯吡啶(90毫克，0.7毫摩尔)在3毫升甲苯中的混合物回流过夜，用Dean-Stark装置除去水/甲苯共沸混合物。反应混合物被进一步浓缩，褐色残留物悬浮于乙酸乙酯/己烷混合物(9/1)中，并过滤。固体溶解于乙酸乙酯，并通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到130毫克呈褐色油的(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-亚乙基]-胺。
步骤4：在氮气下，6.5克(14.7毫摩尔)的(2-氯-吡啶-3-基)-[2-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-亚乙基]-胺溶于60毫升二甲基甲酰胺中。6.2克DABCO(52毫摩尔)和0.5克双(三苯基膦)二氯化钯依次加入到反应混合物中，在120℃下搅拌4小时。然后，冷却的反应混合物被倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物在二乙醚中再结晶，得到呈微黄色固体的4克3-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤5：室温下，560毫克(1.66毫摩尔)3-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶在50毫升无水乙醇与40毫升氨水(15％于水中)的混合物中搅拌。然后，2克兰尼镍(50％于水中)加入溶液中，进一步在回流条件下搅拌3小时。一旦冷却，就将反应混合物经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。浓缩后的固体残留物溶解在乙酸乙酯中，通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/1)上提纯，得到250毫克呈微黄色固体的3-(4-氟苯基)-2-嘧啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
实施例12：根据图解1，制备{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D01091
步骤1：室温下，氢化钠(130毫克，2.8毫摩尔，60％于油中)加入850毫克(2.53毫摩尔)3-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶于30毫升二甲基甲酰胺的溶液中。室温下30分钟后，将0.23毫升氯甲基甲基醚加入到反应混合物中。在室温下1小时后，将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷2/1)上提纯，得到750毫克呈白色结晶的3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
步骤2：在50毫升二氯甲烷中的730毫克(1.92毫摩尔)3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，在0℃下用0.57克3-氯过苯甲酸(2.3毫摩尔)处理。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并倒入冰水中。该混合物用碳酸氢钠处理，达到pH在8和9之间，并用二氯甲烷萃取得到黄色蜡状物。395毫克的该黄色蜡状物直接溶于3毫升2-氨基-1-甲氧基丙烷中，并在微波条件下于200℃加热20分钟。将反应混合物倒入氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机相，并用硫酸镁干燥。固体残留物通过色谱法在硅胶(乙酸乙酯/己烷1/5)上提纯，得到350毫克呈微黄色蜡状物的{4-[3-(4-氟苯基)-1-甲氧甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺。
实施例13：本发明的化合物的生物活性
本发明的化合物用叶盘法测试，如下所述，以确定它们对大量真菌种类的预防作用。在所有情况下，待测化合物溶解于DMSO中，并用水稀释到200ppm。最终的测试溶液包含2％DMSO和0.025％Tween
Figure DEST_PATH_GA20185824200880013406601D01101
20。
a)大麦禾白粉菌(Erysiphe graminis f.sp.hordei)(大麦白粉病)和圆核腔菌(Pyrenophora teres)(大麦网斑病)：将大麦叶节置于24孔板中的琼脂上，并用测试化合物的溶液喷洒。待使叶节完全干燥(24小时)后，用真菌孢子悬浮液接种。经适当温育后，评估接种后4(圆核腔菌)或7(大麦禾白粉菌)天化合物的活性作为预防真菌的活性。
b)小麦禾白粉菌(Erysiphe graminis f.sp.tritici)(小麦白粉病)，小麦隐匿柄锈菌(Puccinia recondita f.sp.tritici)(小麦褐锈病)和颖枯壳针孢(Septoria nodorum)(小麦颖斑枯病)：将小麦叶节置于24孔板中的琼脂上，并用测试化合物的溶液喷洒。待使叶节完全干燥(24小时)后，用真菌孢子悬浮液接种。经适当温育后，评估接种后4(颖枯壳针孢)、7(小麦禾白粉菌)或8(小麦隐匿柄锈菌)天的化合物活性作为预防真菌的活性。
c)稻瘟梨孢霉(pyrcularia oryzae)(稻瘟病)：将稻叶节置于24孔板中的琼脂上，并用测试化合物的溶液喷洒。待使叶节完全干燥(24小时)后，用真菌孢子悬浮液接种。经适当温育后，评估接种5天后化合物的活性作为预防真菌的活性。
d)灰葡萄孢(Botrytis cinerea)(灰霉病)：将大豆叶盘置于24孔板中的琼脂上，并用测试化合物的溶液喷洒。待使叶盘完全干燥(24小时)后，用真菌孢子悬浮液接种。经适当温育后，评估接种后3天的化合物的活性作为预防真菌的活性。
e)致病疫霉(Phytophthora infestans)(马铃薯/番茄晚疫病)：将番茄叶盘置于24孔板中的水琼脂上，并用测试化合物溶液喷洒。待使叶盘完全干燥(24小时)后，用真菌孢子悬浮液接种。经适当温育后，评估接种后4天化合物的活性作为预防真菌的活性。
