KR20100015918A - 4-아자 인돌 유도체 및 살진균제로서의 이의 용도 - Google Patents

4-아자 인돌 유도체 및 살진균제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20100015918A
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파트리스 셀레
프레드리크 세데르바움
플로렌스 마리-에밀리 보나테르
윌리엄 가이 위팅엄
마팔다 니나
제인 엘리자베스 위블리
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신젠타 파티서페이션즈 아게
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Abstract

본 발명은 식물 또는 식물 번식 물질에 살진균 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드의 염을 시용함을 포함하는, 식물 및/또는 식물 번식 물질의 진균 감염을 예방 및/또는 방제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
4-아자 인돌, 살진균, 식물, 진균 방제

Description

4-아자 인돌 유도체 및 살진균제로서의 이의 용도 {4-Aza indole derivatives and their use as fungicides}
본 발명은 신규한 살진균 활성 4-아자-인돌, 상기 신규 화합물을 포함하는 조성물 및 식물의 진균 감염을 방제 및/또는 예방하기 위한 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 신규한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
특정 4-아자-인돌 및, 진균에 의해 야기된 것은 아니지만, 사람 및 동물 질환의 예방 및 치료에 있어서의 이의 용도가 국제 공개공보 제WO 99/20624호에 기재되어 있다. 유사한 화합물들이 국제 공개공보 제WO 03/06629호, 제WO 2006/014325호 및 제WO 98/22457호에 기재되어 있으며, 후자에는 소염제로서의 이의 용도 또한 기재되어 있다.
본 발명에 이르러, 특정 4-아자-인돌이 살진균 활성, 특히 식물 병원성 진균에 대한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 식물 또는 식물 번식 물질에 살진균 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드의 염을 시용함을 포함하는, 식물 및/또는 식물 번식 물질의 진균 감염을 예방 및/또는 방제하는 방법을 제공한다.
Figure 112009065399544-PCT00001
위의 화학식 I에서,
X1은 N 또는 CH이고,
X2는 N 또는 CR5이고,
R1 및 R2는 독립적으로
(i) 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
(ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
(iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는
(iv) -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -C(S)NR10R11, -C(NOR10)R11, -C(O)OR10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)NR10R11, -S(O)2NR10R11, -S(O)2R10, -NR10R11, -P(O)(OR10)(OR1l) 또는 -OP(O)(OR10)(OR11)이고,
R3은
(i) 수소, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
(ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알레닐, 알키닐 또는 할로알킬,
(iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아르알킬 또는
(iv) -C(O)R12, -C(O)OR12, -OR12, -OC(O)R12, -S(O)2R12 또는 -NR12R13이고,
R4는
(i) 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
(ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알레닐, 알키닐 또는 할로알킬,
(iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는
(iv) -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(NOR14)R15, -OR14, -SR14, -S(O)NR14R15, -S(O)2R14 또는 -NR14R15이고,
R5는
(i) 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
(ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
(iii) -C(O)R16, -C(O)OR16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)NR16R17, -S(O)2R16 또는 -NR16R17이고,
R6은 수소, 할로겐, 시아노, -C(O)OR18, -SR18, -NR18R19, -C(O)NR18R19 또는 -N=CR20, -C(=NR18)NR19R20 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, -NR21R22 또는 임의로 치환된 알킬이고,
R10, R11, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로; 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐; 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, -NR21R22, 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐; 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
R18 및 R19는 독립적으로
(i) 수소,
(ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
(iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는
(iv) -C(S)R23, -C(O)R23, -SO2R23, -C(O)OR23, -OR23 또는 C(O)NR23R24이고,
R20은 하이드록실; 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시 또는 -NR21R22, 또는 -N=CR21R22이고,
R21 및 R22는 독립적으로 수소; 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 임의로 치환된 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 아르알킬 또는 -C(O)OR25이고,
R23 및 R24는 독립적으로 수소, 하이드록실, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는 아르알킬이고,
R25는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고/이거나,
독립적으로 (i) R1과 R2, (ii) R1과 R3, (iii) R2와 R3, (iv) R3과 R5, (v) R5와 R6, (vi) R5와 R18, (vii) R5와 R19, (viii) R14와 R15 및 (ix) R18과 R19는 5 내지 18개의 환 원자를 함유하는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 다음의 용어들은 아래에 제공된 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 8의 직쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 8의 측쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 의미한다. 바람직하게는, 직쇄 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필로부터 선택된다. 바람직하게는, 측쇄 알킬 그룹은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 이소-프로필, 2급-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸로부터 선택된다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 8의 직쇄 1가 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 8의 측쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다. 경우에 따라, 알케닐 그룹은 (E)- 또는 (Z)-배위일 수 있다. 바람직하게는, 직쇄 알케닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 프로프-1,2-디에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부트-1,2-디에닐 및 부트-1,3-디에닐로부터 선택된다. 바람직하게는, 측쇄 알케닐 그룹은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 1-메틸에테닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐 및 2-메틸프로프-2-에닐로부터 선택된다.
"알레닐"은 3개의 연속하는 탄소원자 사이에 두 개 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소수 3 내지 8의 직쇄 1가 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 8의 측쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 프로파-1,2 디에닐, 펜타-1,2 디에닐, 펜타-2,3 디에닐, 헥사-1,2-디에닐 등을 의미한다. 경우에 따라, 알케닐 그룹은 (R)- 또는 (S)-배위일 수 있다. 프로파-1,2-디에닐이 바람직하다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 8의 직쇄 1가 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 4 내지 8의 측쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다. 바람직하게는, 직쇄 알키닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐로부터 선택된다. 바람직하게는, 측쇄 알키닐 그룹은 4 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 1-메틸프로프-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 1-메틸부트-3-이닐 및 1-메틸부트-3-이닐로부터 선택된다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 측쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌 등을 의미한다. 바람직한 알킬렌 그룹은 앞서 정의한 알킬 그룹의 2가 라디칼이다.
"알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 측쇄 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌 등을 의미한다. 바람직한 알케닐렌 그룹은 앞서 정의한 알케닐 그룹의 2가 라디칼이다.
"사이클릴"은 환 탄소수가 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6인 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로헥실 등을 의미한다. 사이클릴 그룹은 완전 포화되거나 단일불포화 또는 이중불포화될 수 있다. 바람직하게는, 사이클릴 그룹은 3 내지 6개의 환 탄소를 함유하고, 보다 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다. 단일불 포화 사이클릴 그룹은 바람직하게는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐로부터 선택된다.
"헤테로사이클릴"은 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 사이클릴 라디칼을 의미하며, 여기서, 1 또는 2개의 탄소원자는 카보닐 그룹으로 임의로 대체될 수 있다. 이러한 환의 예는 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥사지난, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 및 피페라진을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 보다 바람직하게는, 헤테로사이클릴 그룹은 1개의 O 및/또는 1개의 N 환 원자를 포함하여 3 내지 5개의 환 원자를 함유한다.
"아릴"은 환 탄소수 6 내지 10의 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소인 환 원자수 5 내지 10, 바람직하게는 5 또는 6의 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 이속사졸릴 및 테트라졸릴 그룹을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 라디칼 -OR을 의미하며, 여기서, R은 임의로 치환된 알킬, 알케 닐 또는 알키닐 또는 임의로 치환된 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹이다. 바람직하게는, 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 1-메틸에톡시, 프로폭시, 1-메틸프로폭시 및 2-메틸프로폭시로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 알콕시는 메톡시 또는 에톡시를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다. 할로알킬 그룹의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-트리플루오로에틸, 2-클로로-에틸, 2-요오도에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2-트리플루오로-1-클로로에틸 및 1-디플루오로-2-디플루오로-3-트리플루오로프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 위에서 정의한 바와 같은 알케닐을 의미한다. 할로알케닐 그룹의 예는 2-디브로모에테닐, 2-플루오로-2-브로모에테닐, 5-브로모펜트-3-에닐 및 3-디클로로프로프-2-에닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서, Ra는 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹이고, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹이다.
"헤테로아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서, Ra는 알킬렌 또는 알 케닐렌 그룹이고, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹이다.
"아실"은 -C(O)R을 의미하며, 여기서, R은 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 임의로 치환된 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"아실옥시"는 라디칼 -OC(O)R을 의미하며, 여기서, R은 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 임의로 치환된 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
앞서 정의한 그룹, 특히 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, 하이드록실, 시아노, 알킬(시아노로 임의로 치환됨), 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐(-C(O)OR로 임의로 치환됨), 할로알키닐, 사이클릴(시아노, 할로겐, 하이드록실 또는 메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴, 아릴(할로겐으로 임의로 치환됨), 헤테로아릴, 알콕시(알콕시 또는 아실로 임의로 치환됨), -C(O)R, -C(O)OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)NRR', -OS(O)NRR', -P(O)(OR)(OR'), -0(P)(O)(OR)(OR'), -NRR', -NHC(O)OR', -C(O)NRR', -0-N=CRR' 또는 트리알킬실릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특히, R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬(특히, 메틸 또는 에틸)이다. 바람직한 임의의 치환체는 알콕시(특히, 메톡시 또는 에톡시), 하이드록실, 시아노, 할로겐(특히, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 헤테로사이클릴(특히, 옥시란 또는 테트라하이드로푸란), 헤테로아릴(특히, 피리딜), -C(O)OR(여기서, R은 수소 또는 알킬(특히, 메틸 또는 에틸)이다) 및 트리알킬실릴(특히, 트리메틸실릴)이다.
화학식 I의 화합물은 상이한 기하이성체 또는 광학이성체 형태 또는 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심이 존재할 수 있으며, 이 경우 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 순수한 부분입체이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 분자에 이중결합, 예를 들면, C=C 또는 C=N 결합이 존재할 수 있으며, 이 경우 화학식 I의 화합물은 단일 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 토토머화의 중심이 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성체 및 토토머 및 이의 혼합물을 모든 비율로 포함할 뿐만 아니라 중수소화 화합물과 같은 동위원소 형태로 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 염은 산 부가염, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기 산 또는 옥살산, 타르타르산, 락트산, 부티르산, 톨루산, 헥산산 또는 프탈산, 또는 메탄, 벤젠 또는 톨루엔 설폰산과 같은 설폰산과 같은 유기 카복실산과의 염을 포함한다. 유기 카복실산의 기타의 예는 트리플루오로아세트산과 같은 할로산을 포함한다.
N-옥사이드는 3급 아민의 산화된 형태 또는 질소 함유 헤테로방향족 화합물의 산화된 형태이다. 이들은 다수의 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: "Heterocyclic N-oxides" by Angelo Albini and Silvio Pietra, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991]에 기재되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, X1 및 X2 및 R1 내지 R25에 대한 바람직한 그룹은 이의 조합으로 아래에 기재된 바와 같다.
바람직하게는, X1는 CH이다.
바람직하게는, X2는 CR5이다. 보다 바람직하게는, X2는 CH이다.
바람직하게는, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 -C(O)R10이고, 여기서, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는, 하이드록실, 알콕시, 할로겐 또는 트리알킬실릴로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐(특히, C2-6 알키닐은 2-트리메틸실릴-에티닐)이다. 보다 더 바람직하게는, R1은 수소, 클로로, 브로모, 시아노 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R1은 수소, 클로로 또는 메틸이다.
바람직하게는, R2는 수소 또는 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게는, R2는 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R2는 수소이다.
바람직하게는, R3은 수소, 하이드록실, -C(O)R12, -OR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -S(O)2R12, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 알레닐, C2-6 알키닐 또는 임의로 치환된 포화 사이클릴이고, 여기서, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 시아노, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 알콕시(알콕시 또는 아실로 임의로 치환됨), 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NH2, 트리알킬실릴, -C(O)R 또는 -C(O)OR(여기서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이다)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R3은 수소, -OR12 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C3-4 알레닐 또는 C2-4 알키닐이다. 가장 바람직하게는, R3은 수소, 시아노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 프로프-2-에닐, 프로프-2-이닐, 프로파-1,2-디에닐, 메톡시메틸, 2-플루오로메틸, -OCH2C≡CH, -OCH2OCH3, -OCH2CN, -OCH(CH3)CN이다.
바람직하게는, R4는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 하이드록실, 할로겐(특히, 플루오로 또는 클로로), 할로알킬, 아실 또는 C1-4 알킬(특히, 메틸)로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R4는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 보다 더 바람직하게는, R4는 임의로 치환된 페닐이다. 보다 더 바람직하게는, R4는 페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 3-메틸-4-플루오로페닐이다. 가장 바람직하게는, R4는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
바람직하게는 R5는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이거나, 또는 R6과 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환을 형성하며, 여기서, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 할로알킬 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, R6과 형성된 환은 5원 또는 6원 헤테로사이클이다. 보다 바람직하게는, R5는 수소 또는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, R5는 수소이다.
바람직하게는 R6은 수소, 클로로, -C(O)OR18, -NR18R19, -N=CR20이거나, 위에서 정의한 바와 같은 R5와 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클을 형성한다. 보다 바람직하게는, R6은 수소 또는 -NR18R19이다. 보다 바람직하 게는, R6은 -NHR19이다. 보다 바람직하게는, R6은 -NHC(O)R23이다.
바람직하게는 R7 및 R8은 독립적으로, 수소, 하이드록실, 시아노, -NR21R22 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, 여기서, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같으며, 보다 바람직하게는 할로겐, 시아노, 하이드록실 또는 할로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실 또는 -NR21R22이다. 가장 바람직하게는, R7 및 R8은 둘 다 수소이다.
바람직하게는, R10, R11, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같으며, 보다 바람직하게는 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 알콕시이다. 보다 바람직하게는 R10, R11, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. 가장 바람직하게는, R10, R11, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는 R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 또는 임의로 치환된 C3-6 사이클릴이고, 여기서, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 하이드록실, 할로겐, 시 아노, 알콕시, 사이클릴(하이드록실 또는 메틸로 임의로 치환됨), -C(O)OR, -OS(O)NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다)이다. 보다 바람직하게는, R12 및 R13은 독립적으로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이다. 가장 바람직하게는, R12 및 R13은 독립적으로 시아노메틸, 프로프-2-에닐 또는 프로프-2-이닐이다.
바람직하게는, R18은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐, -C(O)R23, -C(O)OR23, -S(O)2R23 또는 -C(O)NR23R24이거나, R19와 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하고, 여기서, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같으며, 보다 바람직하게는 하이드록실, 시아노, 할로겐 또는 알콕시로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R18은 수소, C1-4 치환된 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다. 바람직하게는 C1-4 알킬 그룹은 에틸 또는 이소-프로필이다. 바람직하게는, C2-4 알케닐 그룹은 프로펜-2-에닐이다. 바람직하게는, C2-4 알키닐 그룹은 프로프-2-이닐 또는 부트-2-이닐이다. 가장 바람직하게는, R18은 수소이다.
바람직하게는 R19는 수소, -C(S)R23, -C(O)R23, -C(O)OR23, -S(O)2R23 또는 -C(O)NR23R24, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이거나, R18과 임의로 치환된 헤테로사이클릴 환을 형성하고, 여기서, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 하이드록실, 시아노, 할로겐, 알콕시, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R19는 수소, -C(S)R23, -C(O)R23 또는 -C(O)OR23 또는 임의로 치환된 C1 - 4알킬이다. 바람직하게는, 임의로 치환된 C1 - 4알킬은 이소-부틸이다. 가장 바람직하게는, R19는 수소, -C(O)R23 또는 -C(O)OR23이다.
