TW200847926A - 4-aza indole derivatives and their use as fungicides - Google Patents

Description

200847926 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎殺真菌活性氮雜-吲哚、包含該等 新穎化合物之組合物及其在用於控制及/或預防植物真菌 感木之方法t之用途。另外，本發明係關於製備本發明之 新穎化合物之方法。 【先前技術】

某些4-氮雜-吲哚及其在預防及治療即使不是由真菌引 起之人類及動物疾病中之用途描述於W〇 99/2〇624中。類 似化曰物 4田述於 〇3/〇6629、WO 2006/014325 及 WO 98/22457中’後者亦揭示其作為抗發炎劑之用途。 現已發現某些4_氮雜-吲哚具有殺真菌活性且尤其具有 抗植物病原真菌活性。 【發明内容】 因此’本發明提供一種預防及/或控制植物及/或植物繁 殖材料之真菌感染之方法，#包含向該植物或植物繁殖材 料施用殺直菌右4曰 圈有效ϊ之式（I)化合物··

其中： X1為N或CH ; X2 為 N 或 CR5 ; 130660.doc 200847926 R1及R2獨立地為： (1) 氫、鹵素、羥基、氰基或硝基， (H)視情況經取代之烷基、烯基或炔基， 、-C(S)NR10Rn 、 -ORi〇、-SRi。、 ^ •s(〇)2nr10r11 、 P(〇)(〇R10)(〇R")或 ⑴丨）視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基，或 (iv) -C(0)R10 、 -C(O)NR10Rn -C(NOR10)R" 、-C(0)OR10 -S(0)R10 、 -S(O)NR10Rn -S(0)2R10 、 -NR10Rn 、

-〇P(O)(OR10)(ORn)； R3為： ⑴氫、羥基、氰基或硝基， 聯烯基（allenyl)、炔基 (Π)視情況經取代之烷基、烯基 或鹵烧基， (iii)視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基或雜芳 烧基，或 ^ (iv) -C(0)R12、-C(0)0R12、-0Rn、七c(〇)r12、$⑴）泳 或-NR12R13 ; R4為： (i) 氫、鹵素、羥基、氰基或硝基， 块基或鹵烧 (Π)視情況經取代之烷基、烯基、聯稀基 基， (iii) 視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基，或 (iv) -C(0)R14、_C(0)〇R丨4、_c(n〇r14)r15、视丨: _SR14、-S(0)NR14R15 …S(0)2R"或·Nr14r15 · 130660.doc -7- 200847926 R5為： ⑴氳、鹵素、羥基、氰基或硝基， (ii)視情況經取代之院基、稀基或快基， (出）-c⑼f、-C(0)0R16、领16、_SRl6、_s(〇)Ri6、 -S(〇)NR-Rn,.S(〇)2Rl6^_NRl6Rl7; R 為氫、_ 素、氰基、-C(0)〇R18、_SR18、-NR18r19、

-C(0)NR-R-^.N=cr2〇、-c(=nru)nr y或視情況經取 代之芳基、雜芳基、環基或雜環基； R7及R8獨立地為：a、_素、羥基、氰基、硝基、 -NR21R22或視情況經取代之烷基； R 、R11、R14、Rb、Rl6及Rl7獨立地為：氫、鹵素、羥 基、氰基、硝基、視情況經取代之烷基、烷氧基、烯基或 炔基或視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基； R及R13獨立地為：氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、 -NR21R22、視情況經取代之院基、烷氧基、烯基或炔基或 視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基； R18及R19獨立地為： ⑴氫， (Π)視情況經取代之烷基、烯基或炔基， (iii) 視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基，或 (iv) -C(S)R23、-C(0)R23、-S〇2r23、_c(〇)〇r23、〇r23 或 C(0)NR23R24 ； R20為經基、視情況經取代之烷基或烷氧基或_nr21r22或 -n=cr21r22 ； 130660.doc -8 - 200847926 氫、視情況經取代之烷基、烯基或炔 J衣基、雜環基、芳基或雜芳基或芳烷 R23及R24獨立地為：氯、 L 匕基、視情況經取代焓其、 基或炔基或視情況經取代 土 、 或芳烧基；且 ^方基、“基、環基或雜環基 R25為視情況經取代之料、縣或块基； 且/或

獨立地，/⑽與6⑼R,與尺3、（响2與6㈣以 R ；(V)R#R6'(vi)R^R，8'(vii)R^R^(vin)^ 二㈣R18與R19形成含有5至18個環原子之視情況經取代之 芳基、雜芳基、環基或雜環基； 或其N-氧化物之鹽。 【貫施方式】

R21及R22獨立地為： 基、視情況經取代之 基或-C(〇)〇R25 ; 除非另有說明，否則說明書及申請專利範圍中所使用之 下列術語具有以下給出之含義： ’’烷基”意謂具有丨至8個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具 有3至8個碳原子之支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙美 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第二丁 基、正戊基、正己基及其類似基團。較佳地，直鏈烷美含 有1至6個碳原子、更佳1至4個碳原子且最佳係選自甲美、 乙基或正丙基。支鏈烷基較佳含有3至6個碳原子且更彳土係 選自異丙基、第二丁基、異丁基或第三丁基。 ”烯基”意謂含有至少一個雙鍵之具有2至8個碳原子之直 130660.doc 200847926 鏈單價烴^具有3至8個碳原子之支鏈單價烴基，例如乙 ㈣、㈣基*其_基®1。適當時，#基可具有（E)_構 i或叫構型。直輯基較佳含有⑴個 選自乙稀基、丙小稀基、丙_2，基、一稀基、：: 1-烯基、丁-2-烯基、丁 I烯基、丁 ，二烯基及丁 -卸基。支鏈縣較佳含有3至6個碳原子且更佳係選自^ 甲基乙細基、甲基丙小稀基、卜甲基丙_2_稀基、2•甲基 丙-1-烯基及2-甲基丙_2-烯基。 土 聯細基”意謂在三個相連的碳原子之間含有至少兩個雙 鍵的具有3至8個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至8個碳ς 子之支鏈單價烴基，例如丙_〗，2_二烯基、戊—I，二烯基、 戊-2,3-二烯基、己_丨，二烯基及其類似基團。適當時，烯 基可具有（R)_構型或⑻·構型。較佳為丙·以·二稀基。 炔基忍明含有至少一個三鍵之具有2至8個碳原子之直 鏈單價烴基或具有4至8個碳原子之支鏈單價烴基，例如乙 块基、丙块基及其類似基團。直鏈炔基較佳含有2至6個碳 原子且更佳係選自乙块基、丙-1-块基、丙-2-块基、丁小 块基、丁领基及丁 _3_块基。支鏈快基較佳含有_個 石厌原子且更佳係選自卜甲基丙·2·炔基、3-甲基丁炔基、 1?基丁-2-炔基、丨_曱基丁_3_炔基及丨_甲基丁·3_炔基。 伸烷基思明具有丨至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或 ”有3至6個奴原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞曱基、伸 伸丙基2-甲基伸丙基及其類似基團。較佳伸院基 為以上所定義之烷基之二價基團。 130660.doc -10- 200847926 伸烯基，，意謂含有至少一個雙鍵之具有2至6個碳原子之 直鏈二價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈二價烴基，例如 伸乙烯基、伸丙烯基及其類似基團。較佳伸烯基為以上所 定義之烯基之二價基團。 環基思谓具有3至8個環碳、較佳3至6個環碳之單價環 狀烴基，例如環丙基、環己基及其類似基團。環基可為完 全飽和或單不飽和或二不飽和。環基較佳含有3至6個環 f