f)葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)(葡萄霜霉病)：将葡萄叶盘置于24孔板中的琼脂上，并用测试化合物溶液喷洒。待使叶盘完全干燥(12-24小时)后，用真菌孢子悬浮液接种。经适当温育后，评估接种后7天化合物的活性作为预防真菌的活性。
在前述的叶盘法分析中，以下化合物(编号与前文的表1、2和3一致)在200ppm下至少80％地控制下列真菌感染：
葡萄生单轴霉：2；3；4；5；7；9；10；13；17；18；19；21；22；28；30；33；38；39；40；41；44；48；50；51；52；53；55；56；57；58；61；63；65；66；77；78；83；84；89；97；98；99；100；101；103；104；105；106；108；109；112；113；115；118；121；124；125；126；127；129；130；132；133；135；140；151；154；155；161；162；166；167；168；169；170；171；172；173；174；175；181；182；185；195；196；203；204；207；208；212；213；214；215；216；217；222；225；226；228；233；234；265；266；267；269；276；281；282；283；284；288；289；290；292；295；296；303；304；306；308；309；329；335；337；339；342；343；350；352；373；378；396；397；401；404；409；411；412；413；437；438；445；447；448；449；451；452；453；454；455；456和457。
致病疫霉：3；13；28；38；39；40；48；50；52；54；55；56；58；59；73；77；78；84；87；89；97；98；99；101；103；104；105；108；109；110；111；112；113；114；115；118；119；121；122；124；125；126；127；128；130；132；134；139；133；135；140；141；143；145；146；147；150；151；154；162；164；166；168；169；170；171；182；187；201；203；204；205；206；207；208；211；212；213；216；217；222；225；226；246；248；252；259；260；262；264；265；276；277；278；281；282；283；284；285；290；292；306；342；343；378；397；409；411；412；413；445；447；448；451；452；453；454；455和456。
小麦禾白粉菌：3；4；7；13；28；191；201；203；205；206；207；208；212；213；216；217；220；222；224；226；234；235；238；246；248；252；253；258；259；260；261；264；265；255；278；282；283；284；288；289；290；292；315；396；401；403；404；405；408；409；411；412；413；423；426；427；435；437；447；448；449；450；451；452；453；454；455；456和457。
灰葡萄孢菌：4；6；30；56；66；93；97；98；100；101；104；105；119；123；127；133；135；139；140；143；151；166；167；173；207；211；212；213；216；222；225；228；255；258；260；262；263；265；266；269；292；306；398和405。
小麦隐匿柄锈菌：3；4；7；10；17；18；19；30；37；38；39；40；43；51；52；54；55；57；66；77；78；83；84；87；89；93；96；97；98；100；101；103；104；107；108；110；119；121；125；126；127；128；129；130；135；136；143；151；154；155；162；164；166；167；168；169；170；171；172；173；174；175；204；205；206；207；208；211；212；213；215；216；217；219；220；222；225；226；228；234；235；238；244；245；246；248；252；253；255；258；259；260；261；262；263；264；265；267；277；278；282；283；288；289；294；295；303；319；337；342；343；369；373；378；395；396；401；403；404；405；408；409；411；412；413；423；424；427；432；433；437；448；449；450；451；452；453；454；455；456；457和447。
另外，还测试本发明化合物抑制真菌孢子在营养肉汤中生长的能力。
a)小麦壳针孢(小麦夜斑枯病)，灰葡萄孢(灰霉)，稻瘟梨孢霉(稻瘟病)，立枯丝核菌(根腐病和立枯病)，黄色镰孢菌(谷类根腐病)：将低温储藏的真菌分生孢子直接混合到营养肉汤(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)中。将20ppm的测试化合物(DMSO)溶液置于微孔板(96孔格式)中后，加入包含真菌孢子的营养肉汤。该测试板在24℃下温育，生长抑制在72小时(小麦壳针孢(Septoria tritici)，灰葡萄孢(Botrytiscinerea)，稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)或48小时(立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)，黄色镰孢菌)后由光度法测定。