바람직하게는, R20은 -NR21R22이다.
바람직하게는, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬 또는 -C(O)OR25이고, 여기서, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같으며, 보다 바람직하게는 하이드록실, 시아노, 할로겐, 알콕시, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R21 및 R22는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 가장 바람직하게는, R21 및 R22는 독립적으로, 수소, 메틸 또 는 에틸이다.
바람직하게는 R23 및 R24는 독립적으로 수소, 하이드록실, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 또는 임의로 치환된 사이클릴 또는 아릴이고, 여기서, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같으며, 보다 바람직하게는 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 알콕시, 할로알케닐, 사이클릴 또는 -C(O)OR(여기서, R은 사이클릴이다)이다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 임의로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, 아릴 그룹은 3-할로페닐 또는 4-할로페닐이다. 보다 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐 또는 임의로 치환된 포화 또는 단일불포화 사이클릴 그룹이다. 보다 더 다 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-6 포화 사이클릴 그룹이다. 바람직하게는 임의로 치환된 C1-6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소-프로필이다. 바람직하게는, C3-6 포화 사이클릴 그룹은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 그룹이고, 이들은 시아노, 할로겐(바람직하게는 플루오로), C1-4 알킬(바람직하게는 메틸) 또는 할로알케닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R25는 C1-4 알킬이다. 보다 바람직하게는, R25는 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-디메틸에틸이다.
특히 바람직한 양태에서, R3이 수소인 경우, R6은 수소가 아니다. 보다 바람직하게는, R3은 수소이고, R6은 -NR18R19이다. 보다 바람직하게는, R3은 수소이고, R6은 -NHR19이다. 보다 바람직하게는, R3은 수소이고, R6은 -NHC(O)R23이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R6은 수소이고, R3은 수소가 아니다. 보다 바람직하게는, R6은 수소이고, R3은 -OR12 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C3-4 알레닐 또는 C2-4 알키닐이다. 가장 바람직하게는, R6은 수소이고, R3은 시아노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 프로프-2-에닐, 프로프-2-이닐, 프로파-1,2-디에닐, 메톡시메틸, 2-플루오로메틸, -OCH2C≡CH, -OCH2OCH3, -OCH2CN, -OCH(CH3)CN이다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 Ia의 화합물을 사용한다.
Figure 112009065399544-PCT00002
위의 화학식 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는:
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬(특히, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 가장 특히, 임의로 치환된 메틸 또는 에틸, 여기서, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 하이드록실, 예를 들면, 1-하이드록실에틸이다) 또는 -C(O)R10이고, R10은 수소 또는 C1-4 알킬이며,
R2, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고,
R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 알레닐 또는 C2-6 알키닐, -NR12R13, -OR12 또는 -C(O)R12이고,
(a) 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 상의 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 할로, 시아노, 하이드록실, 알콕시(알콕시 또는 아실로 임의로 치환됨), C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C(O)R, -C(O)OR 및 -SR(여기서, R은 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐)로부터 독립적으로 선택되고,
(b) R12는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클릴이고, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 할로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 사이클릴, 헤테로사이클릴, -C(O)R, -C(O)OR 또는 -OS(O)NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고,
R4는 임의로 치환된 아릴(특히, 페닐 또는 나프틸)이고, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 할로겐 또는 C1-4 알킬이다.
보다 바람직하게는, R1은 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 임의의 치환체는 바람직하게는 하이드록실이며; R10은 메틸 또는 에틸이고; R2, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 클로로이고; R3은 수소, -OR12 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이고; R4는 할로겐 및 C1-4 알킬(특히, 메틸)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
보다 더 바람직하게는, R1은 수소, 클로로 또는 메틸이고; R2, R7 및 R8은 각각 수소이고; R3은 수소, 시아노메틸, 프로프-2-에닐 또는 프로프-2-이닐이고; R4는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐 또는 3-메틸-4-플루오로페닐, 가장 바람직하게는 4-플루오로페닐이다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 Ib의 화합물을 사용한다.
Figure 112009065399544-PCT00003
위의 화학식 Ib에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는:
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 -C(O)R10이고, R10은 수소 또는 C1-4 알킬이며,
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R3은 수소, 하이드록실, 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐, -C(O)R12 또는 -OR12이고, R12는 임의로 치환된 C1-4 알킬 또는 사이클릴이며, 임의의 치환체는 모든 경우에 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 사이클릴, 헤테로사이클릴, -NH2, 트리알킬실릴 또는 C(O)OR(여기서, R은 수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이다)이며,
R4는 임의로 치환된 아릴이고, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 할로겐 또는 C1-4 알킬이며,
R6은 할로겐 또는 -NR18R19이고,
(i) R18은 수소, -C(O)R23, -C(O)OR23 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케 닐 또는 C2-4 알키닐이고, R23은 임의로 치환된 C1-4 알킬이며,
(ii) R19는 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐, -C(S)R23, -C(O)R23 또는 -C(O)OR23이고, R23은 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 C3-6 사이클릴이고,
R7은 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고,
R8은 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 NR21R22이고, R21 및 R22는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
보다 바람직하게는, R1은 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐 또는 -OR12이고; R4는 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고; R6은 할로겐 또는 -NR18R19이고, R18은 수소, 프로프-2-에닐 또는 프로프-2-이닐이고, R19는 -C(O)R23이고, R23은 수소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-디메틸에틸, 프로필, 1-메틸에테닐, 2-메틸프로프-1- 에닐, 부트-3-에닐, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; R7은 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; R8은 수소, 클로로, 메틸 또는 2-메톡시-1-에틸아미노이다.
보다 더 바람직하게는, R1은 수소, 클로로 또는 메틸이고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 수소, 시아노메틸, 프로프-2-에닐 또는 프로프-2-이닐이고; R4는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐 또는 3-메틸-4-플루오로페닐, 가장 바람직하게는 4-플루오로페닐이고; R6은 -NR18R19이고, R18은 수소이고, R19는 -C(O)R23이고, R23은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 1-메틸사이클로프로필이고; R7은 수소이고; R8은 수소, 클로로 또는 메틸이다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 Ic의 화합물을 사용한다.
Figure 112009065399544-PCT00004
위의 화학식 Ic에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는:
R1, R2, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고; R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 임의의 치환체 는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는, 할로겐 또는 알콕시이고; R4는 임의로 치환된 아릴이고, 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같고, 보다 바람직하게는 할로겐이고; R6은 수소, -SR18 또는 -NR18R19이고, 여기서, R18은 수소 또는 C1-4 알킬이고, R19는 임의로 치환된 알킬, -C(S)R23 또는 -C(O)R23이고, R23은 수소 또는 C1 -4알킬이다.
보다 바람직하게는 R1, R2, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 클로로이고; R3은 수소, 할로알킬, 알콕시알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R4는 임의로 치환된 페닐이고, 임의의 치환체는 할로겐이며; R6은 수소 또는 -NR18R19이고, 여기서, R18은 수소이고, R19는 2-메톡시-1-메틸에틸, -C(S)R23 또는 -C(O)R23이고, R23은 C1-4 알킬이다.
보다 더 바람직하게는, R1, R2, R7 및 R8은 독립적으로, 수소이고; R3은 수소, 2-플루오로에틸, 메톡시메틸, 프로프-1,2-디엔 또는 프로프-2-이닐이고; R4는 플루 오로페닐(특히, 4-플루오로페닐)이고; R6은 -NR18R19이고, 여기서, R18은 수소이고, R19는 -C(O)R23이고, R23은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1-디메틸에틸 또는 3-메틸프로필이다.
보다 특히, 본 발명에 사용하기 위한 화합물이 표 1(화학식 Ia의 화합물), 표 2(화학식 Ib의 화합물) 및 표 3(화학식 Ic의 화합물)에 나타나 있다.
Figure 112009065399544-PCT00005
Figure 112009065399544-PCT00006
Figure 112009065399544-PCT00007
Figure 112009065399544-PCT00008
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또한, 본 발명은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하되, 단 (i) X1이 CH이고 X2가 CR5이고 R5 및 R6이 둘 다 H인 경우, R4가 4-플루오로페닐이 아니고, (ii) 화학식 I의 화합물은
3-페닐-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(3-클로로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(3-트리플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(2-메틸페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(2-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
1-메틸-2-피리딘-4-일-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-하이드록시에틸-아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-[HO(CH2)2O(CH2)2NH]-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(3-메톡시-프로필-아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-n-프로필아미노-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(3-하이드록시-프로필-아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 또는
3-(4-플루오로페닐)-2-(2-아세틸아미노-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘이 아니다.
추가의 국면에서, 본 발명은
a) 화학식 D의 케톤을 화학식 E의 아미노피리딘과 반응시켜 화학식 F의 엔아민을 수득하고, 이를 폐환시켜 화학식 G의 아자인돌을 수득하고, 임의로 알킬화시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
b) 화학식 K의 아자인돌을 화학식 R4-B(OH)2의 화합물(여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 위에서 정의한 바와 같은 화학식 G의 화합물을 수득하고, 임의로 알킬화시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
c) 화학식 G의 화합물을 화학식 R3-LG의 화합물(여기서, LG는 이탈 그룹이다)과 반응시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
d) 화학식 S의 화합물을 화학식 RI2-LG의 화합물(여기서, R12는 제1항에서 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 T의 화합물을 수득하는 단계; 또는
e) 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 이의 N-옥사이드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112009065399544-PCT00063
위의 화학식 D에서,
R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 화학식
Figure 112009065399544-PCT00064
의 그룹(여기서, X1, X2, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다)이다.
Figure 112009065399544-PCT00065
위의 화학식 E에서,
R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
Figure 112009065399544-PCT00066
Figure 112009065399544-PCT00067
Figure 112009065399544-PCT00068
위의 화학식 K에서,
R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 위에서 정의한 바와 같으며, LG는 이탈 그룹이다.
Figure 112009065399544-PCT00069
위의 화학식 S에서,
R1, R2, R4 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 위에서 정의한 바와 같 다.
Figure 112009065399544-PCT00070
위의 화학식 T에서,
R1, R2, R4, R8 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 위에서 정의한 바와 같다.
명백히, 숙련가들은 본 발명의 화합물이 다른 다양한 방법으로 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 및 아래에 상세하게 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질은 통상의 시판 공급업체로부터 구입할 수 있다. 출발 물질 뿐만 아니라 중간체는 크로마토그래피, 결정화, 증류 및 여과와 같은 최신 기술 수준의 방법에 의해 다음 단계에서 사용하기 전에 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 가능한 제조방법을 예시하기 위해 아래에 열거된 반응식은 기재된 화합물에 도달하기 위해 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 개질될 수 있는 제안이다. 아래에 상세하게 기재된 다수의 단계들은 문헌[참조: J. Med. Chem. 2003, 46, 4702-4713]에서 찾아볼 수 있다.
앞서 기재되고 표에 열거된 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009065399544-PCT00071
위의 반응식 1에서,
R은
Figure 112009065399544-PCT00072
이고, X1 및 X2, R1 내지 R8은 위에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
화학식 C의 화합물은 적당한 알콜성 용매 속에서 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 화학식 A의 에스테르와 화학식 B의 아세토니트릴 유도체 사이의 반응에 의해 수득할 수 있다[참조: J. Med. Chem. 2003, 46, 4702-4713].
화학식 A의 화합물은 일반적으로 시판되고 있지만, 각각 에스테르화, 가수분해 또는 산화 반응에 의해 상응하는 산, 니트릴 또는 메틸 유도체로부터 최신 기술 수준의 과정으로 제조할 수 있다.
화학식 B의 화합물, 예를 들면, 페닐 아세토니트릴, 4-플루오로페닐 아세토니트릴 또는 3-메틸페닐 아세토니트릴 및 관련 화합물은 시판중이다.
브롬화수소산과 같은 적당한 수성 산에서의 화학식 C의 화합물의 산성 처리는 가수분해 및 탈카복시화를 야기하여 화학식 D의 화합물을 초래한다.
추가로, 화학식 D의 화합물과 화학식 E의 3-아미노 피리딘과의 축합은 X가 할로겐, 예를 들면, 브로모, 클로로 또는 요오도인 화학식 F의 엔아민의 형성을 야기한다. 반응은 촉매량의 산, 예를 들면, p-톨루엔 설폰산의 존재하에 방향족 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 속에서 수행할 수 있다.
대안적으로, 화합물 F는 이의 엔아민-이민 평형으로서 존재할 수 있으며; 화합물 둘 다는 크로마토그래피와 같은 최신 기술 수준의 정제 조건하에 분리할 수 있다.
화학식 E의 피리딘, 예를 들면, 2-클로로-3-아미노 피리딘, 2-클로로-5-메틸 피리딘 또는 2,5-디클로로-3-아미노 피리딘은 시판중이거나, 공지된 방법, 예를 들면, 상응하는 니트로 유도체의 환원(참조: J. Chem. Soc, 1952, 2042)에 의해 제조할 수 있다. 추가의 예로서, (2,6-디클로로-3-니트로-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르는 모 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘 상에서의 대리 친핵성 치환(참조: Liebigs Ann. 1997, 1805-1816)에 이은 니트로 그룹의 환원에 의해 제조할 수 있다.
화학식 G의 아자인돌(1H-피롤로[3,2-b]피리딘)은 3급 아민 염기, 예를 들면, DABCO 및 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트(II) 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 속에서 엔아민 F의 폐환에 의해 수득된다(참조: J. Org. Chem. 1997, 62, 2676-2677).
R3이 수소가 아닌 화학식 H의 화합물은 화학식 G의 화합물의 알킬화 또는 아실화에 의해 수득될 수 있다. 이러한 알킬화는 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라잔의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 속에서 화학식 R3-Y의 알킬화제(여기서, Y는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트 등이다)를 사용하여 실현할 수 있다. 화학식 G의 화합물은 또한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라잔의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 속에서 아실화제, 예를 들면, R3COX(여기서, X는 할로겐이다)의 존재하에서의 아실화에 의해 수득할 수 있다.
반응식 2는 화학식 I의 화합물의 또 다른 제조방법을 기재한다.
Figure 112009065399544-PCT00073
화학식 J의 화합물은 화학식 E의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 일단계 축합-폐환으로 수득할 수 있다. 반응은 밀봉 용기 속에서 불활성 대기하에 염기, 예 를 들면, 인산칼륨 또는 탄산칼륨, 탈수제, 예를 들면, 마그네슘 또는 나트륨 설페이트 및 팔라듐 촉매, 바람직하게는 (디-t-부틸포스피노)팔라듐의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 속에서 수행한다(참조: Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2004, 4526-4528).