碳，其更佳係選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。單 不飽和環基較佳係選自環丁縣、環戊烯基及環己稀基。 ”雜環基”意謂含有1、2或3個選自N、〇或8(〇)[1(其中n為 〇至2之整數）之環雜原子且其餘環原子為碳之環基，其中 -或兩個碳原子可視情況經幾基置換。該等環之實例包括 (但不限於)氧呒、氧雜環丁烷、四氫呋喃、日氫哌喃、 1，3-二氧戊環、Μ_二噁烷、伸乙亞胺…丫環丁烷、吡咯 咬、派咬…惡嗪院（oxazinane)、嗎琳、硫代嗎琳、^坐 。定、吡峻。定及旅嗓。雜環基更佳含有3至5個環原子，包括 一個Ο及/或一個N環原子。 ”芳基”意謂具有6至10個環碳原子之單價單環或 烴基。合適芳基包括苯基及萘基，尤其苯基。 ’’雜芳基”意言胃具有5至10個環原子、較佳5或6個環 之單價單環或雙環芳烴基，其含有卜2、3或4個獨立地選 自Ν、Ο或S之環雜原子’其餘環原子為碳。雜芳基 包括(但不限於”比咬基、⑽、。比σ坐基、㈣基、心八 基、異唑基（isoazolyl)及四唑基。 71 130660.doc -11 - 200847926 /烧氧基"意謂基團魏’其中R為視情況經取代之烧基、 烯基或块基或視情況經取代之環基、雜環基、:土 # 基或芳烷基或雜芳烷基。烷氧基較佳係選：甲；：：芳 基、1-甲基乙氧基、丙氧基、”基丙氧基及心基丙： 基。烷氧基更佳意謂甲氧基或乙氧基。 土 ^基，’或"i素”意謂氟基、氯基、漠基或峨基，較佳為 乳基或氟基。

”i烷基”意謂經-或多個相同或不同函基原子取代之如 以上所定義之貌基。_烧基之實例包括（但不限於）氣甲 基、二氟甲基、三就甲基、2.氣乙基、2_三氣乙基H 乙基、2-碘乙基、3-氟丙基、3_氯丙基、2_三氟_卜氯乙基 及1 一氟-2-一氟-3-三氟丙基。 鹵烯基”意謂經一或多個相同或不同鹵基原子取代之如 以上所疋義之烯基。鹵烯基之實例包括（但不限於）〕_二溴 乙烯基、2_氟-2-溴乙烯基、5_溴戊烯基及％二氯丙_2_ 浠基。 芳烷基’’意謂基團-RaRb，其中Ra為伸烷基或伸烯基且Rb 為如以上所定義之芳基。 f’雜芳烷基”意謂基團-RaRb，其中Ra為伸烷基或伸烯基且 R為如以上所定義之雜芳基。 •’醯基’’意謂-C(0)R，其中R為氫、視情況經取代之烷 基、烯基或炔基或視情況經取代之環基、雜環基、芳基或 雜芳基。 醯氧基”意謂基團-〇C(0)R，其中R為氫、視情況經取代 130660.doc 200847926 之烷基、烯基或炔基或視情況經取代之環基、雜環基、芳 基或雜芳基。 以上所定義之基團’尤其烧基、稀基、快基、環基、雜 環基、芳基及雜芳基，可視情況經一或多個獨立地選自以 下者之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、烷基（視情況經 氰基取代）、函烷基、烯基、鹵烯基、炔基（視情況經 -C(0)0R取代）、鹵炔基、環基（視情況經氰基、鹵素、經 基或甲基取代）、雜環基、芳基（視情況經!|素取代）、雜芳 基、烷氧基（視情況經烷氧基或醯基取代）、-C(〇)R、 -C(0)0R、-SR、-S(0)R、-S(0)2R、-S(0)NRRf、 -OS(0)NRR’、-P(〇)(〇r)(〇r’）、-〇(p)(〇)(〇R)(〇R，）、 -NRR’、_NRC(0)0R，、-C(0)NRR’、_〇-N=CRR，或三烷基矽 烧基’其中R及R’獨立地為：氫或烧基、烧氧基、鹵燒 基、烯基、_稀基、快基、環基、雜環基、芳基或雜芳 基。R及R1尤其獨立地為：氫或烷基（尤其甲基或乙基）。較 佳之可選取代基為烷氧基（尤其甲氧基或乙氧基）、羥基、 氰基、鹵素（尤其氟基、氣基或溴基）、雜環基（尤其氧^元或 四氫吱喃）、雜芳基（尤其吼啶基）、-C(〇)〇R(其中r為氫或 烷基（尤其曱基或乙基））及三烷基矽烷基（尤其三甲基矽烷 基）。 式（I)化合物可以不同幾何或光學異構形式或不同互變異 構形式存在。可存在一或多個對掌性中心，在此狀況下， 式⑴化合物可以純對映異構體、對映異構體混合物、純非 對映異構體或非對映異構體混合物形式存在。分子中可能 130660.doc -13 - 200847926 存在雙鍵’諸如C=C或ON鍵，在此狀況下，式⑴化合物 可以異構體混合物之單一異構體形式存在。可存在互變異 構化中心。本發明涵蓋所有該等異構體及互變異構體及其 呈任何比例之混合物以及同位素形式（諸如氘化化合物）。 式（I)化合物之合適鹽包括酸加成鹽，諸如彼等與無機酸 形成之鹽，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷 酸；或與有機羧酸形成之鹽，該有機羧酸諸如草酸、酒石 酸、乳酸、丁酸、甲苯酸、己酸或鄰苯二甲酸或磺酸，諸 如甲烧石κ @文、本石黃酸或甲苯石黃酸。有機緩酸之其他實例包 括鹵代酸，諸如三氟乙酸。 Ν-氧化物為三級胺之氧化形式或含氮雜芳族化合物之氧 化形式。其被描述於許多書籍中，例如描述於Angel〇

Albini 及 Silvio Pietra 之"Heterocyclic N-oxidesf，，CRC Press，Boca Raton，Florida，199 1 中。 在本發明之特別較佳之實施例中，任何組合形式之χι及 X2以及R1至R25之較佳基團係如以下所述。 X1較佳為CH。 X2較佳為CR5。X2更佳為CH。 R1較佳為氫、鹵素、氰基、視情況經取代之CK6烷基、 C2·6稀基或c2_6炔基、視情況經取代之芳基或-(:(0)111 G，其 中在所有狀況下，可選取代基係如以上所定義且更佳係選 自經基、燒氧基、鹵素或三：):完基石夕烧基。R1更佳為氫、鹵 素、氰基或視情況經取代之Cw烷基或Cw炔基（c2_6炔基尤 其為2-三曱基矽烷基-乙炔基）。R1甚至更佳為氫、氯基、 -14 - 130660.doc 200847926 漢基、氰基或甲基。R1最佳為氫、氯基或甲基。 2 R較仏為氫或Ci-6烧基。R2更佳為氫或甲基。R2最佳為 氫。 3 R 較佳為氫、羥基、-C(〇)Rl2、_〇RI2 …C(〇)〇R12、 -0C(0)R12、-S(〇)2Rl2、視情況經取代之c】6烷基、c2 6烯 基 稀基、C2·6炔基或視情況經取代之飽和環基，其 中在所有狀況下，可選取代基係如以上所定義且更佳係選 自氛基、鹵素、羥基、Cw烷基、c2.4烯基、烷氧基（視情 況經垸氧基或醯基取代）、環基、雜環基、芳基、雜芳 基、-NH2、三烷基矽烷基、_〇(〇)11或-C(0)0R(其中R為 氮、甲基或乙基）。113更佳為氫、-〇R】2或視情況經取代之 C,-6燒基、C2 4烯基、c3y#p烯基或c2-4炔基。R3最佳為 氫、氰基甲基、胺基乙基、胺基丙基、丙烯基、丙 快基、丙-1，2-二烯基、甲氧基甲基、2-氟曱基、-0CH2C三 CH、-〇CH2OCH3、-〇CH2CN、-〇ch(ch3)cn。 R4較佳為氫、鹵素、視情況經取代之c2_6炔基或視情況 經取代之芳基或雜芳基，其中可選取代基係如以上所定義 且更佳係選自羥基、鹵素（尤其氟基或氣基）、鹵烷基、醯 基或C〗·4烷基（尤其甲基）。R4更佳為視情況經取代之苯基 或視情況經取代之雜芳基。R4甚至更佳為視情況經取代之 苯基。R4甚至更佳為苯基、弘甲基苯基、3_三氟甲基笨 基、4-氯笨基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氟 苯基或3-甲基-4-氟苯基。R4最佳為苯基或4_氟苯基。 R較佳為氫、鹵素、視情況經取代之c16烷基、c2_6烯 130660.doc -15- 200847926 基或C 2 - 6快基’或愈^ R6 一 +ρ ττ^ 1|Ν 乂/、 11成視情況經取代之芳基、雜 方基％基或雜⑦基環’其中在所有狀況下，可選取代基 係如以上所定義且更佳係選_、氰基、經基、南烧基 或c,.4烷基。較佳與r6—起形成之環為5員或6員雜環。r5 更佳為氫或鹵素。R5最佳為氫。 R6較佳為氫、氯基、_c(0)0Rl8、_nr18r19、_n=cr2〇或