b)终极腐霉(立枯病)：由新鲜液体培养物制备的真菌菌丝体碎片混入马铃薯葡萄糖(dextrose)肉汤中。然后，将浓度20ppm的测试化合物(DMSO)溶液置于96孔的微孔板中，并加入包含真菌孢子的营养肉汤。该测试板在24℃下温育，生长抑制在48小时后由光度法测定。
在前述的液体培养物分析中，以下化合物(编号与前文的表1、2和3一致)在20ppm下至少80％地控制下列真菌感染：
小麦壳针孢：4；6；7；8；10；11；13；14；17；18；26；30；33；37；38；43；47；48；52；53；54；56；57；58；59；60；62；77；78；83；84；87；89；93；96；97；98；99；100；101；103；104；105；107；108；119；126；127；128；136；142；143；156；162；166；167；168；169；170；171；172；178；181；191；193；195；196；201；204；205；207；210；216；217；219；220；222；225；226；228；234；245；246；248；252；255；257；258；259；261；263；264；265；267；276；278；282；284；285；303；306；307；327；329；339；342；343；352；369；373；378；382；389；395；396；397；398；401；404；405；408；409；411；412；413；419；420；422；423；427；428；429；431；433；437；448；449；450；451；452；453；454；455；456；和457。
稻瘟梨孢霉：4；7；13；14；26；30；33；37；38；40；43；48；56；60；83；84；92；96；97；99；100；103；104；107；108；119；123；126；127；135；136；142；143；178；181；189；191；192；194；195；196；200；201；209；216；217；219；220；222；225；226；228；278；280；282和306。
终极腐霉：4；6；7；8；10；13；16；17；18；27；30；38；40；43；48；50；52；53；54；55；57；58；59；62；73；76；77；78；89；91；93；97；98；99；100；101；103；104；105；106；107；108；109；110；111；112；113；115；117；119；121；123；124；125；126；127；129；130；132；133；134；135；136；139；141；143；145；146；147；148；149；150；151；152；154；155；162；166；167；168；169；170；171；172；175；195；196；197；201；203；204；205；206；207；208；210；212；216；217；219；220；222；224；225；226；234；244；245；248；251；255；256；257；258；259；260；261；262；263；264；265；266；267；269；276；278；282；283；284；288；289；307；308；329；337；339；342；343；348；352；369；373；378；394；396；397；398；400；401；404；405；408；409；411；412；413；420；427；429；432；433；435；436；437；445；448；449；450；451；452；453；454；455；456；457；395；399；402；403和447。
黄色镰孢菌：4；6；7；10；13；38；40；43；84；97；104；128；133；162；166；168；169；216；217；220；222；234；248；255；259；264；265；278；397；398；409；413；404；405；411；412；449和452。
实施例14一使用高效液相色谱法
方法A(Water Alliance 2795液相色谱仪(LC))，具有下列HPLC梯度条件：
溶剂A：0.1％甲酸于水/乙腈(9∶1)中
溶剂B：0.1％甲酸于乙腈中
时间(分钟)   A(％)    B(％)       流速(毫升/分钟)
0            90       10          1.7
2.5          0        100         1.7
2.8          0        100         1.7
2.9          90       10          1.7
柱的类型：Water atlantis dc18；柱长：20mm；柱内径：3mm；粒径：3微米；温度：40℃。
对于各化合物得到的特征值为保留时间(″RT″，以分钟记录)和分子离子，典型地如列于表1、2和3的阳离子MH+。使用的HPLC-MS方法示于括号中。
方法B(Agilent 1100系列液相色谱仪)，具有下列HPLC梯度条件：
溶剂A：0.1％甲酸于水/乙腈(9∶1)中
溶剂B：0.1％甲酸于乙腈中
时间(分钟)    A(％)    B(％)   流速(毫升/分钟)
0             90       10      1.7
2.5           0        100     1.7
2.8           0        100     1.7
2.9           90       10      1.7
柱的类型：Water atlantis dc18；柱长：20mm；柱内径：3mm；粒径：3微米；温度：40℃。
对于各化合物得到的特征值为保留时间(″RT″，以分钟记录)和分子离子，典型地如列于表1、2和3的阳离子MH+。使用的HPLC-MS方法示于括号中。
虽然本发明已经描述了关于优选的实施方案及其实施例，但是，本发明的范围不仅限于那些描述的实施方案。对本领域技术人员显而易见，可以在不脱离本发明的精神和范围的前提下对上述发明进行改进和改变，其在从属权利要求中定义和限制。因此，这里引用的全部出版物通过参考以整体并入本文，对所有目的而言程度上都犹如每个单独的出版物具体地和分别地说明通过参考如此并入。