화학식 J의 화합물은 사염화탄소 또는 DMF와 같은 용매 속에서 브롬 또는 N-브로모석신이미드의 존재하에 위치선택적으로 브롬화시켜 화학식 K의 화합물을 수득할 수 있다(참조: Synthesis 1982, 1096). 화학식 G의 화합물은 스즈키 가교 커플링 조건(참조: Chem. Comm., 1979, 866) 하에서 열 또는 마이크로파 조건하에 화학식 R4B(OH)2의 보론산(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)의 존재하에서 화합물 K의 추가의 처리에 의해 수득할 수 있다.
이후, 타입 H의 화합물은 반응식 1에 대해 앞서 기재된 과정에 따라 수득할 수 있다.
반응식 3은 화학식 I의 화합물의 추가의 또 다른 제조방법을 기재한다.
Figure 112009065399544-PCT00074
화학식 L의 화합물(여기서, PG는 보호 그룹, 예를 들면, 메틸, 아세테이트, 벤질, 메실레이트, 토실레이트 등이다)은 상응하는 아미노 피리딘 E의 연속적인 보호에 의해 수득할 수 있다(참조: "Protective groups in organic chemistry" Greene and Wuts 4th edition, Wiley Interscience). 화학식 L의 화합물을 소노가시라 커플링 조건(Sonogashira coupling condition)(참조: Synthesis, 1980 (8) 627-630) 하에서 화학식 M의 화합물과 커플링한 다음 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 속에서 요오드로 처리하여 직접 요오도 폐환시키고 화합물 N을 형성할 수 있다(참조: Org. Letters 2004, 6(6)1037-1040).
화학식 M의 화합물은 모 할로겐화 화합물로부터 소노가시라 조건(참조: Synthesis, 1980 (8) 627-630) 하에서 트리메틸실릴 아세틸렌과 반응시킨 다음 트리메틸 실릴 그룹을 염기성 조건하에 탈보호하여 제조할 수 있다. 화학식 M의 화합물은 또한 코리-푸시스 반응 조건(Corey-Fuchs reaction condition) 하에서 모 알데히드로부터 제조할 수 있다(참조: Tet. Lett. 1972 (36), 3769).
화학식 O의 화합물은 보론산의 존재하에 반응식 2에서 화합물 K에 대해 위에서 기재한 바와 동일한 조건하에 화합물 N의 처리에 의해 수득할 수 있다.
화학식 G의 화합물은 보호 그룹의 성질에 따라 최신 기술 수준의 방법 하에서 화학식 O의 화합물의 탈보호에 의해 수득할 수 있다. 예로서, 보호 그룹으로서의 아세테이트는 산성 조건, 예를 들면, HCl 하에서 또는 염기성 조건, 예를 들면, LiOH 하에서 탈보호할 수 있다. 약한 보호 그룹은 반응 과정 동안 탈보호되어 화학식 N 또는 O의 화합물을 생성할 수 있음을 주지해야 한다. 또한, PG 및 R3이 제 조 초기부터 동일할 수 있으므로 탈보호 순서가 필요치 않음은 주지하지 않는다.
화학식 H의 화합물은 반응식 1에서 앞서 기재한 과정에 따라 수득할 수 있다.
반응식 4는 R3이 앞서 기재한 바와 같은 OR12인 화학식 I의 화합물의 또 다른 제조방법을 기재한다.
Figure 112009065399544-PCT00075
염기, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 속에서의 화학식 D의 케톤(위에서 기재한 바와 같음)과 화학식 P의 3-니트로피리딘의 반응은 엔올 형태로서 존재할 수도 있는 화학식 Q의 화합물을 제공한다.
X가 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬인 화학식 P의 화합물은 시판중이거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 2-클로로-3-니트로-피리딘, 2-브로모-3-클로로피리딘, 2-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘, 2-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘과 같은 화합물은 시판중이다. 화학식 P의 화합물의 제조를 위해, 당해 기술분야의 숙련가들은 문헌[참조: TeL Lett. 59(43) 8555-8570]에 기재된 2,5-디브로모-3-니트로피리딘의 제조와 같은 실시예를 따를 수 있다.
화학식 Q의 화합물을 상이한 조건하에 니트로 위치에서 선택적으로 환원시켜 화학식 S의 1-하이드록시-아자인돌을 생성할 수 있다. 예를 들면, 화학식 Q의 화합물을 산성 수성 매질 속에서 철의 존재하에 비쉠프 조건(Bechamp condition) 하에서 처리하여 화학식 S의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 조건하에, 아자인돌의 완전 환원된 형태가 또한 형성될 수 있다. 화학식 Q의 화합물은 또한 촉매적 수소화 조건하에 수소의 존재하에서 압력의 존재 또는 부재하에 알콜성 용매, 예를 들면, 에탄올 속에서 촉매, 예를 들면, 목탄상 팔라듐을 사용하여 처리할 수 있다.
이후, R12가 앞서 기재한 바와 같은 화학식 T의 화합물을 생성하기 위해 화학식 S의 화합물을 반응식 1에서 화합물 G에 대해 기재한 바와 동일한 조건하에 처리할 수 있다.
반응식 5는 R6이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물의 또 다른 제조방법을 기재한다.
Figure 112009065399544-PCT00076
이러한 순서를 위해, R5가 앞서 기재한 바와 같은 화학식 U의 피리딘을 메탄올 또는 적당한 트리알킬 오르토 포르메이트, 예를 들면, 트리메틸오르토포르메이트(디메틸아세탈의 제조를 위해) 속에서 황산과 같은 촉매량의 산의 존재하에 상응하는 알데히드를 처리함으로써 이의 아세탈 V로 변환시킬 수 있다.
화학식 U의 화합물, 예를 들면, 4-피리딘 카복스알데히드, 3-니트로 이소니코틴알데히드 및 3-클로로-4-피리딘 카복스알데히드는 시판될 뿐만 아니라, 또한 최신 기술 수준의 방법, 예를 들면, 산화 과정(참조: Aus. J. Chem 1993, 46(7) 987-993) 및 상응하는 에스테르의 환원에 의해 하이드록시메틸 유도체로부터 출발 하여 제조할 수 있다. 화학식 U의 화합물은 또한 할로겐-금속 또는 수소-금속 교환에 이은 적합한 친전자체, 예를 들면, 디메틸포름아미드로의 처리에 의해 할로겐 또는 비치환된 유사체로부터 제조할 수 있다(참조: Synthesis 1999, 306-311).
화학식 Z의 화합물은 화학식 V의 화합물을 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 속에서, 바람직하게는 저온에서 적당한 염기, 예를 들면, n-부틸 리튬, 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라잔으로 처리한 다음 X가 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐(염소, 브롬 또는 요오드) 또는 메실레이트이고, R4가 앞서 기재한 바와 같은 화학식 W의 화합물에 의해 음이온을 처리하여 수득할 수 있다.
화학식 W의 화합물, 예를 들면, 4-플루오로벤질 클로라이드, 3-메틸 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드는 통상적으로 시판될 뿐만 아니라 또한 최신 기술 수준의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 Z의 화합물은, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 용매 중의 과산화수소의 존재하에서, 메틸 트리옥소레늄과 같은 촉매의 존재하에(참조: Tet. Lett. 1996, 37(6), 805-808) 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 과산화수소-우레아 착물의 존재하에(참조: Chem. Ber. 1992, 125(8), 1965-1966) 산화시켜 화학식 AA의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 AA의 화합물을 반응식 1에서 화합물 F의 제조를 위해 기재된 조건하에 화학식 E의 앞서 기재한 3-아미노 피리딘으로 처리하여 화학식 AB의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화합물 AB는 형성된 알콜을 증류시킬 수 있는 온도 에서 용매의 부재하에 화합물 AA 및 화합물 E를 함께 반응시켜 수득할 수 있다(참조: Synthesis 1993, 12, 1227-1229).
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 AB의 화합물은, 예를 들면, 크로마토그래피로 분리할 수도 있는 두 개의 이성체 이민 및 엔아민 하에 존재할 수 있다.
화합물 G의 형성을 위해 반응식 1에 기재된 조건하에의 화합물 AB의 폐환으로 아자인돌 AC를 제조할 수 있다.
X가 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬인 화학식 AD의 화합물은 화합물 AC를 최신 기술 수준의 방법에서 사용되는 조건, 예를 들면, 치환된 피리딘의 염소화 하에서 POCl3 또는 POBr3으로 처리하여 제조할 수 있다[참조: Chem. and Pharm. Bull. 1994, 42(9), 1841-1849].
화학식 AE의 화합물은 1급 아미드 또는 아민, 팔라듐(II) 촉매, 예를 들면, 팔라듐 디아세테이트, 리간드, 예를 들면, Xantphos®, 염기, 예를 들면, 칼륨 또는 세슘 카보네이트의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 속에서 열 또는 마이크로파 조건하에 부흐발트 아민화(Buchwald amination) 또는 아미드화 반응에 의해 화합물 AD로부터 제조할 수 있다[참조: Org. Let. 2001, 3(21) 3417-3419].
화학식 AE의 화합물은 또한 화합물 AD로부터 열 또는 마이크로파 조건하에 벤질 아민과 같은 아민으로 직접 처리한 다음 진한 황산과 같은 강산으로 처리하여 R6이 NH2인 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다 이러한 중간체는 용매, 예를 들 면, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 및 아실화제, 예를 들면, R20COX(여기서, X는 염소 또는 불소이고, R20은 앞서 기재한 바와 같다) 속에서 적당한 비친핵성 염기, 예를 들면, 피리딘으로 추가로 처리할 수 있다. 이것은 또한 동일한 조건하에 알킬화제, 예를 들면, R18-X(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 또는 메실레이트이다)로 처리할 수 있다. 또 다른 알킬화 또는 아실화가 동일한 조건하에 R6이 앞서 기재한 바와 같은 NR18R19인 화합물을 제공할 것이다.
R6이 아민 또는 아미드가 아닌 화학식 AE의 화합물은 문헌[참조: the review from Science of Synthesis (2005), 15, 285-387 (Georg Thiem Verlag Publisher)]에 기재된 바와 같이 화학식 AC의 화합물을 활성화제로 처리한 다음 친핵체로 처리함으로써 직접 제조할 수 있다. 예를 들면, R6이 시아나이드인 경우, 화학식 AC의 화합물은 시아나이드 공급원, 예를 들면, 트리메틸실릴-시아나이드의 존재하에, 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 속에서 활성화제, 예를 들면, 벤질 클로라이드로 처리한다(참조: J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377).
R6이 시아나이드인 화학식 AE의 화합물을 시아나이드 그룹의 모든 가능한 유도체를 생성하기 위한 최신 기술 수준의 방법, 예를 들면, 산 또는 에스테르로의 환원, 아미드로의 환원 또는 아민으로의 환원, 알킬 또는 아릴 그리냐드에 의한 시 아나이드 상의 부가에 의해 추가로 개질시켜 케톤을 생성할 수 있다.
화학식 AI의 화합물은 화합물 G로부터 화합물 H의 제조를 위해 반응식 1에 기재된 방법에 따라 화합물 AD로부터 제조할 수 있다.
화학식 AG의 화합물은 화합물 AI의 제조에 사용되는 방법에 따라 화합물 AE로부터 제조할 수 있다. 화학식 AG의 화합물은 또한 화합물 AD로부터 화합물 AE의 제조를 위해 사용된 방법에 따라 화합물 AI로부터 제조할 수 있다.
화학식 AF의 화합물은 다음의 처리에 의해 화합물 AE로부터 제조할 수 있다:
- 화합물 Z로부터의 화합물 AA에 대해 기재된 제조에 따른 피리딘의 산화,
- 화합물 AD로부터 화합물 AE의 제조에서 R6의 도입에 대해 기재된 바와 같이 R7을 도입하기 위한 직접 반응,
- R7은 또한 화합물 AD를 통해 화합물 AC로부터 화합물 AE의 제조에서 R6의 도입에 대해 기재된 방법으로 도입될 수 있다.
화학식 AH의 화합물은 반응식 1에서 화합물 H의 제조를 위해 기재된 처리에 따라 화학식 AF의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화합물 AC, AD, AI, AE, AF, AG 및 AH로부터 반응식 5에서 기재되지 않은 추가의 단계들을 실현할 수 있다. 이러한 반응은 R1 내지 R8의 추가의 변형, 예를 들면, R6과 R3 또는 R1과 R2 사이의 폐환을 야기할 수 있다.
반응식 6은 X1이 CH이고, X2가 N인 화학식 I의 화합물(화학식 Ic의 화합물, 예를 들면, 표 3에 열거된 화합물)의 또 다른 제조방법을 기재한다.
화학식 Ic
Figure 112009065399544-PCT00077
Figure 112009065399544-PCT00078
화학식 AL의 화합물은 적합한 염기의 존재하에서 X가 할로겐, 예를 들면, 브롬, 염소 또는 요오드이고, R7이 앞서 기재한 바와 같은 화학식 AJ의 피리미딘을 처리하여 금속 할로겐 교환을 실현함으로써 제조할 수 있다. n-부틸 리튬, s-부틸 리튬이 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 속에서, 바람직하게는 저온에서 사용될 수 있다. 이후, 화학식 AK의 아실 클로라이드를 피리미딘의 앞서 형성된 음이온과 반응시켜 화학식 AL의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 AJ의 화합물, 예를 들면, 4-요오도-2-메틸티오-피리미딘은 시판되거 나, 최신 기술 수준의 방법으로 수득할 수 있다(참조: Tet. Lett. 2001, 42(2), 311-313).
화학식 AK의 화합물, 예를 들면, 페닐아세틸 클로라이드, m-톨릴아세틸 클로라이드 또는 4-플루오로 벤젠아세틸 클로라이드는 통상적으로 시판되지만 상응하는 산으로부터 제조할 수도 있다.
화학식 AM의 화합물은 반응식 1에서 화합물 F의 형성을 위해 기재된 조건하에 화학식 E 및 AL의 화합물을 축합시킨 다음 화합물 G의 형성을 위해 반응식 1에 기재된 조건하에 수득된 이민 또는 엔아민을 폐환시켜 제조할 수 있다.
화합물 E는 앞서 기재한 바와 같다.
산화제, 예를 들면, m-클로로퍼벤조퀴산의 존재하에, 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 속에서의 화학식 AM의 피리미딘 화합물의 산화는 설폭사이드 중간체의 형성을 야기한다. 추가로 상기 중간체를 아민, 예를 들면, 벤질 아민으로 처리한 다음 진한 황산에서 처리하면 R6이 NH2인 화학식 AP의 화합물이 형성된다. 반응식 5에서 화합물 AE의 형성에 대해 앞서 기재된 바와 같이 추가로 처리하면 앞서 기재한 바와 같은 R6을 갖는 화합물 AP가 형성된다.
화학식 AN의 화합물은 화학식 G의 화합물로부터 화학식 H의 화합물의 형성을 위해 앞서 기재한 바와 동일한 과정에 따라 화학식 AM의 화합물을 처리하여 수득할 수 있다.
화학식 AO의 화합물은 화학식 AM의 화합물로부터 화학식 AP의 화합물의 제조 를 위해 앞서 기재한 바와 같이 화학식 AN의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 AO의 화합물은 또한 반응식 1에서 화학식 G의 화합물로부터 화학식 H의 화합물의 형성을 위해 앞서 기재한 바와 과정에 따라 화학식 AP의 화합물의 인돌 환에 R3을 직접 도입하여 제조할 수 있다.