與如以上戟義之Rl起形成視情況經取代之芳基、雜芳 基、環基或雜環基環。R6更佳為氫或_nrUr19。R6更佳為 -NHR19。R6 更佳為 _NHC(0)R23。 R及R較佳獨立地為：氫、羥基、氰基、_nr21r22或視 情況經取代之C⑽基，其巾可選取代基係如以上所定義 且更佳係選自-素、氰基、羥基或鹵烷基。r、r8更佳獨 立地為氫、羥基或-NR2〗R22。R7&R8最佳兩者均為氫。 R 、R 、R 、R5、R16&R17較佳獨立地為··氫或視情 況經取代之Cw烷基、C：2·6烯基或C26炔基，其中可選取代 基係如以上所定義且更佳為經基、^、氰基或貌氧基。 R10、R"、R14、Ri5、Rl6及Rl7更佳獨立地為：氫或視情況 經取代之C,.3烷基。R丨。' rh、Rl4、Rl5、r16及r17最 立地為：氫、甲基或乙基。 R12及R13較佳獨立地為：視情況經取代之Cm烷基、匸2 烯基或C2·6炔基或視情況經取代之C3·6環基，其中在所有狀 況下，可選取代基係如以上所定義且更佳為羥基、鹵素、 氰基、烷氧基、環基（視情況經羥基或甲基取代） -C(Q)OR、-0S(0)NRR’（其中r及R，獨立地為：氫、烷基 130660.doc -16- 200847926 稀基或快基）。R 12及r丨3爭你撫 更佳獨立地為··視情況經取代之 ^-4炫基C2.4歸基或c2-4块基。Rl2及尺|3最佳獨立地為： 氰基甲基、丙-2-烯基或丙·2_炔基。 R18較佳為氫、視情況經取代之CI_6炫基、C26稀基 炔基、-C(0)R23、_c(〇)〇r23、_s(〇)2r23 或 _c(〇)nr23r24 或6

與R19-起形成視情況經取代之雜環基環，其中在所有狀 況下’可選取代基係如以上所定義且更佳係選自經基、$ 基、函素或烧氧*。W更佳為氫、Ci.4經取代⑥基、^ 烯基或c2.4炔基。c"烷基較佳為乙基或異丙&。烯基4 較佳為丙-2-烯基。r ^ u ^ ^ ^ 2_4块基較彳土為丙-2-炔基或丁 -2-块 基。R18最佳為氫。 、 R 較佳為氫、_c(s)r23、_c(〇)r23、_c⑴)〇R23、 -s(0)2r23 4_c(0)nr23r24、視情況經取代之烷基、Cu 烯基或Cw炔基、視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或 雜環基或與R18—起形成視情況經取代之雜環基環，其中 在所有狀況下，可選取代基係如以上所定義且更佳係選自 鉍基、氰基、齒素、烷氧基、環基或雜環基。RI9更佳為 氫_C(S)R 、_C(〇)R23或-C(0)0R23或視情況經取代之C】4 烧基。視情況經取代之C14烷基較佳為異丁基。R】9最佳為 氫、-C(〇)R23 或-C(〇)〇R23。 r2G較佳為-NR21R22。 R及R22較佳獨立地為··氮、視情況經取代之C1 4院基 或-C(〇)OR25，其中可選取代基係如以上所定義且更佳係 遥自私基、氰基、1¾素、烧氧基、醢基、環基或雜環基。 130660.doc 200847926 R21及R22更佳獨立地為：氫或視情況經取代之Ci 4烷基。 R21及R22最佳獨立地為：氫、甲基或乙基。 2 3 2 4 R及R較佳獨立地為··氫、羥基、視情況經取代之Ci( 烷基、Cw烯基或Gw炔基或視情況經取代之環基或芳基， 其中在所有狀況下，可選取代基係如以上所定義且更佳為 經基、鹵素、氰基、C!-4烷基、烷氧基、齒烯基、環基或 -C(0)OR(其中r為環基）。芳基較佳為視情況經取代之苯 基。芳基更佳為3 -鹵苯基或笨基。R23及R24更佳獨立 地為··氫、視情況經取代之Cl_6烷基或c26烯基或視情況經 取代之飽和或單不飽和環基。R23及R24甚至更佳獨立地 為·視4況經取代之Cw烷基或視情況經取代之c36飽和環 基。視情況經取代之Cw烷基較佳為甲基、乙基或弄丙 基。C3·6飽和環基較佳為環丙基或環丁基，其可經一或多 個選自以下者之取代基取代：氰基、^素（較佳為氟基）、 Cl·4烧基（較佳為甲基）或函稀基。 R較佳為Cw烷基。R25更佳為甲基、乙基、丙基或2_二 甲基乙基。 在一特別較佳之實施例中，當R3為氫時，R0不為氫。更 佳地，R3為氫且R6為-NR18R19。更佳地，R3為氫且“為 -NHR19。更佳地，R3 為氫且 R6g_NHc(〇)R23。 在一替代性較佳實施例中，R6為氫且R3不為氫。更佳 地R為氫且R為-〇R12或視情況經取代之c16^基、c2 4 烯基、Cw聯烯基或C2·4炔基。最佳地，R6為氫且R3為氰基 甲基、胺基乙基、胺基丙基、丙_2_烯基、丙炔基、丙- 130660.doc -18- 200847926 1，2-二烯基、甲氧基甲基、2-氟甲基、_〇CH2c Ξ ch、 0CH20CH3、_OCH2CN、_〇CH(CH3)CN。 在一特定實施例中，本發明之方法利用式（Ia)化合物：

其中R1、R2、R3、R4、R7及R8係如以上所定義，且較佳地 為： R1為氫、鹵素、氰基、視情況經取代之Cl_6烷基（尤其視情 況經取代之c〗·4烧基，且最尤其視情況經取代之甲基或乙 基’其中可選取代基係如以上所定義且更佳為羥基，例如 1-羥基乙基）或-C(0)R10且為氫或Cl_4烷基； R2、R7及R8獨立地為：氫、鹵素或CN4烷基； R3為氫、羥基、氰基、視情況經取代之Cw烷基、c2_6稀 基、C3_6聯烯基或 C2-6炔基、-NR12R13、-OR12 或-C(0)R12， 其中： (a) 烷基、烯基及炔基上之可選取代基係如以上所定義且 更佳係獨立地選自！|基、氰基、羥基、烷氧基（視情 況經烧氧基或醯基取代）、C】-4烷基、Cw烯基、環 基、雜環基、雜芳基、-C(0)R、-C(0)〇R及-SR，其 中R為氫、CV4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，且 (b) R12為視情況經取代之烷基、烯基、炔基或環基，可 選取代基係如以上所定義且更佳為_基、氰基、經 130660.doc -19· 200847926 基、烷氧基、壤基、雜環基、_c(〇)R、_c(〇)〇R^ _ os(0)NRR’，纟中，獨立地為氫或烧基， 且R4為視情況經取代之芳基（尤其苯基或萘基），可選取代 基係如以上所定義且更佳為_素或C14烷基。