Claims (24)

1.一种预防和/或控制植物和/或植物繁殖材料真菌感染的方法，包括向植物和/或植物繁殖材料提供杀真菌的有效量的通式(I)化合物或其N-氧化物盐：
Figure DEST_PATH_FA20185824200880013406601C00011
其中：
X1是N或CH；
X2是N或CR5；
R1和R2分别为：
(i)氢，卤素，羟基，氰基或硝基，
(ii)任选取代的烷基，烯基或炔基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基，环基或杂环基，或
(iv)-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-C(S)NR10R11、-C(NOR10)R11、-C(O)OR10、-OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)NR10R11、-S(O)2R10、-NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)，或-OP(O)(OR10)(OR11)；
R3是：
(i)氢、羟基、氰基或硝基，
(ii)任选取代的烷基、烯基、联二烯基(allenyl)、炔基或卤代烷基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基或杂芳烷基，或
(iv)-C(O)R12、-C(O)OR12、-OR12、-OC(O)R12、-S(O)2R12或-NR12R13；
R4是：
(i)氢、卤素、羟基、氰基或硝基，
(ii)任选取代的烯基、联二烯基、炔基或卤代烷基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基，或
(iv)-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(NOR14)R15、-OR14、-SR14、-S(O)NR14R15、-S(O)2R14或-NR14R15；
R5是：
(i)氢、卤素、羟基、氰基或硝基，
(ii)任选取代的烷基、烯基或炔基，
(iii)-C(O)R16、-C(O)OR16、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)NR16R17、-S(O)2R16或-NR16R17；
R6是氢、卤素、氰基、-C(O)OR18、-SR18、-NR18R19、-C(O)NR18R19、-N＝CR20，或-C(＝NR18)NR19R20或任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基；
R7和R8分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR21R22或任选取代的烷基；
R10、R11、R14、R15、R16和R17分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、任选取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基；
R12和R13分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR21R22，任选取代的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基；
R18和R19分别为
(i)氢，
(ii)任选取代的烷基、烯基或炔基，
(iii)任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基，或
(iv)-C(S)R23、-C(O)R23、-SO2R23、-C(O)OR23、-OR23或C(O)NR23R24；
R20是羟基，任选取代的烷基或烷氧基，-NR21R22，或-N＝CR21R22；
R21和R22分别为氢，任选取代的烷基、烯基或炔基，任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳基，或芳烷基或-C(O)OR25；
R23和R24分别为氢、羟基，任选取代的烷基、烯基或炔基，或任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基，或芳烷基；和
R25是任选取代的烷基、烯基或炔基；
和/或
分别地，(i)R1和R2，(ii)R1和R3，(iii)R2和R3，(iv)R3和R5，(v)R5和R6，(vi)R5和R18，(vii)R5和R19，(viii)R14和R15，以及(ix)R18和R19，形成包含5至18个环原子的任选取代的芳基、杂芳基、环基或杂环基。
2.权利要求1的方法，其中X1是CH。
3.权利要求1或2的方法，其中X2是CH。
4.前述权利要求任一项的方法，其中R1是氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，任选取代的芳基或-C(O)R10。
5.前述权利要求任一项的方法，其中R2是氢或C1-6烷基。
6.前述权利要求任一项的方法，其中R3是氢、羟基、-C(O)R12、-OR12，-C(O)OR12，-OC(O)R12，-S(O)2R12，任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6联二烯基、C2-6炔基或任选取代的饱和环基。
7.权利要求6的方法，其中R3是氰甲基、氨乙基、氨丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、丙-1，2-二烯基、甲氧甲基、2-氟甲基、-OCH2C≡CH、-OCH2OCH3、-OCH2CN或-OCH(CH3)CN。
8.权利要求6的方法，其中R3是氢。
9.前述权利要求任一项的方法，其中R4是氢、卤素，任选取代的C2-6炔基或任选取代的芳基或杂芳基。
10.权利要求9的方法，其中R4是苯基或4-氟苯基。
11.前述权利要求任一项的方法，其中R6是氢或-NR18R19。