반응식 7은 화학식 I의 화합물의 또 다른 제조방법을 기재한다.
Figure 112009065399544-PCT00079
화학식 AQ의 화합물(여기서, PG는 보호 그룹, 예를 들면, 벤질, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트이다)은 상응하는 아미노피리딘 E의 보호에 의해 수득할 수 있다(참조: "Protective groups in organic chemistry", Greene and Wuts 4th edition, Wiley Interscience). 이어서, 화학식 AQ의 화합물을 팔라듐-촉매된 인돌화 조건(참조: Org. Letters 2004, 6 (22), 4129-4132)하에 화학식 AR의 화합물(여기서, R4는 페닐 또는 4-플루오로페닐이 아니다)과 커플링시켜 화합물 AS를 수득할 수 있다. 이어서, 후자를 공지된 과정에 따라 탈보호할 수 있으며, 예를 들면, 벤질 그룹은 촉매적 수소화에 의해 제거할 수 있다.
앞서 기재한 공정들은 당해 기술분야의 숙련가들이 본 발명에 사용되는 일반적인 조건 및 기술을 이해할 수 있도록 할 것이다. 그룹 R1 내지 R8를 추가로 개질 시켜 본 발명에 기재된 화합물을 제조하는 것이, 예를 들면, R1과 R2, R1과 R3, R2와 R3, R3과 R5 및 R5와 R6 사이의 사이클릭 구조의 형성을 실현하는 데 필요할 수 있다. 이러한 개질은, 예를 들면, 환원, 산화, 촉매의 존재 또는 부재하에서의 커플링 반응, 친핵성 치환, 락톤화, 락탐화 등을 포함하는 하나 이상의 단계에 의해 실현될 수 있다.
앞서 주지한 바와 같이, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물을 살진균 유효량으로 식물 또는 식물 번식 물질에 시용하는 경우 당해 화합물이 식물 병원성 진균을 방제하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.
'식물 번식 물질'이란 모든 종류(과실, 덩이줄기, 구근, 곡물 등)의 종자, 뿌리, 근경, 삽수(cutting), 컷 슈트(cut shoot) 등을 포함한 식물의 생식 부분을 의미한다. 또한, 식물 번식 물질은 발아후 또는 토양으로부터의 출현후 이식되어지는 식물 및 묘목을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은, 예를 들면, 다음의 종류의 식물병원성 진균에 대해 효과적이다: 불완전균류(Fungi imperfecti)[예를 들면, 보트리티스(Botrytis), 피리쿨라리아(Pyricularia), 헬민토스포리움(Helminthosporium), 푸사리움(Fusarium), 셉토리아(Septoria), 세르코스포라(Cercospora) 및 알터나리아(Alternaria)], 담자균류(Basidiomycetes)[예를 들면, 리족토니아(Rhizoctonia), 헤밀레이아(Hemileia), 푸시니아(Puccinia)], 자낭균류(Ascomycetes)[예를 들면, 벤투리아(Venturia) 및 에리시페(Erysiphe), 포도스파에라(Podosphaera), 모닐리니 아(Monilinia), 운시눌라(Uncinula) 및 피레노포라(Pyrenophora)] 및 난균류(Oomycetes)[예를 들면, 피토프토라(Phytophthora), 피티움(Pythium), 플라스모파라(Plasmopara)]. 특히, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 보트리티스 종, 피리쿨라리아 종, 푸사리움 종, 셉토리아 종, 리족토니아 종, 푸시니아 종, 에리시페 종, 피토프토리아 종, 피티움 종 및 플라스모파라 종에 대해 효과적이다. 가장 특히, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea), 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae), 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum), 셉토리아 노두룸(Septoria nodurum) 및 셉토리아 트리티시(Septoria tritici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani), 푸시니아 레콘디테(Puccinia recondite), 에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis), 피레노포라 테레스(Pyrenophora teres), 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans), 피티움 울티뭄(Pythium ultimum) 또는 플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola)에 대해 효과적이다.
본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은, 곡물(밀, 보리, 호밀, 귀리, 옥수수(필드 콘(field corn), 팝 콘(pop corn) 및 스위트 콘(sweet corn) 포함), 쌀, 사탕수수 및 관련 곡물); 비트(사탕 무우 및 사료용 비트); 콩과 식물(강낭콩, 렌즈콩, 완두콩, 대두); 오일 식물(평지, 겨자, 해바라기); 오이 식물(호박, 오이, 멜론); 섬유 식물(면, 아마, 대마, 황마); 채소(시금치, 양상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 가지, 양파, 후추, 토마토, 감자, 파프리카, 오크라); 플랜테이션 작물(plantation crop)(바나나, 과수, 고무 나무, 임업묘포(tree nurseries)), 관상 수(꽃, 관목, 활엽수 및 상록수, 예를 들면, 침엽수); 뿐만 아니라 기타의 식물, 예를 들면, 포도나무, 버시베리(예를 들면, 블루베리), 캔베리, 크랜베리, 페퍼민트, 대황, 스피어민트, 사탕수수, 및 한지형 잔디(cool-season turf grasses)(예를 들면, 블루그래스(bluegrasses)(Poa L.), 예를 들면, 켄터키 블루그래스(Kentucky bluegrass)(Poa pratensis L.), 러프 블루그래스(rough bluegrass)(Poa trivialis L.), 캐나다 블루그래스(Canada bluegrass)(Poa compressa L.) 및 애뉴얼 블루그래스(annual bluegrass)(Poa annua L.); 벤트그래스(bentgrasses)(Agrostis L.), 예를 들면, 크리핑 벤트그래스(creeping bentgrass)(Agrostis palustris Huds.), 콜로니얼 벤트그래스(colonial bentgrass)(Agrostis tenius Sibth.), 벨벳 벤트그래스(velvet bentgrass)(Agrostis canina L.) 및 레드톱(redtop)(Agrostis alba L.); 훼스큐(fescues)(Festuca L.), 예를 들면, 톨 훼스큐(tall fescue)(Festuca arundinacea Schreb.), 메도우 훼스큐(meadow fescue)( Festuca elatior L.) 및 파인 훼스큐(fine fescues), 예를 들면, 크리핑 레드 훼스큐(creeping red fescue)(Festuca rubra L.), 츄잉 훼스큐(chewings fescue)(Festuca rubra var. commutata Gaud.), 쉬프 훼스큐(sheep fescue)(Festuca ovina L.) 및 하드 헤쿠스(hard fescue)(Festuca longifolia); 및 독보리(ryegrasses)(Lolium L.), 예를 들면, 페레니얼 독보리(perennial ryegrass)(Lolium perenne L.) 및 애뉴얼(이탈리아) 독보리(Lolium multiflorum Lam.) 및 난지형 잔디(warm-season turf grasses)(예를 들면, 잡종형 및 일반형 버뮤다그래스(Bermudagrass)를 포함한 버뮤다그래스(Cynodon L. C. Rich); 한국잔디(Zoysiagrasses)(Zoysia Willd), 세인트 오거스틴그래스(St. Augustinegrass)(Stenotaphrum secundatum (Walt.) Kuntze); 및 센티페드그래스(centipedegrass)(Eremochloa ophiuroides (Munro.) Hack.)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 잔디(turf grass)와 같은 표적 작물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 식물 및 이의 전파 물질에 대한 질환의 방제에 적합하다.
또한, '작물'은, 개량 또는 유전자 공학의 통상적인 방법의 결과로서, 제초제 또는 제초제 종류를 포함하는 해충 및 살충제에 대해 내성을 갖는 작물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 제초제에 대한 내성은 통상의 작물 품종에 비해 특정 제초제에 의해 야기되는 손상에 대한 감소된 감수성을 의미한다. 작물은, 예를 들면, HPPD 억제제, 예를 들면, 메소트리온 또는 EPSPS 억제제, 예를 들면, 글리포세이트에 대해 내성을 갖도록 개질되거나 개량될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 살진균제로서의 일반적인 용도를 가지며, 이에 따라 또한 관련 영역에서, 예를 들면, 목재 및 목재 관련 공업 제품을 포함한 공업 재료의 보호, 식품 저장 또는 위생 관리에서 병원성 진균을 방제하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 진균을 방제하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 개질되지 않은 형태일 수 있거나, 바람직하게는, 제형화 기술에서 통상적으로 사용되는 담체 및 보조제와 함께 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 농업적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 진균 감염 방제용 조성물에 관한 것이다.
농약 조성물은 통상적으로 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95중량%의 화학식 I의 화합물, 99.9 내지 1중량%, 바람직하게는 99.8 내지 5중량%의 고체 또는 액체 보조제 및 0 내지 25중량%, 바람직하게는 0.1 내지 25중량%의 계면활성제를 함유할 것이다.
적합하게는, 본 발명의 농약 조성물 및 제형은 질병 발현 전에 시용한다. 제형의 사용률 및 사용 빈도는 당업계에서 통상적으로 사용되는 정도이며, 진균 병원체에 의한 침입 위험, 식물의 발달 단계 및 서식지, 시간 및 시용 방법에 따라 좌우될 것이다. 유리한 시용률은 통상적으로 헥타르(ha)당 활성 성분(a.i) 5g 내지 2kg, 바람직하게는 1Og 내지 1kg/ha, 가장 바람직하게는 2Og 내지 60Og/ha이다. 종자 드렌치제(seed drenching agent)로서 사용되는 경우, 통상적인 시용률은 종자 1kg당 활성 물질 1Omg 내지 1g이다.
사실상, 앞서 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 농약 조성물은 산업 분야에 공지되거나 사용되는 각종 보조제 및 담체를 함유하는 제형으로서 시용된다. 따라서, 이들은 과립, 습윤 가능한 또는 용해 가능한 분말, 유화 가능한 농축물, 피복 가능한 페이스트, 분진(dust), 유동성 물질, 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 마이크로캡슐과 같은 제어 방출 형태로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 아래에 보다 상세하게 기재되어 있으며, 작게는 약 0.5중량%에서 많게는 약 95중량% 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 최적량은 제형, 시용 장치 및 방제하고자 하는 식물병원성 진균의 성질에 따라 좌우될 것이다.
현탁액 농축물은 활성 화합물의 미분된 고체 입자가 현탁되어 있는 수성 제형이다. 이러한 제형은 침강방지제 및 분산제를 포함하며, 활성을 증강시키는 습윤제 뿐만 아니라 소포제 및 결정 성장 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 사용시, 이들 농축물은 물에 희석시키며, 통상적으로 처리하고자 하는 영역에 스프레이로서 시용한다. 활성 성분의 양은 농축물의 약 0.5 내지 약 95%에 이를 수 있다.
습윤 가능한 분말은 물 또는 기타 액체 담체에 용이하게 분산되는 미분된 입자 형태이다. 입자는 고체 매트릭스 내에 보유된 활성 성분을 함유한다. 전형적인 고체 매트릭스는 백토(fuller's earth), 카올린 점토, 실리카 및 기타의 용이하게 습윤되는 유기 또는 무기 고체를 포함한다. 습윤 가능한 분말은 통상적으로 약 5% 내지 약 95%의 활성 성분 + 소량의 습윤제, 분산제 또는 유화제를 함유한다.
유화 가능한 농축물은 물 또는 기타의 액체에 분산 가능한 균질한 액체 조성물이며, 전적으로 활성 화합물과 액체 또는 고체 유화제로 이루어지거나, 또한 액체 담체, 예를 들면, 크실렌, 중질 방향족 나프타, 이소포론 및 기타의 비-휘발성 유기 용매를 함유할 수 있다. 사용시, 이들 농축물은 물 또는 기타 액체에 분산되며, 통상적으로 처리하고자 하는 영역에 스프레이로서 시용된다. 활성 성분의 양은 농축물의 약 0.5 내지 약 95%에 이를 수 있다.
과립 제형은 압출물 및 비교적 조악한 입자 둘 다를 포함하며, 통상적으로 식물 병원성 진균의 방제가 필요한 영역에 희석하지 않고 시용한다. 과립 제형에 전형적인 담체는 모래, 백토, 아타펄자이트 점토, 벤토나이트 점토, 몬트모릴로나이트 점토, 버미큘라이트, 펄라이트, 탄산칼슘, 벽돌, 속돌, 피로필라이트, 카올 린, 돌로마이트, 플래스터(plaster), 목분, 분쇄된 옥수수 속, 분쇄된 땅콩 외피, 당, 염화나트륨, 황산나트륨, 규산나트륨, 붕산나트륨, 마그네시아, 운모, 산화철, 산화아연, 산화티탄, 산화안티몬, 빙정석, 석고, 규조토, 황산칼슘 및 활성 화합물을 흡수하거나 활성 화합물로 피복될 수 있는 기타의 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 과립 제형은 중질 방향족 나프타, 케로센 및 기타의 석유 분획, 또는 식물성 오일; 및/또는 고착제(sticker), 예를 들면, 덱스트린, 아교 또는 합성 수지와 같은 표면-활성제를 포함할 수 있는 활성 성분을 통상적으로 약 5% 내지 약 25% 함유한다.
분진은 분산제 및 담체로서 작용하는 활석, 점토, 가루 및 기타의 유기 및 무기 고체와 같은 미분된 고체와 활성 성분과의 자유유동성 혼합물(free-flowing admixture)이다.
마이크로캡슐은 전형적으로 봉입된 물질을 조절된 속도로 주위로 새어 나오도록 하는 불활성 다공성 쉘에 봉입된 활성 성분의 액적 또는 과립이다. 캡슐화된 액적은 직경이 전형적으로 약 1 내지 50마이크론이다. 봉입된 액체는 전형적으로 캡슐의 50 내지 95%를 구성하며, 활성 화합물 이외에 용매를 포함할 수 있다. 캡슐화된 과립은 일반적으로 과립 기공 개구부를 밀봉하는 다공성 막을 갖는 다공성 과립이며, 활성 종을 과립 기공 내부에 액체 형태로 보유한다. 과립의 직경은 전형적으로 1mm 내지 1cm, 바람직하게는 1 내지 2mm이다. 과립은 압출, 응집 또는 프릴링(prilling)에 의해 형성되거나, 자연 발생적이다. 이러한 물질의 예는 버미큘라이트, 소결 점토, 카올린, 아타펄자이트 점토, 톱밥 및 입상 카본이다. 쉘 또 는 막 물질은 천연 및 합성 고무, 셀룰로즈 물질, 스티렌-부타디엔 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레아, 폴리우레탄 및 전분 크산테이트를 포함한다.
농약 용도에 유용한 다른 제형은 활성 성분이 목적하는 농도로 완전히 용해될 수 있는 용매, 예를 들면, 아세톤, 알킬화 나프탈렌, 크실렌 및 기타의 유기 용매 중의 활성 성분의 단순 용액을 포함한다. 저 비점 분산제 용매 담체의 증발의 결과로서 활성 성분이 미분된 형태로 분산되는 가압 분무기(pressurised sprayer)가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 상기한 제형 유형으로 제형화하는 데 유용한 적합한 농업용 보조제 및 담체는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 상이한 종류의 적합한 예를 아래의 비제한적인 목록에서 찾아볼 수 있다.