更佳地’ R1為氫、i基*視情況經取代之。烧基，其 中可選取代基較佳為㈣；R1、f基或乙基；r2、汉7及 R獨立地為.氫、曱基、6基或氯基；R3為氫、-OR12或 視情況經取代之Cl_々基、C24烯基或CM快基；且^為笨 基’其視情況經至少一個選自_素及C,-4烧基（尤其甲基） 之取代基取代。 甚至更佳地，R丨為氫、氣基或甲基；r2、r、r8各自為 氫；V為氫、氰基甲基、丙_2_烯基或丙士快基；且 苯基'2_氣苯基、3_氟笨基、4·氣苯基、4_氣苯基、3_甲 基笨基或3_甲基_4·氟苯基且最佳為4•氟苯基。 在-特定實施例巾，本發明之方法㈣式⑽化合物：

(lb) 佳地為： R1為氫、鹵素、視情況經取代之c^6烷基或_c(0)r1q且R10 為氫或Ci_4烷基； R2為氫或Cw烷基； 130660.doc -20- 200847926 R3為氫、經基、視情況經取代之cN0烷基、c2_6烯基或c2_6 炔基、-C(0)R12或-OR12且R12為視情況經取代之烷基或 環基，在所有狀況下，可選取代基係如以上所定義且更佳 為鹵素、氰基、羥基、烷氧基、環基、雜環基、_Nh2、三 烧基石夕烧基或C(〇)〇R，其中R為氫、Cl·4烷基、c2_4烯基或 C 2-4快基； R4為視情況經取代之芳基，可選取代基係如以上所定義且 更佳為鹵素或CN4烧基； R6為鹵素或-nr18r19 ;且 ⑴R為氫、-C(0)R23、-C(0)0R23或視情況經取代之〔丨4 烧基、C2·4稀基或c：2·4炔基且R23為視情況經取代之 烷基，且 (11) R19為氫、視情況經取代之Cw烷基、c：2_4烯基或C24 炔基、-C(S)R23、-C(〇)r23或 <(〇)〇1123且1123為氫、視 情況經取代之Cl·4烷基、C：2·4烯基、Gw炔基或 基； " R7為氫、鹵素烷基；且 R為氫、鹵素、Cw烷基或nr21 R22且R2】及R22獨立地為： 氫或C!.4烷基。 更佳地’ R1為氫、鹵基或視情況經取代之Cl 4烷基；R2 為氫或甲基；R3為氫、視情況經取代之Ci·4烷基、c^4烯基 或C2_4炔基或-OR12 ; R4為苯基，其視情況經至少一個選自 鹵素及Cm烷基之取代基取代；R6為鹵素 為氫、丙_2_烯基或丙-2-炔基且R19為-C(0)R23且R23為氫、 130660.doc -21 - 200847926

甲基、乙基、姜丙基、1-甲基乙I T 土 G基、丨_甲基丙基、2·二甲 基乙基、丙基、1-甲基乙烯基、2_ 甲基丙-1-烯基、丁 烯 基、環丙基、1-甲基環丙基、H ^ W 土 既每丙基或環丁基，· R7為 氫、氯基、氟基或甲基；且R8為笥 、氣基、甲基或2-曱氧 基-1-乙基胺基。

、甚至更佳地’ R、氫、氣基或甲基；r2為氫或甲基；尺3 為氫、氰基甲基、丙-2-烯基或丙·2,基；r、2·氟苯 基、3-氟苯基、心氟苯基、4_氯苯基、％甲基苯基或3_甲 基-4-氟苯基且最佳為4_氣苯基；R6為_NmRi8為氫且 尺19為{(〇)!^且β為甲基、乙基、#丙基、環丙基環 丁基或1-甲基環丙| ; R、氫；且尺8為氫、氣基或甲基。 在一特定實施例中，本發明之方法利用式（Ic)化合物：

(Ic) 其中…、…、…、…^及…係如以上所定義且較 佳地為： R、R、R7&R8獨立地為··氫、鹵素或Cm烷基；R3為氫 或視情況經取代之Ci_6烷基、Cw烯基或Cw炔基，可選取 代基係如以上所定義且更佳為鹵素或烷氧基；R4為視情況 、、二取代之芳基，可選取代基係如以上所定義且更佳為鹵 素，且R6為氫、-SR18或-NR】8R19，其中R18為氫或Ci 4虎基 且R為視情況經取代之烷基、_c(s)R234-c(〇)R23且R23為 130660.doc -22- 200847926 氫或Ch烧基。 更佳地，R1、R2、R7及R8獨立地為··氫、甲基、乙基或 氯基；R3為氫、鹵烷基、烷氧基烷基、烯基或炔基；R4為 視情況經取代之苯基，可選取代基為鹵素；且R6為氫或 •NR18R】9，其中R18為氫且Ri9為2_甲氧基]-甲基乙基^ -C(S)R23 或-C(0)R23 且 R23 為 C】-4 烷基。 土

甚至更佳地，R1、R2、…及!^獨立地為：氫；R3為氕、 2-氟乙基、甲氧基甲基、丙_；ι，2_二烯基或丙-2_炔基；r4為 氟苯基（尤其4-氟苯基）；且為_nri8r19，i 18友 R^-C(〇)R、Rn為甲基、乙基甲基乙基、k = 乙基或3-甲基丙基。 土

更詳言之，用於本發明之化合物展示於以下表丨（式 化合物）、表2(式（Ib)化合物）及表3(式（Ic)化合物）中/

130660.doc •23- 200847926

4 Η Η φ Η Η 175.0- 176.0 5 Η Η φ Η Η 169.0- 170.0 6 Η Η φ Η Η 165.0- 166.0 7 Η Η 0 \ φ Η Η 156.0- 157.0 8 Η Η φ Η Η 237.0- 238.0 9 C1 Η Η φ Η Η 255.0- 256.0 10 Η Η Η φ Η Η 157.0- 158.0 11 Η Η φ Η Η 169.0- 170.0 12 Η Η ι φ Η Η 151.0- 152.0 130660.doc 24- 200847926

13 Η Η F H H 151.0- 152.0 14 Η Η F H H - 436 Ί Br /438 15 Η Η / F H H 78.0- 79.0 16 Η Η Π / F H H 173.0- 174.0 17 Η Η V F H H 181.0 - 182.0 18 Η Η H H 157.0- 158.0 19 Η Η F H H 124.0- J 125.0 20 Η Η Me H H 87.0- 88.0 21 Η Η Me 9 H H 195.0- 196.0 130660.doc •25- 200847926 22 Η Η Me °9 H H 200.0- 201.0 23 Η Η Me H H 182.0- 183.0 25 Η Η Me Φ H H 193.0- 194.0 26 Η Η F Φ H H 394 27 Η Η Η Φ H H 290 28 Η Η Me Φ H H 304 29 Η Η Me \^〇H / H H 188.0- 189.0 30 Η Η RAC > Φ H H 153.0- 154.0 31 Η Η Me r H H 280 130660.doc -26- 200847926 \ / 32 H H Φ H H 164.0- 165.0 33 Cl H 少 〇 \ Φ H H 159.0- 160.0 34 Cl H Φ H H 181.0- 182.0 35 Me H H Φ H H 260.0- 261.0 36 Cl H 夕 Φ H H 184.0- 185.0 37 Cl H RAC // Φ H H 175.0- 176.0 38 Me H X Φ H H 132.0- 133.0 39 Me H ) Φ H H 152.0- 153.0 40 Me H Φ H H 140.0- 141.0 130660.doc 27- 200847926 41 Me H Φ H H 161.0- 162.0 42 Cl H H 9 H H 265.0- 265.0 43 H H Φ H H 412 /414 44 Cl H Φ H H 155.0- 156.0 45 Cl H F Φ H H 175.0- 176.0 46 Cl H Φ H H 230.0- 231.0 47 H H Me H H 144.0- 145.0 48 H H Me H H 134.0- 135.0 49 Cl H Λ Φ H H 209.0- 210.0 130660.doc 28- 200847926 〆 50 Η Η Φ Η Η 210.0- 211.0 51 Η Η OH Φ Η Η 266.0- 267.0 52 Η Η / Φ Η Η 128.0- 129.0 53 Η Η / Φ Η Η 346 54 Η Η Φ Η Η 137.0- 138.0 55 Η Η Φ Η Η 150.0- 151.0 55 Η Η °Λ Φ Η Η 150.0- 151.0 57 Η Η /〇 Φ Η Η 173.0- 174.0 58 Me Η F Φ Η Η 168.0- 169.0 130660.doc 29- 200847926