12.权利要求11的方法，其中R6是-NHR19。
13.权利要求12的方法，其中R19是-C(O)R23。
14.权利要求13的方法，其中R23选自任选取代的烷基或环基。
15.权利要求13的方法，其中R23选自氢、甲基、乙基、异丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-二甲基乙基、丙基、1-甲基乙烯基、2-甲基-丙-1-烯基、丁-3-烯基、环丙基、1-甲基环丙基、1-氟环丙基或环丁基。
16.前述权利要求任一项的方法，其中R7和R8分别为氢、羟基、氰基、-NR21R22或任选取代的C1-6烷基。
17.权利要求1的方法，其中所述化合物是列于表1、2或3的化合物中的一个。
18.前述权利要求任一项的方法，其中所述的真菌感染是灰葡萄孢(Botrytis cinerea)、稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)、黄色镰孢菌(Fusarium culmorum)、颖枯壳针孢(Septoria nodurum)和小麦壳针孢(Septoria tritici)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、隐匿柄锈菌(Puccinia recondite)、禾白粉菌(Erysiphe graminis)、圆核腔菌(Pyrenophora teres)、致病疫霉(Phytophthorainfestans)、终极腐霉(Pythium ultimum)或葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)感染。
19.权利要求1-17任一项定义的通式(I)化合物，条件是：(i)当X1为CH时，X2是CR5，且R5和R6都是H时，R4不是4-氟苯基，以及(ii)式(I)化合物不是：
3-苯基-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-三氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(2-甲苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(2-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
1-甲基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-羟乙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-[HO(CH2)2O(CH2)2NH]-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲氨基-乙氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-甲氧基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-正-丙氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-(3-羟基-丙基-氨基)-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
3-(4-氟苯基)-2-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶或
3-(4-氟苯基)-2-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
20.根据权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括：
a)式(D)的酮
Figure DEST_PATH_FA20185824200880013406601C00051
其中R4如权利要求1中定义，且R是下式的基团
其中X1、X2、R6和R7如权利要求1中所定义，与式(E)的氨基吡啶反应
Figure DEST_PATH_FA20185824200880013406601C00061
其中R1、R2和R8如权利要求1中所定义，并且X是卤素，得到式(F)的烯胺，
Figure DEST_PATH_FA20185824200880013406601C00062
环化得到式(G)的氮杂吲哚，
Figure DEST_PATH_FA20185824200880013406601C00063
并任选地烷基化得到如权利要求1所定义的式(I)化合物；或者
b)式(K)的氮杂吲哚
Figure DEST_PATH_FA20185824200880013406601C00064
其中R1、R2和R8如权利要求1中所定义，R如前文定义，并且LG是离去基团
与式R4-B(OH)2化合物反应，其中R4如权利要求1中定义，得到前述的式(G)化合物，并任选地烷基化得到如权利要求1所定义的通式(I)化合物；
c)上述式(G)化合物与式R3-LG的化合物反应，其中LG是离去基团，得到如权利要求1所定义的式(I)化合物；
d)式(S)化合物，
其中R1、R2、R4和R8如权利要求1中定义，且R如前文定义，与式R12-LG的化合物反应，其中R12如权利要求1所定义，且LG是离去基团，得到式(T)化合物；
其中R1、R2、R4、R8和R12如权利要求1中定义，且R如前文定义，或者
e)将权利要求1定义的式(I)化合物转化成其N-氧化物盐。
21.用于控制真菌感染的组合物，其包含权利要求1-17任一项定义的式I化合物和农业上可接受的载体或稀释剂。
22.用于控制真菌感染的组合物，其包括权利要求18的化合物。
23.权利要求21或22的组合物，其进一步包含至少一种选自杀真菌剂、除草剂、杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂和/或植物生长调节剂的活性成分。
24.权利要求1-17任一项的方法中所定义的通式(I)化合物，用于治疗人或动物的真菌感染。
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