사용될 수 있는 액체 담체는 물, 톨루엔, 크실렌, 석유 나프타, 작물 오일(crop oil), 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논, 아세트산 무수물, 아세토니트릴, 아세토페논, 아밀 아세테이트, 2-부타논, 클로로벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥산올, 알킬 아세테이트, 디아세톤알콜, 1,2-디클로로프로판, 디에탄올아민, p-디에틸벤젠, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 아비에테이트, 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디프록시톨, 알킬 피롤리디논, 에틸 아세테이트, 2-에틸 헥산올, 에틸렌 카보네이트, 1,1,1-트리클로로에탄, 2-헵타논, 알파 피넨, d-리모넨, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 감마-부티로락톤, 글리세롤, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 헥사데칸, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 아세테이트, 이소보닐 아세테이트, 이소옥탄, 이소포론, 이소프로필 벤젠, 이소프로필 미리스테이트, 락트산, 라우릴아민, 메시틸 옥사이드, 메톡시-프로판올, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 라우레이트, 메틸 옥타노에이트, 메틸 올레에이트, 메틸렌 클로라이드, m-크실렌, n-헥산, n-옥틸아민, 옥타데칸산, 옥틸 아민 아세테이트, 올레산, 올레일아민, o-크실렌, 페놀, 폴리에틸렌 글리콜(PEG400), 프로피온산, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, p-크실렌, 톨루엔, 트리에틸 포스페이트, 트리에틸렌 글리콜, 크실렌 설폰산, 파라핀, 광유, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 고분자량 알콜, 예를 들면, 아밀 알콜, 테트라하이드로푸르포릴 알콜, 헥산올, 옥탄올 등, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리디논 등을 포함한다. 농축물의 희석을 위해 선택되는 담체는 일반적으로 물이다.
적합한 고체 담체는 활석, 이산화티탄, 피로필라이트 점토, 실리카, 아타펄자이트 점토, 규조토(kieselguhr), 백악, 규조토(diatomaxeous earth), 석회, 탄산칼슘, 벤토나이트 점토, 백토, 면실 외피(cotton seed hulls), 밀가루, 대두분, 속돌, 목분, 호두 외피분, 리그닌 등을 포함한다.
광범위한 표면-활성제가 액체 및 고체 조성물 둘 다, 특히 시용 전에 담체로 희석시키도록 고안된 조성물에서 유리하게 사용된다. 이러한 제제는, 사용되는 경우, 통상적으로 제형의 0.1 내지 15중량%를 차지한다. 이들은 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 중합체성 성질일 수 있으며, 유화제, 습윤제, 현탁제 또는 기타의 용도로 사용될 수 있다. 전형적인 표면 활성제는 알킬 설페이트의 염, 예를 들면, 디에탄올암모늄 라우릴 설페이트; 알킬아릴설포네이트 염, 예를 들면, 칼슘 도데실벤젠설포네이트; 알킬페놀-알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예를 들면, 노닐페놀-C.sub.18 에톡실레이트; 알콜-알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예를 들면, 트리데실 알콜-C.sub.16 에톡실레이트; 비누, 예를 들면, 나트륨 스테아레이트; 알킬나프탈렌설포네이트 염, 예를 들면, 나트륨 디부틸나프탈렌설포네이트; 설포석시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예를 들면, 나트륨 디(2-에틸헥실) 설포석시네이트; 소르비톨 에스테르, 예를 들면, 소르비톨 올레에이트; 4급 아민, 예를 들면, 라우릴 트리메틸암모늄 클로라이드; 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 공중합체; 및 모노 및 디알킬 포스페이트 에스테르의 염을 포함한다.
농업 조성물에서 통상적으로 사용되는 다른 보조제는 결정화 억제제, 점도 개질제, 현탁제, 분무 액적 개질제(spray droplet modifier), 안료, 산화방지제, 발포제, 소포제, 광-차단제, 상용화제, 발포방지제, 이온봉쇄제, 중화제 및 완충제, 부식 억제제, 염료, 탈취제, 전착제(spreading agent), 투과 조제, 미량영양소, 연화제, 윤활제, 고착제 등을 포함한다.
또한, 추가로, 기타의 살생물학적 활성 성분 또는 조성물이 본 발명의 방법 에 사용될 수 있으며, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 시용될 수 있다. 동시에 시용되는 경우, 이들 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물과 함께 제형화되거나, 예를 들면, 분무 탱크 속에서 혼합될 수 있다. 이러한 추가의 살생물학적 활성 성분은 살진균제, 제초제, 살곤충제, 살균제, 살비제, 살선충제 및/또는 식물 성장 조절제일 수 있다.
본 발명의 조성물/방법에 사용하기 위한 살곤충제 화합물의 예는 피레드로이드(예를 들면, 퍼메트린, 사이퍼메트린, 펜발레레이트, 에스펜발레레이트, 델타메트린, 사이할로트린(특히, 람다-사이할로트린), 비펜트린, 펜프로파트린, 사이플루트린, 테플루트린, 어류 안전 피레드로이드(fish safe pyrethroid)(예를 들면, 에토펜프록스), 천연 피레트린, 테트라메트린, s-바이오알레트린, 펜플루트린, 프랄레트린 및 5-벤질-3-푸릴메틸-(E)-(1R,3S)-2,2-디메틸-3-(2-옥소티올란-3-일리덴메틸)사이클로프로판 카복실레이트), 오가노포스페이트(예를 들면, 프로페노포스, 설프로포스, 아세페이트, 메틸 파라티온, 아진포스-메틸, 데메톤-s-메틸, 헵테노포스, 티오메톤, 페나미포스, 모노크로토포스, 프로페노포스, 트리아조포스, 메타미도포스, 디메토에이트, 포스파미돈, 말라티온, 클로르피리포스, 포살론, 테르부포스, 펜설포티온, 포노포스, 포레이트, 폭심, 피리미포스-메틸, 피리미포스-에틸, 페니트로티온, 포스티아제이트 및 디아지논); 아릴 카바메이트를 포함한 카바메이트(예를 들면, 피리미카브, 트리아자메이트, 클로에토카브, 카보푸란, 푸라티오카브, 에티오펜카브, 알디카브, 티오푸록스, 카보설판, 벤디오카브, 페노부카브, 프로폭수르, 메토밀 및 옥사밀), 벤조일 우레아(예를 들면, 디플루벤주론, 트리플루 무론, 헥사플루무론, 플루페녹수론 및 클로르플루아주론), 유기 주석 화합물(예를 들면, 사이헥사틴, 펜부타틴 옥사이드 및 아조사이클로틴), 피라졸(예를 들면, 테부펜피라드 및 펜피록시메이트), 마크롤라이드(예를 들면, 아버멕틴 또는 밀베마이신, 예를 들면, 아바멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, 이버멕틴, 밀베마이신, 스피노사드 및 아자디라크틴), 호르몬 또는 페로몬, 유기 염소 화합물(예를 들면, 엔도설판, 벤젠 헥사클로라이드, DDT, 클로르단 및 디엘드린), 아미딘(예를 들면, 클로르디메포름 및 아미트라즈), 훈증제(예를 들면, 클로로피크린, 디클로로프로판, 메틸 브로마이드 및 메탐); 클로로니코티닐 화합물(예를 들면, 이미다클로프리드, 티아클로프리드, 아세트아미프리드, 니텐피람 및 티아메톡삼), 디아실하이드라진(예를 들면, 테부페노지드, 크로메페노지드 및 메톡시페노지드), 디페닐 에테르(예를 들면, 디오페놀란 및 피리프록시펜), 인독사카브, 클로르페나피르 및 피메트로진을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물/방법에 사용하기 위한 제초제 화합물의 예는 2,3,6-TBA, 2,4-D, 2,4-DB, 아세토클로르, 아시플루오르펜-나트륨, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알록시딤, 아메트린, 아미카바존, 아미도설푸론, 아미노피랄리드, 아미노트리아졸, 아미트롤, 암모늄 설파메이트, 아닐로포스, 아술람, 아트라진, 아비글리신, 아자페니딘, 아짐설푸론, BAY FOE 5043, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤설푸론-메틸, 벤설리드, 벤타존, 벤즈펜디존, 벤조비사이클론, 벤조페납, 비알라포스, 비페녹스, 비스피리박-나트륨, 보락스, 브로마실, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로모브로목시닐, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부트라린, 부트록시딤, 부틸레이트, 카펜스트롤, 카베타미드, 카펜트라존-에틸, 클로란설람 메틸, 클로르브로무론, 클로르풀로레놀-메틸, 클로리다존, 클로리무론-에틸, 클로로아세트산, 클로로톨루론, 클로르프로팜, 클로르설푸론, 클로르탈-디메틸, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노설푸론, 클레폭시딤 프로폭시딤, 클레토딤, 클로디나폽-프로파르길, 클로마존, 클로메프롭, 클로피랄리드, 클로란설람, 클로란설람-메틸, 쿠물루론, 쿠밀루론, 시아나미드, 시아나진, 시아클라닐리드, 사이클로에이트, 사이클로설파무론, 사이클록시딤, 사이할로폽, 사이할로폽-부틸, 사이프로설파미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 데스메디팜, 데스메트린, 디캄바, 디클로베닐, 디클로르프롭, 디클로르프롭-P, 디클로폽-메틸, 디클로설람, 디펜조쿼트 메틸설페이트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메텐아미드, 디메텐아미드-P, 디메티핀, 디메틸아르신산, 디니트라민, 디노테르브, 디펜아미드, 디프로페트린, 디쿼트, 이브로미드, 디티오피르, 디우론, DNOC, DSMA, 엔도탈, EPTC, 에스프로카브, 에탈플루랄린, 에타메트설푸론-메틸, 에테폰, 에토푸메세이트, 에톡시펜-에틸, 에톡시설푸론, 에토벤자니드, 펜클로림, 페녹사프로프-P-에틸, 펜트라자미드, 황산철(I), 플람프롭, 플람프로프-M, 플라자설푸론, 플루라설람, 플루아지폽-부틸, 플루아지폽-P-부틸, 플라아졸레이트, 플루카바존 나트륨, 플루세토설푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루펜피르-틸, 플루메트랄린, 플루메트설람, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로글리코펜-에틸, 플루옥사프롭, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르설푸론-메틸-나트륨, 플루레놀, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트-메틸, 플룩소페님, 포메사펜, 포람설푸론, 포스아민, 글루포시네이트-암모늄, 글리포세이트, 할로설푸론-메틸, 할록시폽, 할록시폽-P, HC-252, 헥사지논, 이마자메타벤즈-메틸, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조설푸론, 인다노판, 요오도설푸론, 요오도설푸론-메틸-나트륨, 이옥시닐, 이소프로파졸, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사디펜, 이속사플루톨, 이속사피리폽, 카르부틸레이트, KIH-485, 락토펜, 레나실, 리누론, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프롭, 메코프로프-P, 메페나세트, 메펜피르 디에틸, 메플루이디드, 메소설푸론 메틸, 메소트리온, 메탐, 메타미폽(메플루옥사폽), 메타미트론, 메트아자클로르, 메타벤즈티아주론, 메타졸, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸아르손산, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토설람, 메톡수론, 메트리부진, 메트설푸론-메틸, MK-616, 몰리네이트, 모놀리누론, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 납탈람, NDA-402989, 네부론, 네페나세트, 니코설푸론, 니피라클로펜, n-메틸-글리포세이트, 노난산, 노르플루라존, 올레산(지방산), 오르벤카브, 오르토설파무론, 아리잘린, 옥사시클로메폰, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사설푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 페불레이트, 펜디메탈린, 페녹스설람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜녹사존, 페톡사미드, 페트롤륨 오일, 펜메디팜, 페녹사프로프-P-에틸(R), 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 프레틸라클로르, 프리미설푸론, 프리미설푸론-메틸, 프로카바존, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로폭시딤, 프로헥스카디온 칼슘, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자 폽, 프로파진, 프로팜, 프로프이소클로르, 프로폭시카바존, 프로폭시카바존-나트륨, 프로피자미드, 프로설포카브, 프로설푸론, 피라클로닐 피라조길, 피라플루펜-에틸, 피라설포톨, 피라졸리네이트, 피라조설푸론-에틸, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카브, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박-메틸, 피리미설판, 피리티오박-나트륨, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴잘로폽, 퀴잘로폽-P, 림설푸론, 세퀘스트렌, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메트린, S-메톨라클로르, 나트륨 클로레이트, 설코트리온, 설펜트라존, 설포메투론-메틸, 설포세이트, 설포설플리론, 황산, 타르 오일, TCA-나트륨, 테부탐, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부티린, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아지민, 티아조피르, 티엔카바존, 티펜설푸론-메틸(티아메투론-메틸), 티오벤카브, 티오카바질, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리-알레이트, 트리아설푸론, 트리아지플람, 트리베누론-메틸, 트리클로피르, 트리에타진, 트리플로설람, 트리플록시설푸론, 트리플록시설푸론-나트륨, 트리플루랄린, 트리플루설푸론-메틸, 트리넥사팍-에틸 및 트리토설푸론을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물/방법에 사용하기 위한 살진균제 화합물의 예는 아시벤졸라르(CGA245704), 안시미돌, 알라니카브, 알디모르프, 아미설브롬 아닐라진, 아자코나졸, 아족시스트로빈, 베날락실, 벤티아발리카브, 베노밀, 빌록사졸, 비테르타놀, 빅사펜 블라스티시딘 S, 보스칼리드, 브로무코나졸, 부피리메이트, 캅타폴, 캅탄, 카벤다짐, 카벤다짐 클로르하이드레이트, 카복신, 카르프로파미드, 카르본, CGA41396, CGA41397, 키노메티오네이트, 클로로넵, 클로로탈로닐, 클로로졸리네이 트, 클로질라콘, 구리 함유 화합물, 예를 들면, 구리 옥시클로라이드, 구리 옥시퀴놀레이트, 구리 설페이트, 구리 탈레이트 및 보르도 혼합물(Bordeaux mixture), 시플루페나미드, 시녹사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 데바카브, 디-2-피리딜 디설파이드 1,1'-디옥사이드, 디클로프루아니드, 디클로메진, 디클로졸린, 디클론, 디클로란, 디클로시메트, 디에토펜카브, 디페노코나졸, 디펜조쿼트, 디플루메토림, O,O-디-이소-프로필-S-벤질 티오포스페이트, 디메플루아졸, 디메트코나졸, 디메토모르프, 디메티리몰, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디노캅, 디티아논, 도데실 디메틸 암모늄 클로라이드, 도데모르프, 도딘, 도구아딘, 에디펜포스, 에네스트로빈, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에티리몰, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈(RPA407213), 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드(KBR2738), 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 하이드록사이드, 페르밤, 페림존, 플루아지남, 플루오피콜리드, 플루디옥소닐, 플루옥사스트로빈, 플루메토버, SYP-LI90(플루모르프), 플루오피람 플루오로이미드, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루설파미드, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 폴페트, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 헥사코나졸, 하이드록시이속사졸, 히멕사졸, IKF-916(시아조파미드), 이마잘릴, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카브(SZX0722), 이소프로파닐 부틸 카바메이트, 이소프로티올란, 카수가마이신, 크레속심-메틸, LY186054, LY211795, LY248908, 마네브, 만코퍼, 만코젭, 만디프로파미드, 마네브, 메페녹삼, 메파니피림, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메타설포카 브, 메티람, 메티람-아연, 메토미노스트로빈, 메트라페논, 마이클로부타닐, 마이클로졸린, 네오아소진, 니켈 디메틸디티오카바메이트, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 오푸라스, 유기 수은 화합물, 아리사스트로빈, 옥사딕실, 옥사설푸론, 옥신-구리, 옥솔린산, 옥스포코나졸, 옥시카복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜티오피라드, 페나진 옥사이드, 포스디펜, 인산, 프탈리드, 피콕시스트로빈(ZA1 963), 폴리옥신 D, 폴리람, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카브, 프로프-이코나졸, 프로피네브, 프로피온산, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라조포스, 피리벤카브 피리페녹스, 피리메타닐, 피로퀼론, 피록시푸르, 피롤니트린, 4급 암모늄 화합물, 퀴노메티오네이트, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 실티오팜 시메코나졸, 시프코나졸(F-155), 나트륨 펜타클로로페네이트, 스피록사민, 스트렙토마이신, 황, 슈베펠(schwefel), 테부코나졸, 테클로프탈람, 텍나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 2-(티오시아노메틸티오)벤조티아졸, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐 티미벤코나졸, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아즈부틸, 트리아족시드, 트리사이클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈(CGA279202), 트리포린, 트리플루미졸, 트리티코나졸, 발리다마이신 A, 바팜, 발리페날 빈클로졸린, 지네브, 지람, 족사미드, 3-[5-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸이속사졸리딘-3-일]피리딘, 5-클로로-7-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 및 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-N-에틸-4-메틸-벤즈설폰아미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 본 발명의 이러한 제형은 분무 아토마이 징(spraying atomising), 더스팅(dusting), 살포, 피복 또는 푸어링(pouring)과 같은 통상의 방법에 의해 방제가 요구되는 영역에 시용할 수 있다. 분진 및 액제 조성물은, 예를 들면, 동력살분기(power-duster), 비(broom) 및 수동 분무기 및 스프레이 살분기를 사용하여 시용할 수 있다. 제형은 또한 분진 또는 스프레이로서 비행기로부터 시용하거나, 로프 윅 방법(rope wick application)으로 시용할 수 있다. 고체 및 액체 제형은 둘 다 처리하고자 하는 식물의 서식지에서 토양에 시용하여 활성 성분이 뿌리를 통해 식물에 침투할 수 있도록 할 수 있다. 본 발명의 제형은 또한 식물 번식 물질 위에 드레싱 용도로 사용하여 식물 번식 물질에서의 진균 감염 뿐만 아니라 토양에서 발생하는 식물병원성 진균으로부터의 보호를 제공할 수 있다. 적합하게는, 활성 성분은 식물 번식 물질, 특히, 종자를 살진균제의 액체 제형으로 함침시키거나 이를 고체 제형으로 피복시킴으로써 보호하고자 식물 번식 물질에 시용할 수 있다. 특수한 경우, 다른 유형의 시용, 예를 들면, 식물 삽수의 특수 처리 또는 잔가지 작용 전파(twigs serving propagation)가 또한 가능하다.