59 Η Η Φ H H 140.0- 141.0 60 Η Η > Φ H H 174.0- 175.0 61 Η Η ο 少 Φ H H 76.0- 77.0 63 Η Η (ο Φ H H 433 64 Η Η h^N Φ H H 152.0- 153.0 66 Η Η ^Si— \ Φ H H 149.0- 150.0 67 Η Η Me H H 136.0- 137.0 68 Η Η RAC H H H 110.0- 111.0 69 Η Η \ H H H 106.0- 107.0 130660.doc -30- 200847926 \ 70 H H H H H 108.0- 109.0 71 H H F H H H 119.0- 120.0 72 H H OH Φ H H 250.0- 250.0 73 H H Φ H H 374 74 H H OH Φ H H 348 75 H H 0 Φ H H 402 76 H H vyv \^YC /〇 'Φ H H 161.0- 162.0 77 H H /° Φ H H 133.0- 134.0 78 H H FJ- Φ H H 166.0- 167.0 130660.doc -31 - 200847926 79 Η Η φ Η Η 205.0- 206.0 80 Η Η F φ Η Η 189.0- 190.0 81 Η Η / S—0 0入 φ Η Η 212.0- 212.0 82 Η Η Η φ Η C1 250.0- 250.0 83 Η Η φ Η C1 180.0- 181.0 84 Η Η F φ Η C1 197.0- 198.0 85 Η Η > φ Η C1 245.0· 246.0 86 Η Η RAC 少 φ Η C1 220.0- 221.0 87 Η Η l φ Η \〇 V Ην 159.0- 160.0 130660.doc 32- 200847926

88 Η Η Φ Η CV HrV 197.0- 198.0 89 Η Η Φ Η Η 166.0- 167.0 90 Η Η ΟΗ Φ Η Me 222.0- 223.0 91 Η Η ,Φ Η Me 165.0- 166.0 92 Η Η 〇 Φ Η Me 151.0- 152.0 93 Η Η f Η Me 342 夕 Φ 94 Η Η (° /° Φ Η Me 143.0- 144.0 95 Η Η 〇 Φ Η Me 374 96 C1 Η Φ Η H 140.0- 142.0 130660.doc 33- 200847926 97 Η Η Φ Η Η 126.0- 127.0 98 Η Η Ν Φ Η Η 154.0- 155.0 99 Η Η Η Η 111.0- 112.0 100 Η Η Φ Η Η 107.0- 108.0 101 Η Η Η Ν Φ Η Η 155.0- 156.0 102 Η Η Φ Η Η 178.0- 180.0 103 Η Η Φ Η Η 98.0- 99.0 104 Η Η ♦ Φ Η Η 163.0- 164.0 105 Η Η Φ Η Η 126.0- 127.0 130660.doc -34- 200847926 / t \ 106 H H 〇 Φ H H 362 107 H H D Φ H H 93.0- 94.0 108 H H Φ H H 150.0- 151.0 109 H H Φ H H 123.0- 124.0 110 H H ^ / 彳。 〇 \ Φ H H 119.0- 120.0 111 H H °Λ ^^OH 〇 Φ H H 192.0- 193.0 112 H H Ύ。 〇 \ Φ H H 98.0- 99.0 113 H H 〇 \ Φ H H 126.0- 127.0 114 H H ♦ Φ H H 148.0- 149.0 130660.doc -35- 200847926

115 Η Η \ % Φ Η Η 144.0- 145.0 116 Η Η /^-ΟΗ 〇 Φ Η Η 188.0- 189.0 117 Η Η 〇 Φ Η Η 197.0- 198.0 118 Η Η ♦ Φ Η Η 124.0- 125.0 119 Η Η ♦ Φ Η Η 130.0- 131.0 120 Η Η 〇 Cl—^/ Φ Η Η 146.0- 147.0 121 Η Η Φ Η Η 121.0- 121.0 122 Η Η \ Φ Η Η 121.0- 122.0 123 Η Η / Φ Η Me 120.0- 121.0 130660.doc -36- 200847926

124 Η Me ΟΗ Φ H H 197.0- 204.0 125 Η Me f Φ H H 167.0- 168.0 126 Η Me Φ H H 169.0- 170.0 127 Η Me J Φ H H 147.0- 148.0 128 Η Η J Φ H H 147.0- 148.0 129 Η Η % \ HO Φ H H 172.0- 173.0 130 Η Η 'Φ H H 124.0- 126.0 131 Η Η H H H 130.0- 130.0 132 Η Η H H H 250.0- 260.0 130660.doc 37- 200847926 / / 133 Η Η F 9^ Η Η 332 134 Η Η ΟΗ Φ Η Η 220.0- 222.0 135 Η Η \ Ν Φ Η Η 239.0- 240.0 136 Η Η λο, CI Φ Η Η 136.0- 137.0 137 Η Η Φ Η Η 129.0- 130.0 138 Η Η Φ Η Η 164.0- 169.0 139 Η Η ΟΗ Φ Η Η 215.0- 217.0 140 Η Η /〇 Φ Η Η 184.0- 185.0 141 Η Η 〇 Φ Η Η 215.0- 216.0 130660.doc 38- 200847926 f \

142 H H Φ H H 382 143 H H Φ H H 344 144 H H OH Φ H H 208.0- 209.0 145 H H ♦ 0 \ Φ H H 177.0- 178.0 145 H H Φ H H 177.0- 178.0 146 H H Φ H H 364 147 H H 七 Φ H H 149.0- 150.0 148 H H >c \ 广N Φ H H 497 149 H H >c Φ H H 376 130660.doc 39- 200847926 {

150 Me Η Φ Η Η 148.0- 149.0 151 Η Me H Φ Η Η 250.0- 250.0 152 Η Me Ν\γΝΗ Φ Η Η 225.0- 230.0 153 Br Me H Br Η Η 250.0- 999.0 154 Η Me a Φ Η Η 250.0- 999.0 155 Η Me J Φ Η Η 132.0- 133.0 155 Η Me 2 Φ Η Η 132.0- 133.0 156 Br H ♦ 〇 Λ Φ Η Η 157.0- 158.0 157 'Si， 1 H 斗 〇 Φ Η Η 181.0- 182.0 158 /〇 H 〇 Φ Η Η 147.0- 148.0 130660.doc -40- 200847926 159 Br H H Φ H H 263.0- 264.0 160 -CN H 1。 Φ H H 199.0- 200.0 161 -CN H H Φ H H 265.0- 266.0 162 H H F '.Φ H H 350 163 H Me OH Φ H H 212.0- 213.0 164 H Me 〇 〇 \ Φ H H 133.0- 134.0 165 OH H 〇 Φ H H 430 167 H H RAC > 9 H H 135.0- 136.0 168 H H \ 9 H H 151.0- 152.0 169 H H \ 9 H H 145.0- 147.0 130660.doc -41 - 200847926