또한, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 사람 및 동물 피검자의 진균 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합할 수 있으며, 공지된 기술에 따라 감염을 치료하는 데 유효한 양으로 이러한 피검자 또는 감염에 투여하거나 시용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 사람 또는 동물에서 진균 감염 치료용 약제를 제조하는데 있어서의 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
이하에서 다음의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 기재할 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 반응물 및 반응 조건 및 기술 둘 다 대해 과정으로부터의 적당한 변화를 즉각적으로 인지할 것이다.
실시예 1: 반응식 1에 기재된 과정에 따른 3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -2-피리딘-4-일-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘의 제조
Figure 112009065399544-PCT00080
단계 1: 나트륨 금속 50.6g(2.1mol)을 환류 조건하에 무수 에탄올 1.5L에 용해시킨다. 온도가 3O℃로 냉각되면, 무수 에탄올 0.5L 중의 메틸 이소니코티네이트 205g(1.5mol) 및 4-플루오로페닐 202g의 혼합물을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고 얼음-물 1.2L에 붓는다. HCl 2N을 가하여 pH 3에 도달하고, 생성된 황색 침전물을 여과하고 건조시킨다(271g). 이러한 물질을 48% HBr 용액 1.1L에서 현탁시키고, 100℃에서 8시간 동안 가열한다. 냉각되면, 반응 혼합물을 얼음-물(1.2L)에 붓고, 수산화암모늄의 25% 용액을 사용하여 pH를 7로 조절한다. 에틸 아세테이트에서 추출한 후, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 후 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 2/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-4-일)에타논 133g을 황색을 띤 고 체로서 수득한다.
단계 2: 톨루엔 350mL 중의 p-톨루엔설폰산(500mg), 2-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-4-일)에타논(10g, 46mmol) 및 5-메틸-3-아미노-2-클로로피리딘(8.6g, 60mmol)의 혼합물을 물/톨루엔 공비화물을 딘-스타크 제거(Dean-Stark removal)하면서 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 추가로 농축시키고, 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(9/1)에 현탁시키고, 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트에 가용화시키고, 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (2-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-피리딘-4-일-에틸리덴]-아민 10g을 갈색 고체로서 수득한다.
단계 3: (2-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-피리딘-4-일-에틸리덴]-아민 6.15g(18.1mmol)을 질소하에 디메틸포름아미드 100mL에 용해시킨다. 이어서, DABCO(56mmol) 6.4g 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 610mg을 반응 혼합물에 가하고, 120℃에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 5.3g을 황색을 띤 고체로서 수득한다.
실시예 2: 반응식 1에 기재된 과정에 따른 3-(4-플루오로-페닐)-1-메톡시메틸-6- 메틸 -2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2- bl 피리딘의 제조
Figure 112009065399544-PCT00081
수소화나트륨(22mg, 0.55mmol 오일 중의 60%)을 실온에서 디메틸포름아미드 5mL 중의 3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조함) 150mg(0.5mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30분 후, DMF 0.5mL 중의 클로로메틸 메틸 에테르 44.5mg의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 실온에서 45분 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1/2)로 재결정화하여 순수한 3-(4-플루오로-페닐)-1-메톡시메틸-6-메틸-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 70mg을 황색을 띤 고체로서 수득한다.
실시예 3: 반응식 3에 따른 1-메틸-2-피리딘-4-일-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘의 제조
Figure 112009065399544-PCT00082
단계 1: 포름산 25g 중의 3-아미노-2-브로모피리딘 5g(28.9mmol) 및 포름알데히드 15.5g을 100℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓 고, 수산화나트륨 2N 용액을 가하여 pH를 8-9로 조절한다. t-부틸메틸 에테르로 추출한 후, 유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축 후 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (2-브로모-피리딘-3-일)-디메틸-아민 3.7g을 오렌지색 오일로서 수득한다.
단계 2: 트리에틸아민과 디메틸포름아미드의 1/1 혼합물 120mL 중의 (2-브로모-피리딘-3-일)-디메틸-아민 2g(9.95mmol), 4-에티닐 피리딘 1.24g(12mmol)의 혼합물을 아르곤하에 실온에서 교반한다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 750mg 및 요오드화구리 400mg을 반응 혼합물에 가하여 실온에서 3시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 디메틸-(2-피리딘-4-일에티닐-피리딘-3-일)-아민 1g을 오렌지색 오일로서 수득한다.
단계 3: 디메틸-(2-피리딘-4-일에티닐-피리딘-3-일)-아민 1g(4.4mmol)을 아르곤 대기하에 디클로로메탄 60mL에 용해시킨다. 디클로로메탄 35mL 중의 요오드 2.27g(8.9mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 추가로 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도-1-메틸-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 600mg을 갈색 고체로서 수득한다.
단계 4: 질소하에 톨루엔 5mL 중의 3-요오도-1-메틸-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 130mg(0.39mmol)의 용액에 탄산나트륨 2N 용액 1mL, 3-트리플루오로메틸 페닐보론산 78mg(0.4mmol) 및 에탄올 1mL를 가한다. 반응 혼합물에 최종적으로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 24mg을 가한 다음 80℃에서 10시간 동안 가열한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 헥산으로 재결정화하여 1-메틸-2-피리딘-4-일-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 70mg을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 4: 반응식 2에 따른 1-(2- 플루오로 -에틸)-2-피리딘-4-일-3-m- 톨릴 -1H-피 롤로[3,2-b]피리딘 의 제조
Figure 112009065399544-PCT00083
단계 1: 디메틸아세트아미드 12mL에 무수 황산마그네슘 240mg(2mmol), 4-아세틸 피리딘 1.3mL(12mmol), 3-아미노-2-클로로피리딘 515mg(4mmol) 및 아세트산 0.3mL를 가한다. 생성된 현탁액을 아르곤하에 유지시킨다. 이어서, 인산칼륨 1.1g(5.2mmol) 및 비스-(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐 202mg(0.4mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 이의 반응 용기를 밀봉하고 140℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/메탄올 9/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 460mg을 갈색 고체로서 수득한다.
단계 2: N-브로모석신이미드 800mg(4mmol)을 테트라클로로메탄 중의 2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 720mg(3.7mmol)의 용액에 가한다. 갈색 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고 농축시킨다. 갈색 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/메탄올 9/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 650mg을 백색 결정으로서 수득한다.
단계 3: 질소하에 톨루엔 1.8mL 중의 3-브로모-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 274mg(1mmol)의 용액에 탄산나트륨의 2N 용액 0.6mL, m-톨릴보론산 170mg(1.25mmol) 및 에탄올 1.2mL를 가한다. 반응 혼합물에 최종적으로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 45mg을 가한다. 반응 혼합물을 마이크로파 용기에 밀봉시키고 마이크로파 조건하에 180℃에서 2분 동안 교반한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 헥산으로 재결정화하여 2-피리딘-4-일-3-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 150mg을 백색 결정으로서 수득한다.
단계 4: 수소화나트륨(34mg, 0.84mmol 오일 중의 60%)을 실온에서 디메틸포름아미드 6mL 중의 2-피리딘-4-일-3-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-b] 160mg(0.56mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30분 후, 1-브로모-2-플루오로에탄 107mg을 반응 혼합물 에 가한다. 실온에서 20시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 고체 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/메탄올 9/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-플루오로-에틸)-2-피리딘-4-일-3-m-톨릴-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 137mg을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 5: 반응식 4에 따른 3-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메톡시메톡시 -2-피리딘-4-일-1H- 피롤로[3.2-b]피리딘의 제조
Figure 112009065399544-PCT00084
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-4-일)에타논(반응식 1에 기재된 바와 같이 제조함) 21.5g(100mmol) 및 2-클로로-3-니트로피리딘 34.9g을 디메틸포름아미드 270mL에 용해시킨다. 수소화나트륨 8.8g(오일 중의 60%(220mmol)을 반응 혼합물에 서서히 가하고, 이를 0 내지 5℃에서 유지시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 1L에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 오일상 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-플루오로-페닐)-2-(3-니트로-피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-에타논 26.7g을 수득한다.
단계 2: 2-(4-플루오로-페닐)-2-(3-니트로-피리딘-2-일)-1-피리딘-4-일-에타 논 23g(68.2mmol)을 무수 에탄올 700mL에 용해시킨다. 10% 목탄상 팔라듐 2.2g을 용액에 가하고, 이를 수소 대기하에 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 농축시키며, 갈색 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-피롤로[3,2-b]피리딘-1-올 7g을 수득하고, 출발 물질 13g을 회수한다.
단계 3: 수소화나트륨(30mg, 0.72mmol 오일 중 60%)을 실온에서 디메틸포름아미드 6mL 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-피롤로[3,2-b]피리딘-1-올 200mg(0.65mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30분 후, 클로로메틸 메틸 에테르 65mg을 반응 혼합물에 가한다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 고체 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-플루오로-페닐)-1-메톡시메톡시-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2- b]피리딘 120mg을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 6: 반응식 5에 따른 1-알릴-2-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-(4- 플루오로 -페닐)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘의 제조
Figure 112009065399544-PCT00085
단계 1: 피리딘-4-카복스알데히드 80g(74.6mmol)을 메탄올 150mL에 용해시킨 다. 트리메틸 오르토포르메이트 123.5mL(112mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 가한 다음 진한 황산 33mL를 가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에 두고, 냉각되면, 나트륨 메틸레이트 용액 300mL에 가한다. 수득된 백색 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키며, 4-디메톡시메틸-피리딘 70.3g을 황색 오일로서 수득한다.
단계 2: 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 315mL을 질소하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란 1.4L 중의 4-디메톡시메틸-피리딘 70.3g(0.46mol)의 용액에 적가한다. 30분 후, -70℃에서, 테트라하이드로푸란 280mL 중의 4-플루오로벤질 클로라이드 73g(0.505mol)을 적가한다. 10분 후, -70℃에서, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 한 다음 추가로 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2L 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메톡시-에틸]-피리딘 114g을 황색 오일로서 수득한다.
단계 3: 4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메톡시-에틸]-피리딘 55g(0.21mol) 및 메틸트리옥소레늄 445mg을 디클로로메탄 250mL에 용해시킨다. 시판되는 과산화수소 용액 112mL를 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 밤새 추가로 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 경사여과하고, 유기 상을 황산수소나트륨으로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메톡시-에틸]-피리딘 1-옥사이드 33g을 녹색 오일로서 수득한다.
단계 4: 4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메톡시-에틸]-피리딘 1-옥사이드 60g(0.21mol)을 3-아미노-2-클로로 피리딘 27.9g(0.21mol)과 함께 2시간 동안 용매없이 아르곤하에 130℃에서 가열한다. 냉각시킨 후 반응 혼합물의 완전 결정화 전에, 에틸 아세테이트를 가하여(150mL) 백색 침전물을 형성하고, 이를 여과하여 (2-클로로-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-에틸리덴]-아민 32g을 수득한다.
단계 5: (2-클로로-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-에틸리덴]-아민 5.8g(17mmol)을 질소하에 디메틸포름아미드 100mL에 용해시킨다. 이어서, DABCO 5.7g(51mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 550mg을 반응 혼합물에 가하고, 이를 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 3-(4-플루오로-페닐)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 5.2g을 황색을 띤 고체로서 수득한다.
단계 6: 포스포르옥시클로라이드 120mL 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 12.25g(40.1mmol)을 120℃에서 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 처리하며, 셀라이트로 여과한다. 메탄올 상을 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/메탄올 9/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 1Og을 황색 고체로서 수득한다.
단계 7: 수소화나트륨(120mg, 3mmol 오일 중의 60%)을 실온에서 디메틸포름아미드 8mL 중의 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 323.5mg(1mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30분 후, 알릴 브로마이드 1.2g(10mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 1시간 후, 실온에서, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-알릴-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 270mg을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 7: 반응식 1에 따른 4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -1H- 피롤로[3,2- b]피리딘-2-일]-피리딘-2- 일아민의 제조
Figure 112009065399544-PCT00086
단계 1: 디메틸포름아미드 100mL 중의 5-아미노-6-클로로-3-피콜린 15g(0.105mol)의 용액에 진한 황산 1mL를 가한다. 이어서, 디메틸포름아미드 80mL 중의 4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메톡시-에틸]-피리딘 1-옥사이드(실시예 6에 앞서 제조한 바와 같음) 43.7g(0.15mol)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 가한 다음 80℃에서 6시간 동안 가온시킨다. 냉각되면, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/메탄올 9/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (2-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-에틸리덴]-아민 16g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: ((2-클로로-5-메틸-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-에틸리덴]-아민 34.5g(97mmol)을 질소하에 디메틸포름아미드 600mL에 용해시킨다. 이어서, DABCO 33g(295mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 3.5g을 반응 혼합물에 가하고, 이를 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 재결정화하여 3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 17g을 황색을 띤 고체로서 수득한다.
단계 3: 포스포르옥시클로라이드 150mL 중의 3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 15g(47mmol)을 120℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 처리하며, 셀라이트로 여과한다. 메탄올 상을 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/메탄올 9/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 11g을 황색 고체로서 수득한다.
단계 4: 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 11g을 벤질아민 115mL에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 180℃에서 24시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헥산에 부어 황색 침전물을 형성한다. 여과시킨 후, 침전물을 열수에 현탁시키고, 다시 여과하며, 열수로 세 척하여 벤질-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일}-아민 9.55g을 백색 고체로서 분리한다.
단계 5: 벤질-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일}-아민 7.8g(19mmol)을 실온에서 진한 황산 40mL에 현탁시킨다. 1시간 후, 반응물을 얼음(250g)에 붓고, 진한 수산화나트륨 용액 170mL를 가하여 pH 10으로 되도록 하면서 0℃에서 유지시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 다시 열수에 현탁시키고, 1시간 동안 환류하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 여과하고 열수로 세척하여 4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일아민 6g을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 8: 반응식 5에 따른 N-{4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-일]-피리딘-2-일}- 말론암산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112009065399544-PCT00087
클로로카보닐-아세트산 메틸 에스테르(129mg, 0.9mmol)를 실온에서 피리딘 3mL 중의 4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일아민(실시예 7에 대한 과정에 따라 제조함) 200mg(0.62mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30시간 후, 클로로카보닐-아세트산 메틸 에스테르(129mg, 0.9mmol)를 다시 반응 혼합물에 가하여 실온에서 12시간 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일}-말론암산 메틸 에스테르 40mg을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 9: 반응식 5에 따른 {4-[1-(2-플루오로-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피 롤로[3,2-b]피리 딘-2-일]-피리딘-2-일}-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아민의 제조
Figure 112009065399544-PCT00088
단계 1: 수소화나트륨(371mg, 9.3mmol 오일 중 60%)을 실온에서 디메틸포름아미드 20mL 중의 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(실시예 6에 대한 과정에 따라 제조함) 1g(3.1mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30분 후, 1-브로모-2-플루오로-에탄(21.6mmol) 2.75g을 반응 혼합물에 가한다. 실온에서 10시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-(2-플루오로-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 720mg을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 5mL 마이크로파 용기(제조원; Biotage)에 톨루엔 2.5mL 중의 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-(2-플루오로-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 185mg(0.5mmol), 3-플루오로페닐 아민 67mg(0.6mmol), 팔라듐 아세테이트 2mg, 비페닐릴 디사이클로헥실포스핀 7mg 및 나트륨 t-부톡사이드 67mg(0.7mmol)를 함께 칭량부가한다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 조건하에 180℃에서 10분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 {4-[1-(2-플루오로-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-일}-(3-플루오로-페닐)-아민 85mg을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 10: 반응식 5에 따른 4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리 딘-2-일]-피리딘-2- 카복실산 아미드의 제조
Figure 112009065399544-PCT00089
단계 1: 트리메틸실릴 시아나이드(10.3mL, 82mmol)를 디메틸포름아미드 35mL 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(1-옥시-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(실시예 6에서 제조한 바와 같음) 5.02g(16.4mmol)의 용액에 가한다. 이어서, 벤조일 클로라이드(3.8 mL, 33mmol)를 반응 혼합물에 서서히 가한다. 8시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하 고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-카보니트릴 3.55g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-카보니트릴 1.44g(4.6mmol)을 분말상 수산화칼륨 1.03g(18.3mmol)의 존재하에 t-부탄올 8mL 속에서 실온에서 교반한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트(1/1)에 붓는다. 염산 2N을 용액에 가하여 pH 5에 도달하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리딘-2-카복실산 아미드 800mg을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 11: 반응식 1에 따른 3-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-피리미딘-4-일-1H- 피롤 로[ 3,2-b]피리딘의 제조
Figure 112009065399544-PCT00090
단계 1: 4-클로로-2-메틸티오피리미딘 50g(0.31mol)을 실온에서 요오드화수소산 300mL에 가용화시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 1.2L에 붓고, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 티오설페이트로 세척한다. 농축 후, 오일상 잔류물이 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 74g을 제공한다.
단계 2: 아르곤하에 테트라하이드로푸란 165mL 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 20g(79mmol)을 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 이소프로필미그네슘 클로라이드(THF 중의 2M) 45.5mL를 온도를 -70℃에서 유지시키면서 반응 혼합물에 서서히 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란 65mL 중의 4-플루오로페닐 아세틸 클로라이드(13.7g, 79mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 추가로 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃에 도달하게 한다. 0℃에서 30분 후, 반응물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 오일을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산 4/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-에타논 9.5g을 황색 오일로서 수득한다.
단계 3: 톨루엔 3mL 중의 p-톨루엔설폰산(1Omg), 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-에타논(200mg, 0.76mmol) 및 3-아미노-2-클로로피리딘(90mg, 0.7mmol)의 혼합물을 물/톨루엔 공비화물을 딘-스타크 제거하면서 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 추가로 농축시키고, 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(9/1)에 현탁시키고 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트에 가용화시키고 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (2-클로로-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-에틸리덴]-아민 130mg을 갈색 오일로서 수득한다.
단계 4: (2-클로로-피리딘-3-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메틸티오-피리 미딘-4-일)-에틸리덴]-아민 6.5g(14.7mmol)을 질소하에 디메틸포름아미드 60mL에 용해시킨다. 이어서, DABCO 6.2g(52mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 0.5g을 반응 혼합물에 가하고, 이를 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 재결정화시켜 3-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4g을 황색을 띤 고체로서 수득한다.
단계 5: 3-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 560mg(1.66mmol)을 무수 에탄올 50mL와 암모니아(물 중의 15%) 40mL의 혼합물 속에서 실온에서 교반한다. 이어서, 라니 니켈(물 중의 50%) 2g을 용액에 가하고 이를 환류 조건하에 추가로 3시간 동안 교반한다. 냉각되면, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후 고체 잔류물을 에틸 아세테이트에 가용화시키고 실리카겔(에틸아세테이트/헥산 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-플루오로-페닐)-2-피리미딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 250mg을 황색을 띤 고체로서 수득한다.
실시예 12: 반응식 1에 따른 {4-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메톡시메틸-1H-피롤로[ 3,2-b]피리딘 -2-일]-피리미딘-2-일}-(2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아민의 제조
Figure 112009065399544-PCT00091
단계 1: 수소화나트륨(130mg, 2.8mmol 오일 중 60%)을 실온에서 디메틸포름아미드 30mL 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 850mg(2.53mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 30분 후, 클로로메틸 메틸 에테르 0.23mL를 반응 혼합물에 가한다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산 2/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-플루오로-페닐)-1-메톡시메틸-2-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 750mg을 백색 결정으로서 수득한다.
단계 2: 디클로로메탄 50mL 중의 3-(4-플루오로-페닐)-1-메톡시메틸-2-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 730mg(1.92mmol)을 0℃에서 3-클로로퍼벤조산 0.57g(2.3mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 얼음-물에 붓는다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 처리하여 pH가 8 내지 9에 이르게 하고, 디클로로메탄으로 추출하여 황색 왁스를 수득한다. 이러한 황색 왁스 395mg을 2-아미노-1-메톡시프로판 3mL에 직접 가용화시키고, 마이크로파 조건하에 200℃에서 20분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아 세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 고체 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산 1/5) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 {4-[3-(4-플루오로-페닐)-1-메톡시메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일]-피리미딘-2-일}-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아민 350mg을 황색을 띤 왁스로서 수득한다.
실시예 13: 본 발명의 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 화합물을 다수의 진균 종에 대한 보호 작용을 측정하기 위해 아래에 기재된 바와 같이 엽편 검정(leaf disk assay)으로 시험하였다. 모든 경우에, 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 200ppm으로 되도록 물로 희석시켰다. 최종 시험 용액은 2% DMSO 및 0.025% Tween® 20을 함유하였다.
a) 보리의 흰가루병(Erysiphe graminis f. sp . hordei)(barley powdery mildew) 및 보리의 줄무늬병(Pyrenophora teres)(barley net blotch): 보리의 잎 절편을 24웰 플레이트 내 한천에 놓고, 시험 화합물의 용액을 분무하였다. 절편을 완전히 건조시킨 후(24시간), 여기에 진균의 포자 현탁액을 접종하였다. 적합한 항온처리 후, 화합물의 활성을 예방 살진균 활성으로서 접종 4일 후(Pyrenophora teres) 또는 7일 후(Erysiphe graminis f. sp . hordei)에 평가하였다.
b) 밀의 흰가루병(Erysiphe graminis f. sp . tritici)(wheat powdery mildew), 밀의 녹병(Puccinia recondita f. sp . tritici)(wheat brown rust) 및 밀의 껍질마름병(Septoria nodorum)(wheat glume blotch): 밀의 잎 절편을 24웰 플레이트 내 한천에 놓고, 시험 화합물의 용액을 분무하였다. 절편을 완전히 건조시킨 후(24시간), 여기에 진균의 포자 현탁액을 접종하였다. 적합한 항온처리 후, 화합 물의 활성을 예방 살진균 활성으로서 접종 4일 후(Septoria nodorum), 7일 후(Erysiphe graminis f. sp . tritici) 또는 8일 후(Puccinia recondita f. sp . tritici)에 평가하였다.
c) 벼의 도열병(Pyricularia oryzae)(rice blast): 벼의 잎 절편을 24웰 플레이트 내 한천에 놓고, 시험 화합물의 용액을 분무하였다. 절편을 완전히 건조시킨 후(24시간), 여기에 진균의 포자 현탁액을 접종하였다. 적합한 항온처리 후, 화합물의 활성을 예방 살진균 활성으로서 접종 5일 후에 평가하였다.
d) 잿빛 곰팡이병(Botrytis cinerea)(grey mould): 콩의 엽편(leaf disk)을 24웰 플레이트 내 한천에 놓고, 시험 화합물의 용액을 분무하였다. 엽편을 완전히 건조시킨 후(24시간), 여기에 진균의 포자 현탁액을 접종하였다. 적합한 항온처리 후, 화합물의 활성을 예방 살진균 활성으로서 접종 3일 후에 평가하였다.
e) 토마토/감자의 역병(Phytophthora infestans)(late blight of potato/tomato): 토마토의 엽편을 24웰 플레이트 내 한천에 놓고, 시험 화합물의 용액을 분무하였다. 엽편을 완전히 건조시킨 후(24시간), 여기에 진균의 포자 현탁액을 접종하였다. 적합한 항온처리 후, 화합물의 활성을 예방 살진균 활성으로서 접종 4일 후에 평가하였다.
f) 포도덩굴의 노균병(Plasmopara viticola)(downy mildew of grapevine): 포도덩굴의 엽편을 24웰 플레이트 내 한천에 놓고, 시험 화합물의 용액을 분무하였다. 엽편을 완전히 건조시킨 후(12 내지 24시간), 여기에 진균의 포자 현탁액을 접종하였다. 적합한 항온처리 후, 화합물의 활성을 예방 살진균 활성으로서 접종 7일 후에 평가하였다.
다음 화합물은 상기한 엽편 검정에서 200ppm에서 진균 감염의 80% 이상을 방제하였다(숫자는 표 1, 2 및 3에 상응함):
플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola): 2; 3; 4; 5; 7; 9; 10; 13; 17; 18; 19; 21; 22; 28; 30; 33; 38; 39; 40; 41; 44; 48; 50; 51; 52; 53; 55; 56; 57; 58; 61; 63; 65; 66; 77; 78; 83; 84; 89; 97; 98; 99; 100; 101; 103; 104; 105; 106; 108; 109; 112; 113; 115; 118; 121; 124; 125; 126; 127; 129; 130; 132; 133; 135; 140; 151; 154; 155; 161; 162; 166; 167; 168; 169; 170; 171; 172; 173; 174; 175; 181; 182; 185; 195; 196; 203; 204; 207; 208; 212; 213; 214; 215; 216; 217; 222; 225; 226; 228; 233; 234; 265; 266; 267; 269; 276; 281; 282; 283; 284; 288; 289; 290; 292; 295; 296; 303; 304; 306; 308; 309; 329; 335; 337; 339; 342; 343; 350;352; 373; 378; 396; 397; 401; 404; 409; 411; 412; 413; 437; 438; 445; 447; 448; 449; 451; 452; 453; 454; 455; 456 및 457.
피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans): 3; 13; 28; 38; 39; 40; 48; 50; 52; 54; 55; 56; 58; 59; 73; 77; 78; 84; 87; 89; 97; 98; 99; 101; 103; 104; 105; 108; 109; 110; 111; 112; 113; 114; 115; 118; 119; 121; 122; 124; 125; 126; 127; 128; 130; 132; 134; 139; 133; 135; 140; 141; 143; 145; 146; 147; 150; 151; 154; 162; 164; 166; 168; 169; 170; 171; 182; 187; 201; 203; 204; 205; 206; 207; 208; 211; 212; 213; 216; 217; 222; 225; 226; 246; 248; 252; 259; 260; 262; 264; 265; 276; 277; 278; 281; 282; 283; 284; 285; 290; 292; 306; 342; 343; 378; 397; 409; 411; 412; 413; 445; 447; 448; 451; 452; 453; 454; 455 및 456.
에리시페 그라미니스 트리티시(Erysiphe graminis f. sp . tritici): 3; 4; 7; 13; 28; 191; 201; 203; 205; 206; 207; 208; 212; 213; 216; 217; 220; 222; 224; 226; 234; 235; 238; 246; 248; 252; 253; 258; 259; 260; 261; 264; 265; 255; 278; 282; 283; 284; 288; 289; 290; 292; 315; 396; 401; 403; 404; 405; 408; 409; 411; 412; 413; 423; 426; 427; 435; 437; 447; 448; 449; 450; 451; 452; 453; 454; 455; 456 및 457.
보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea): 4; 6; 30; 56; 66; 93; 97; 98; 100; 101; 104; 105; 119; 123; 127; 133; 135; 139; 140; 143; 151; 166; 167; 173; 207; 211; 212; 213; 216; 222; 225; 228; 255; 258; 260; 262; 263; 265; 266; 269; 292; 306; 398 및 405.