170 Η Η F 9 Η Η 205.0- 206.0 171 Η Η 夕 9 Η Η 174.0- 175.0 172 Η Η 2 9 Η Η 180.0- 181.0 173 τ Η 夕 Φ Η Η 185.0- 186.0 174 Υ Η Φ Η Η 190.0- 191.0 175 Υ ΟΗ Η Η Φ Η Η 217.0- 219.0 176 Η Φ Η Η 444 293 Η Η \ Ρ Η Η 123.0- 124.0 294 Η Η Η φ Η Η 258.0- 259.0 295 Η Η Η Η 342 130660.doc -42- 200847926 / 296 Η Η Η Η Η 236.0- 237.0 297 Η Η Η Η Η 296.0- 299.0 298 Η Η Η Η Η 215.0- 220.0 299 Η Η 夕 Η Η 340 300 Η Η 夕 cr^ Η Η 174.0- 175.0 301 Η Η 夕 Η Η 340 302 Η Η 夕 Η Η 134.0- 135.0 303 Η Η 9 Η Η 171.0- 172.0 304 Η Η β Η Η 342 130660.doc -43- 200847926 305 Η Η Η Η Η 169.0- 172.0 306 Η Η xrF Η Η 124.0- 125.0 307 Η Η xrF Η Η 139.0- 140.0 308 Η Η Η Η 166.0- 168.0 309 Η Η /七 Η Η 166.0- 167.0 310 Η Η \ / Ν、 Υ Η Η 333 311 Η Η Η Η 105.0- 110.0 312 Η Η y / Ν. r Η Η 141.0- 144.0 313 Η Η r〇 V Η Η 148.0- 151.0 314 Η Η /〇Η Ν. Υ Η Η 293 130660.doc -44- 200847926 315 Η Η Br Η Η 148- 150 316 Η Η V Η Η 278 317 Η Η / Ν. r Η Η 367 318 Η Η \ν-Ν Υ Η Η 307 319 Η Η \ / Ν、 Υ Η Η 307 320 Η Η 〜γ Η Η 379 321 Η Η (。 / Ν、 Υ Η Η 379 322 Η Η Η Η 384 323 Η Η Ν r Η Η 384 324 Η Η Η Η 367 130660.doc -45- 200847926 325 Η Η Η Η 358 326 Η Η Me Η Η 250 327 Η Η b Η Η 302 328 Η Η Η Η 384 329 Η Η b Η Η 318 330 Η Η Η Η 318 331 Η Η 〇 Η Η 314 332 Η Η Ρ^。 Η Η 330 333 Η Η Η Η 346 334 Η Η 1 Η Η 304 130660.doc -46- 200847926 335 Η Η Η Η 346 336 Η Η I σ Η Η 357 337 Η Η X) Η Η 362 338 Η Η Η Η 340 339 Η Η Ρλ Η Η 340 340 Η Η 〇 Η Η 354 341 Η Η 黎。 α Η Η 380 342 Η Η Η Η 330 343 Η Η Η Η 348 130660.doc 47- 200847926

i. 344 Η Η 為 Η Η 354 345 Η Η Η Η 337 346 Η Η Η Η 340 347 Η Η 6 N Η Η 313 348 Η Η , OH Η Η 342 349 Η Η Η Η 276 350 Η Η h HO Η Η 328 351 Η Η Η Η 337 352 Η Η ι Η Η 348 353 Η Η t λ〇^〇η Η Η 342 130660.doc -48· 200847926 354 Η Η Ου 〇 Η Η 354 355 Η Η 翁 Η Η 369 356 Η Η Η Η 369 357 Η Η 6 Η Η 313 358 Η Η Ν^/ Η Η 343 359 Η Η Η Η 332 360 Η Η Η Η 396 361 Η Η jyx Η Η 396 362 Η Η F Η Η 366 363 Η Η Η Η 331 130660.doc -49- 200847926 364 Η Η Η Η 366 365 Η Η 〇 Η Η 358 366 Η Η Ρλ Ν Η Η 351 367 Η Η 〇 Η Η Η 369 368 Η Η ΝΗ_ Η Η 369 369 Η Η 斗 F Η Η 348 370 Η Η /七 Η Η 360 371 Η Η 0 Br Η Η 391 372 Η Η 〇 Η Η 360 130660.doc -50- 200847926 373 Η Η Η Η 348 374 Η Η 夕 Η Η 290 375 Η Η J Η Η 292 376 Η Η F Η Η 260.0- 999.0 377 Η Η 〇 \ Η Η 289.0- 291.0 378 Me Η Η 9 Η Η 286 379 Η Η Η Η Η 289- 291 380 Η Η Η Η >260 381 Η Η Ο Η Η 376 382 Η Η V Η Η 328 130660.doc -51 - 200847926 表la:表1之某些化合物之HPLC滯留時間

化合物編號 滯留時間(Min) 方法 325 0.93 B 326 0.18 B 327 0.39 B 328 1.08 B 329 0.46 B 330 1.21 B 331 0.28 B 332 0.55 B 333 0.48 B 334 1.01 B 335 0.69 B 336 0.94 B 337 0.58 B 338 0.58 B 339 0.51 B 340 0.6 B 341 1.04 B 342 0.52 B 343 0.73 B 344 0.44 B 345 0.8 B 346 0.84 B 347 0.31 B 348 0.29 B 349 0.26 B 350 0.23 A 351 0.46 A 352 0.34 A 353 0.16 A 354 0.29 A 355 0.17 A

-52- 130660.doc 200847926

356 0.17 A 357 0.18 A 358 0.17 A 359 0.26 A 360 0.76 A 361 0.98 A 362 0.94 A 363 0.22 A 364 0.57 A 365 0.3 A 366 0.22 A 367 0.17 A 368 0.19 A 369 0.65 A 370 0.25 A 371 0.57 A 372 0.8 A 373 0.34 A 方法：關於方法A及方法B之詳情請參見下文之π實例表2 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 R6 R7 R8 熔點 (°C) 質譜 (ES+) 177 H H H Φ Cl Η Η 260- 260 178 H H 夕 Φ Cl Η Η 175- 176 179 H H Φ Cl Η Η 190- 191 130660.doc -53- 200847926

180 Η Η 0 \ Φ C1 Η Η 166- 167 181 Η Η t Φ C1 Η Η 164- 165 182 Η Η 〇’ \ Φ 'Η Λ 〇 \ Η Η 421 183 Η Η F Φ C1 Η Η 160- 161 184 Η Η F Φ Λ 〇 \ Η Η 423 185 Η Η > Φ Ι b Η Η 415 186 Η Η \ Φ Η Η 226- 227 187 Η Η ι Φ ^ΝΗ Λ 〇 \ Η Η 399 188 C1 Η Η Φ C1 Η Η 210- 211 130660.doc 54- 200847926 / \ 189 Cl H RAC 少 Φ Cl H H 184- 185 190 Cl H J Φ 0 F H H 168- 169 191 H H Φ Cl H H 143- 144 192 Cl H J Φ 〇 \ H H 451/ 453 193 Cl H J Φ \=N H H 396/ 398 194 Cl H J Φ ^NH ύ H H MO- 142 195 Cl H J Φ V HO H H 86-90 196 Cl H J Φ ^NH Λ HO H H 437/ 439 197 Cl H J Φ ^NH H H 445 130660.doc 55- 200847926

/ 198 Η Η F φ WC ΡΡ^ Η Η 461 199 Η Η F φ RAC F F ^ΝΗ Η Η Η 89-90 200 Η Η 、-Si— \ φ C1 Η Η 89 - 90 201 Η Η φ I Η Η 150- 151 202 C1 Η RAC // φ C1 Η Η 146- 147 203 Η Η Η φ νη2 Η Η 146- 147 204 Η Η Η φ 气 Η Η 250- 250 205 Η Η φ Η Η 142- 143 206 Η Η //^〇 φ 次 / Μ —i 〇 〇 Η Η 140- 141 130660.doc -56- 200847926