푸시니아 레콘디타 트리티시(Puccinia recondita f.sp. tritici): 3; 4;7; 10; 17; 18; 19; 30; 37; 38; 39; 40; 43; 51; 52; 54; 55; 57; 66; 77; 78; 83; 84; 87; 89; 93; 96; 97; 98; 100; 101; 103; 104; 107; 108; 110; 119; 121; 125; 126; 127; 128; 129; 130; 135; 136; 143; 151; 154; 155; 162; 164; 166; 167; 168; 169; 170; 171; 172; 173; 174; 175; 204; 205; 206; 207; 208; 211; 212; 213; 215; 216; 217; 219; 220; 222; 225; 226; 228; 234; 235; 238; 244; 245; 246; 248; 252; 253; 255; 258; 259; 260; 261; 262; 263; 264; 265; 267; 277; 278; 282; 283; 288; 289; 294; 295; 303; 319; 337; 342; 343; 369; 373; 378; 395; 396; 401; 403; 404; 405; 408; 409; 411; 412; 413; 423; 424; 427; 432; 433; 437; 448; 449; 450; 451; 452; 453; 454; 455; 456; 457 및 447.
또한, 본 발명의 화합물을 영양 브로스에서 진균 포자의 성장을 억제하는 능력에 대해서도 시험하였다.
a) 밀의 검은무늬병(Septoria tritici)(wheat leaf blotch), 잿빛 곰팡이병(Botrytis cinerea)(grey mould), 벼의 도열병(Pyricularia oryzae)(rice blast), 밑둥썩음병 및 모잘록병(Rhizoctonia solani)(foot rot and damping off), 곡물의 밑둥썩음병(Fusarium culmorum)(foot rot of cereals): 극저온 저장으로부터의 진균의 분생자를 영양 브로스(PDB 감자 덱스트로스 브로스)에 직접 혼합하였다. 시험 화합물의 (DMSO) 용액을 20ppm에서 미세역가 플레이트(96웰 포맷)에 놓은 후, 진균 포자를 함유하는 영양 브로스를 가하였다. 시험 플레이트를 24℃에서 항온처리하고, 성장 억제도를 72시간 후(Septoria tritici, Botrytis cinerea, Pyricularia oryzae) 또는 48시간 후(Rhizoctonia solani, Fusarium culmorum) 광도계로 측정하였다.
b) 모잘록병(Pythium ultimum)(Damping off): 신선한 액체 배양액으로부터 제조된 진균의 균사 단편을 감자 덱스트로스 브로스에 혼합하였다. 이어서, 시험 화합물의 (DMSO) 용액을 20ppm에서 96웰 미세역가 플레이트에 놓고, 진균 포자를 함유하는 영양 브로스를 가하였다. 시험 플레이트를 24℃에서 항온처리하고, 성장 억제도를 48시간 후 광도계로 측정하였다.
다음 화합물은 상기한 액체 배양 검정에서 20ppm에서 진균 감염의 80% 이상을 방제하였다(숫자는 표 1, 2 및 3에 상응함):
셉토리아 트리티시(Septoria tritici): 4; 6; 7; 8; 10; 11; 13; 14; 17; 18; 26; 30; 33; 37; 38; 43; 47; 48; 52; 53; 54; 56; 57; 58; 59; 60; 62; 77; 78; 83; 84; 87; 89; 93; 96; 97; 98; 99; 100; 101; 103; 104; 105; 107; 108; 119; 126; 127; 128; 136; 142; 143; 156; 162; 166; 167; 168; 169; 170; 171; 172; 178; 181; 191; 193; 195; 196; 201; 204; 205; 207; 210; 216; 217; 219; 220; 222; 225; 226; 228; 234; 245; 246; 248; 252; 255; 257; 258; 259; 261; 263; 264; 265; 267; 276; 278; 282; 284; 285; 303; 306; 307; 327; 329; 339; 342; 343; 352; 369; 373; 378; 382; 389; 395; 396; 397; 398; 401; 404; 405; 408; 409; 411; 412; 413; 419; 420; 422; 423; 427; 428; 429; 431; 433; 437; 448; 449; 450; 451; 452; 453; 454; 455; 456; 및 457.
피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae): 4; 7; 13; 14; 26; 30; 33; 37; 38; 40; 43; 48; 56; 60; 83; 84; 92; 96; 97; 99; 100; 103; 104; 107; 108; 119; 123; 126; 127; 135; 136; 142; 143; 178; 181; 189; 191; 192; 194; 195; 196; 200; 201; 209; 216; 217; 219; 220; 222; 225; 226; 228; 278; 280; 282 및 306.
피티움 울티뭄(Pythium ultimum): 4; 6; 7; 8; 10; 13; 16; 17; 18; 27; 30; 38; 40; 43; 48; 50; 52; 53; 54; 55; 57; 58; 59; 62; 73; 76; 77; 78; 89; 91; 93; 97; 98; 99; 100; 101; 103; 104; 105; 106; 107; 108; 109; 110; 111; 112; 113; 115; 117; 119; 121; 123; 124; 125; 126; 127; 129; 130; 132; 133; 134; 135; 136; 139; 141; 143; 145; 146; 147; 148; 149; 150; 151; 152; 154; 155; 162; 166; 167; 168; 169; 170; 171; 172; 175; 195; 196; 197; 201; 203; 204; 205; 206; 207; 208; 210; 212; 216; 217; 219; 220; 222; 224; 225; 226; 234; 244; 245; 248; 251; 255; 256; 257; 258; 259; 260; 261; 262; 263; 264; 265; 266; 267; 269; 276; 278; 282; 283; 284; 288; 289; 307; 308; 329; 337; 339; 342; 343; 348; 352; 369; 373; 378; 394; 396; 397; 398; 400; 401; 404; 405; 408; 409; 411; 412; 413; 420; 427; 429; 432; 433; 435; 436; 437; 445; 448; 449; 450; 451; 452; 453; 454; 455; 456; 457; 395; 399; 402; 403 및 447.
푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum): 4; 6; 7; 10; 13; 38; 40; 43; 84; 97; 104; 128; 133; 162; 166;168; 169; 216; 217; 220; 222; 234; 248; 255; 259; 264; 265; 278; 397; 398; 409; 413; 404; 405; 411; 412; 449 및 452.
실시예 14 - 사용되는 HPLC 방법
하기의 HPLC 구배 조건을 갖는 방법 A(Water Alliance 2795 LC):
용매 A: 물/아세토니트릴(9:1) 중의 0.1% 포름산
용매 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
시간(분) A(%) B(%) 유량(ml/min)
0 90 10 1.7
2.5 0 100 1.7
2.8 0 100 1.7
2.9 90 10 1.7
컬럼의 유형: 워터스 아틀란티스(Water atlantis) dc18; 컬럼 길이: 20mm; 컬럼의 내부 직경: 3mm; 입자 크기: 3마이크론; 온도: 40℃.
각 화합물에 대해 수득된 특징적인 값은 표 1, 2 및 3에 열거된 바와 같이 체류 시간("RT", 분으로 기록함) 및 분자 이온, 전형적으로 양이온 MH+이었다. 사용되는 HPLC-MS 방법이 괄호 안에 나타나 있다.
하기의 HPLC 구배 조건을 갖는 방법 B(Agilent 1100 Series LC):
용매 A: 물/아세토니트릴(9:1) 중의 0.1% 포름산
용매 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
시간(분) A(%) B(%) 유량(ml/min)
0 90 10 1.7
2.5 0 100 1.7
2.8 0 100 1.7
2.9 90 10 1.7
컬럼의 유형: 워터스 아틀란티스 dc18; 컬럼 길이: 20mm; 컬럼의 내부 직경: 3mm; 입자 크기: 3마이크론; 온도: 40℃.
각 화합물에 대해 수득된 특징적인 값은 표 1, 2 및 3에 열거된 바와 같이 체류 시간("RT", 분으로 기록함) 및 분자 이온, 전형적으로 양이온 MH+이었다. 사용되는 HPLC-MS 방법이 괄호 안에 나타나 있다.
본 발명을 이들의 바람직한 양태와 실시예를 참고로 하여 기재하였지만, 본 발명의 범위가 단지 이러한 기재된 양태로 제한되는 것은 아니다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 상기한 발명의 개질 및 개조가 이루어질 수 있으며, 이는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되고 제한된다. 본원에 인용된 모든 공보는 마치 각각의 개별적인 공보들이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 인용되는 것을 나타내는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전문이 참고로 인용된다.

Claims (24)

  1. 식물 또는 식물 번식 물질에 살진균 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드의 염을 시용함을 포함하는, 식물 및/또는 식물 번식 물질의 진균 감염을 예방 및/또는 방제하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112009065399544-PCT00092
    위의 화학식 I에서,
    X1은 N 또는 CH이고,
    X2는 N 또는 CR5이고,
    R1 및 R2는 독립적으로
    (i) 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
    (ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
    (iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는
    (iv) -C(O)R10, -C(O)NR10R11, -C(S)NR10R11, -C(NOR10)R11, -C(O)OR10, -OR10, -SR10, -S(O)R10, -S(O)NR10R11, -S(O)2R10, -NR10R11, -P(O)(OR10)(OR1l) 또는 -OP(O)(OR10)(OR11)이고,
    R3은
    (i) 수소, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
    (ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알레닐, 알키닐 또는 할로알킬,
    (iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아르알킬 또는
    (iv) -C(O)R12, -C(O)OR12, -OR12, -OC(O)R12, -S(O)2R12 또는 -NR12R13이고,
    R4는
    (i) 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
    (ii) 임의로 치환된 알케닐, 알레닐, 알키닐 또는 할로알킬,
    (iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는
    (iv) -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(NOR14)R15, -OR14, -SR14, -S(O)NR14R15, -S(O)2R14 또는 -NR14R15이고,
    R5는
    (i) 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노 또는 니트로,
    (ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
    (iii) -C(O)R16, -C(O)OR16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)NR16R17, -S(O)2R16 또는 -NR16R17이고,
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, -C(O)OR18, -SR18, -NR18R19, -C(O)NR18R19, -N=CR20, -C(=NR18)NR19R20 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, -NR21R22 또는 임의로 치환된 알킬이고,
    R10, R11, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로; 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐; 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, -NR21R22; 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐; 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    R18 및 R19는 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐,
    (iii) 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는
    (iv) -C(S)R23, -C(O)R23, -SO2R23, -C(O)OR23, -OR23 또는 C(O)NR23R24이고,
    R20은 하이드록실; 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시; -NR21R22 또는 -N=CR21R22이고,
    R21 및 R22는 독립적으로 수소; 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 임의로 치환된 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 아르알킬 또는 -C(O)OR25이고,
    R23 및 R24는 독립적으로 수소, 하이드록실, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 또는 아르알킬이고,
    R25는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고/이거나,
    독립적으로 (i) R1과 R2, (ii) R1과 R3, (iii) R2와 R3, (iv) R3과 R5, (v) R5와 R6, (vi) R5와 R18, (vii) R5와 R19, (viii) R14와 R15 및 (ix) R18과 R19는 5 내지 18개의 환 원자를 함유하는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 CH인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 CH인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 시아노; 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐; 임의로 치환된 아릴 또는 -C(O)R10인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1 - 6알킬인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 하이드록실, -C(O)R12, -OR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -S(O)2R12; 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6알레닐, C2 - 6알키닐; 또는 임의로 치환된 포화 사이클릴인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, R3이 시아노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 프로프-2-에 닐, 프로프-2-이닐, 프로파-1,2-디에닐, 메톡시메틸, 2-플루오로메틸, -OCH2C≡CH, -OCH2OCH3, -OCH2CN 또는 -OCH(CH3)CN인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, R3이 수소인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐; 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, R4가 페닐 또는 4-플루오로페닐인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 또는 -NR18R19인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, R6이 -NHR19인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, R19가 -C(O)R23인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, R23이 임의로 치환된 알킬 또는 사이클릴로부터 선택되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, R23이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-디메틸에틸, 프로필, 1-메틸에테닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-3-에닐, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필 또는 사이클로부틸로부터 선택되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, -NR21R22, 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1, 2 또는 3에 기재된 화합물 중의 하나인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 진균 감염이 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea), 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae), 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum), 셉토리아 노두룸(Septoria nodurum) 및 셉토리아 트리티시(Septoria tritici), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani), 푸시니아 레콘디테(Puccinia recondite), 에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis), 피레노포라 테레스(Pyrenophora teres), 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans), 피티움 울티뭄(Pythium ultimum) 또는 플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola) 감염인, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로서, 단, (i) X1가 CH이고 X2가 CR5이고 R5와 R6이 둘 다 H인 경우, R4가 4-플루오로페닐이 아니고, (ii) 화학식 I의 화합물이
    3-페닐-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(3-클로로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(3-트리플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(2-메틸페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(2-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    1-메틸-2-피리딘-4-일-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-하이드록시에틸-아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤 로[3,2-b]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-[HO(CH2)2O(CH2)2NH]-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(2-메틸아미노-에틸아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(3-메톡시-프로필-아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-n-프로필아미노-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-(3-하이드록시-프로필-아미노)-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸아미노-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 또는
    3-(4-플루오로페닐)-2-(2-아세틸아미노-피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘이 아닌, 화합물.
  20. a) 화학식 D의 케톤을 화학식 E의 아미노피리딘과 반응시켜 화학식 F의 엔아민을 수득하고, 이를 폐환시켜 화학식 G의 아자인돌을 수득하고, 임의로 알킬화시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    b) 화학식 K의 아자인돌을 화학식 R4-B(OH)2의 화합물(여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 위에서 정의한 바와 같은 화학식 G의 화합물을 수득하고, 임의로 알킬화시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    c) 화학식 G의 화합물을 화학식 R3-LG의 화합물(여기서, LG는 이탈 그룹이다)과 반응시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    d) 화학식 S의 화합물을 화학식 R12-LG의 화합물(여기서, R12는 제1항에서 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 T의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    e) 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 이의 N-옥사이드의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 D
    Figure 112009065399544-PCT00093
    위의 화학식 D에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 화학식
    Figure 112009065399544-PCT00094
    의 그룹(여기서, X1, X2, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다)이다.
    화학식 E
    Figure 112009065399544-PCT00095
    위의 화학식 E에서,
    R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
    화학식 F
    Figure 112009065399544-PCT00096
    화학식 G
    Figure 112009065399544-PCT00097
    화학식 K
    Figure 112009065399544-PCT00098
    위의 화학식 K에서,
    R1, R2 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 위에서 정의한 바와 같으며, LG는 이탈 그룹이다.
    화학식 S
    Figure 112009065399544-PCT00099
    위의 화학식 S에서,
    R1, R2, R4 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 위에서 정의한 바와 같다.
    화학식 T
    Figure 112009065399544-PCT00100
    위의 화학식 T에서,
    R1, R2, R4, R8 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 위에서 정의한 바 와 같다.
  21. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 농업적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 진균 감염 방제용 조성물.
  22. 제18항의 화합물을 포함하는 진균 감염 방제용 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 살진균제, 제초제, 살곤충제, 살균제, 살비제, 살선충제 및/또는 식물 성장 조절제로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  24. 사람 또는 동물의 진균 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
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