207 Η Η Η Φ -i 〇 Η Η 210- 212 208 Η Η F Φ Ή 〇 Η Η 200- 201 209 Me Η 1。 Φ C1 Η Η 149- 150 210 Me Η Η Φ ΝΗ b Η Η 230- 231 211 Η Η 夕 Φ Η Η 155- 156 212 Η Η 夕 Φ 〇=C\ Η Η 251- 252 213 Η Η Η Φ \η Η Η 244- 245 214 Η Η Φ Ή Η Η 387 215 Η Η Φ 'Η I Η Η 260- 260 130660.doc 57- 200847926

130660.doc 58- 200847926

225 Η Η Η Φ / Η Η 250- 250 226 Me Η Η Φ Η Η 107- 109 227 Me Η Φ 'Η Η Η 207- 208 228 Η Η Φ I / Η Η 233- 234 229 Η Η Φ 卞 Η Η 218 -219 230 Me Η Η Φ > Η Η 360 231 Me Η F Φ Η Η 406 232 Η Η Φ Λ Η Η 260- 260 233 Η Η Φ 1 Η Η 467 130660.doc -59- 200847926 i 234 Η Η Η φ 'Η 卞 Η Η 162- 163 235 Η Η Η φ 'Η °=< 〇 Λ Η Η 391 236 Η Η Η φ ^ΝΗ ο=^ —/° Η Η >250 237 Η Η Η φ ^ΝΗ °=( 〇 Η Η >250 238 Η Η Η φ Μ / c, Η Η 233- 234 239 Η Η Η φ ΝΗ 0 Η Η 226- 227 240 Η Η /^0 〇 φ 气Η Η 〇 Η Η 146- 147 241 Η Η /^0 0 φ νη2 Η Η >250 130660.doc -60- 200847926 242 Η Η Φ °=< 〇 Η Η 181- 182 243 Η Η /V 0^=3(^ Φ Ο Η Η 250- 250 244 Me Η Η Φ νη2 Η Η 319 245 Η Η Η Φ 'F Η Η 449 246 Η Η Η Φ F Η Η >250 247 Η Η Η Φ Η Η 210- 211 248 Η Η Η Φ Η Η 387 249 Η Η Φ I Η Η >255 250 Η Η Η Φ 气Η > Ν Η Η >250 130660.doc -61 - 200847926

251 Η Η Η Φ ^ΝΗ Η Η 233- 234 252 Η Η Η Φ ABS ^ΝΗ F Η Η 139 253 Η Η Η Φ 久Η 3 〇 / Η Η >255 254 Η Η Η Φ -CN Η Η 139- 140 255 Η Η Η Φ I I Η Η 199- 200 256 Η Η Η Φ 〜Η Η Η >260 257 Η Η 夕 Φ 1 Η Η 218- 220 258 Η Η Η Φ 'Η > Η Η 403 259 Me Η Η Φ 'Η I Η Η 387 130660.doc -62- 200847926 260 Me H H Φ I 卞 H H 389 261 Me H H Φ 〇 / H H 221- 222 262 H H H Φ F F H H 253- 254 263 H H H Φ A H H 150- 152 264 H H H Φ NH H H 204- 206 265 H H H Φ ^NH I H H 121- 122 266 H H H Φ ^NH A. F H H 227- 230 267 Me H H Φ 〜H > H H >250 130660.doc 63- 200847926

268 Me H 七 Φ > Η Η >250 268 Me H 七 Φ Λ Η Η >250 269 Me H 七 Φ <Ν Ν— / Η Η 401 270 H H Η Φ Br Η Η 204- 205 271 H H Η Φ Η Η 140- 141 272 H H Φ Η Η 123- 125 273 H H Η Φ Η Η >260 274 H H Η Φ ^-ΟΗ Η Η 242- 243 130660.doc 64- 200847926 275 Η Η Η 0 Η Η 220- 222 383 Η Η Η Φ ^ΝΗ Ύ 〇 Η Η 175- 177 384 Η Η °Φ r ο Η Η 240- 244 385 Η Η Η Φ 0 \> Η Η 373 386 Η Η Φ Vnh 〇r Η 0 Η Η 401 387 Η Η Η Φ ° V —0 Η Η 247- 250 388 Η Η Η Φ 0 Η Η Η 184- 191 130660.doc -65- 200847926 389 Η Η Η Φ \\ ο- Η Η 229- 231 390 Η Η Η Φ ^/ Η Η 226- 233 391 Η Η Η Φ ο ο—〉 Η Η 185- 189 392 Η Η Η Φ Ν\、> Η Η 230- 236 393 Η Η Η 6 。心 Η Η 157- 161 394 Η Η Η φ 〇=/ α Λ / α \/α Η Η >250 395 Η Η Η φ 气Η Η Η >250 130660.doc -66- 200847926

396 Η Η Η Φ 3 Η Η >260 397 Η Η Η Φ ΝΗ Η Η 266- 268 398 Η Η Η Φ % Η Η 138- 140 399 Η Η Η Φ Η Η >260 400 Η Η Η 9 ^ΝΗ b Η Η >250 401 Η Η Η Φ Όι Η Η >250 401 Η Η Η Φ 'Η Η Η >250 402 Η Η Η 9 C1 Η Η 233- 234 130660.doc 67- 200847926

403 Η Η Η Φ Br Η Η 168- 169 404 Η Η Η Φ Η Η 242- 243 405 Η Η Η Φ V Η Η 248- 250 406 Η Η Η Φ ΪΝ-<〇 ΝΗ Η Η 242- 243 407 Η Η Η Φ ΝΗ <ί Η Η 140- 150 408 Η Η Η Φ Η Η 85-88 409 Η Η Η 9 〜Η I Η Η 73-76 410 Η Η Η Ρ 气Η I Η Η 94-95 411 Η Η Η Ρ ^ΝΗ Η Η >250 130660.doc -68- 200847926

\ 412 Η Η Η 9 °ν Η Η 259- 260 413 Η Η Η Ρ ^ΝΗ % Η Η 239- 240 414 Η Η F Η Η >260 415 Η Η % γ ΝΗ b Η Η >260 416 Η Η % ^ΝΗ I Η Η 201- 202 417 Η Η Η \丨^1 / ίΤ Η Η 180- 182 418 Η Η Η Φ Η Η 237- 239 130660.doc 69- 200847926 419 Η Η Η Φ Η Η 445.2 420 Η Η Η Φ ^ /? Η Η 283- 285 421 Η Η Η Φ 。°χ Η Η 502 422 Η Η Η Φ Η Η 445 423 Η Η Η Φ Η Η 458 424 Η Η Η Φ % Η Η 432 425 Η Η Η Φ iu° Η Η 372 130660.doc -70- 200847926

426 Η Η Η Φ Ln V •Ν Η Η 414 427 Η Η Η Φ ^ //° Η Η 403 428 Η Η Η 6 HNi/ Η Η 427 429 Η Η Η 6 /? '「A Η Η 423 430 Η Η Η 6 Η Η 484 431 Η Η Η 6 \ \ Η Η 427 130660.doc -71 - 200847926

432 Η Η Η 6 0 Ί Η Η 440 433 Η Η Η 6 % 丨 Η Η 414 434 Η Η Η 6 iu° Η Η 354 435 Η Η Η 6 ^ j Η Η 396 436 Η Η Η 6 Γ- Η Η 401 437 Η Η Η b ^ //° Η Η 385 438 Η Η F Η Η 360 130660.doc -72- 200847926 r 439 Η Η Η νη2 Η Η 235- 240 440 Η Η Η ,Ρ Η Η 349 441 Η Η Η F Η Η 235- 240 442 Η Η Η Yi / 〇 Η Η 102- 104 443 Η Η Η DM： 〇 Η Η 158- 160 444 Η Η Η / \\ Η Η 102- 104 445 Me Η Η 9 νη2 Η Η 149- 151 446 Η Η Η Φ ^ΝΗ 13 Η Η 149- 152 447 Me Η Η 9 卞 Η Η >260 130660.doc -73 - 200847926 448 Me H H 9 H H 260- 999 449 Me H H 9 ^ //° H H 206- 207 450 Me H H 9 ^ /? H H 260- 999 451 Me H H 9 ^ /? H H 152- 153 452 Me H H 9 ^ /? H H 182- 183 453 H H H 9 H H 168- 169 454 H H H 9 H H 168- 169 455 H H H 9 H H 357 456 Me H H 9 H H 343 130660.doc -74- 200847926 457 Η Η Η 9 ΐΝ^_ Η Η 371 458 Η Η ^ΝΗ b Η Η 178- 180 459 Η Η V Cl Η Η 252- 253 460 Η Η Η νη2 F Η Η >260 323 461 Η Η Η fli] νη2 Η Η 410 130660.doc 75- 200847926 表2a:表2之某些化合物之HPLC滯留時間

化合物編號 滯留時間(Min) 方法 419 1.76 A 421 1.49 A 422 1.8 A 423 1,36 A 424 1.45 A 425 1.22 A 426 1.15 A 427 1.33 A 428 1.72 A 429 1.65 A 430 1.46 A 431 1.77 A 432 1.33 A 433 1.41 A 434 1.2 A 435 1.08 A 436 1.4 A 437 1.3 A 方法：關於方法A及方法B之詳情請參見下文之’’實例 130660.doc 76- 200847926 表3

化合 物 編號 R1 R2 R3 R4 R6 R7 R8 熔點 rc) 皙諶 (ES+) 276 如 -f-H +H 255-260 277 -f-H // Φ +H +H 十H 185-187 278 十Η 十Η Φ 十H 十H 十H 122-124 279 -f-H Φ 十H +H - 317 280 +Η -f-H 。少 \ Φ / -f-H 137-138 281 -|-Η 0 \ Φ - 422 282 -f-H Φ +H 255-255 283 +H +H - 348 130660.doc -77- 200847926 284 +H +H Φ -f-H +H 235-236 285 +H 夕 188-189 286 +H +H 夕 Φ +H +H - 466 287 +H +H +H 气Η I 4-h +H 214-215 288 +H +H +H +H 221-222 289 +H +H Φ +H 235-236 290 -J-H +H +H Φ 卞 +H +H 23&-237 291 +H +H Λ +H -f-H 24^-246 292 -f-H +H Φ 1 +H +H 240-241 本發明亦提供一種如以上所定義之式（i)化合物，其限制 條件為（i)當X1為CH，X2為CR5且R5及R6兩者均為Η時，R4 不為4-氟苯基；（ii)式（I)化合物不為： 3-苯基-2-口比啶-4-基-1H-口比咯并[3,2-b]吼啶、 3-(3-氣-4-氟-苯基）-2-吡啶-4-基-111-。比咯并[3,2-13]吡啶、 -78- 130660.doc 200847926 3 - (3 ·氣-苯基）-2 - 0比咬-4 -基-1 Η -σ比洛并[3，2 - b ]吼σ定、 3-(3-三氟-苯基）-2-吡啶-4-基-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶、 3-(3-曱氧基-苯基）-2-口比啶-4-基-1H-处咯并[3，2-b]吼啶、 3-(2-甲基苯基）-2-吡啶-4-基-1H-吼咯并[3，2-b]吡啶、 3-(2-甲氧基苯基）-2-吡啶-4-基-1^1-吡咯并[3,2-13]吡啶、 1-甲基-2-吼啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-。比咯并[3，2-b]4b 唆、 1-甲基-3-(3-氯-4-氟-苯基）-2-。比啶-4-基-111-吼咯并[3,2-1)] 吼ϋ定、 3 - (4 -氣本基）-2-(2-(2 -輕基乙基-胺基）-°比咬-4 -基）-1 Η - ^比略 并[3,2-b]吼啶、 3-(4-氟苯基）-2-(2_[H0(CH2)20(CH2)2NH]-口比啶-4-基）_1H-吼略并[3,2-1)]°比σ定、 3-(4-氣苯基）-2-(2-(2 -甲基胺基-乙基胺基）-°比。定-4-基）-1 Η_ 11比洛并[3,2-b]^咬、 3-(4-氟苯基）-2-(2-(3 -甲氧基-丙基-胺基）-吼啶-4-基）-1Η-吼 、 口各并[3,2-13]°比 σ定、 3-(4-氟苯基）-2-(2-正丙基胺基-吼啶-4-基）-1Η-吼咯并[3，2- 1)]°比口定、 3-(4-氟苯基）-2-(2-(3-羥基-丙基-胺基）-吼啶-4-基）-lH-u比咯 并[3,2-b]吼啶、 3-(4-氟苯基）-2-(2-甲基胺基^比啶-4-基）-1Η-吼咯并[3，2-b] 吼σ定或 3-(4-氟苯基）-2-(2-乙醯基胺基处啶-4-基）-1Η-吼咯并[3，2- 130660.doc -79- 200847926 項1中所 在另-態樣中’本發明侧於_種製備如請求 定義之式⑴化合物之方法，其包含： a)使式（D)之酮： f

(D)(其中r4係如請求項1中所定義 且R為下式基團·· 其中X1、X2 胺基吼^定：

R及11係如1青求項1中所定義）與式（E)之

R1

nh2 (E) 1中所定義，且X為鹵素）反 (其中R1、R2及R8係如請求項 應以得到式（F)之烯胺·· 130660.doc

R4 R (F) •80- 200847926 環化以得到式（G)之氮雜吲哚：

R (G) 1中所定義之式（I)化合 且視情況院基化以得到如請求項 物；或

b)使式（K)之氮雜吲哚：

R 二TK m係如請求们中所定義，R係如以上所 定義，且LG為離去基）與式r4_b(〇h)2之化合物（宜中^ 係如請求項1中所定義）反應’以得到如以上所定義之式 (G)之化合物’且視情況校其/μ ϊ、/ ρ 2；,, 仇h况烷基化以侍到如請求項丨 義之式（I)化合物； 、 I心 1以上式⑼之化合物與式尺心之化合物（其中離 去基）反應，以得到如請求項1中所定義之式⑴化八物. d)使式（S)之化合物·· "化“勿， 130660.doc 200847926

(S) 。、中R、R、RlR8係如請求項丨中所定義，且R係如 以^所定義）與式r】2_lg之化合物（其中Ri2如請求们中 所定義且LG為離去基）反應，以得到式⑺之化合物：

ί % (其中 R1、R2、R4、R8&R12係如 如以上所定義），或 員1中所定義且⑽ e)r:::r中所定義之式⑴化合物轉化為其"氧化物 :-。顯然，熟習者應瞭解本發明之化 他方法製備。 分裡/、 本务明之化合物以及用於本發 如由柄嫉 Η之方法之化合物可（例 曰由根據下文詳述之反應流程及 本發明夕仏人L ^传。用於製備 月之化合物之起始材料可自 料以芬击，曰 吊見仏應商購得。起始材 曰 寸扮 I則精由啫如層析、έ士 曰曰、蒸館及過濾之當前技術水平的方法加以純化。° 以下為例示通式丨之化合物之可能的 -to ^ &爾方法而列之流 為了此由熟習此項技術者作出修 復侍所揭示之化合 130660.doc -82. 200847926 物的Φξ：屢。下文洋述之許多步驟可見於乂 2003, 46, 4702-4713 中。 先雨所描述且列於上表中之通式⑴之化合物可根據流程 1中所述之程序製備： 流程1

其中R為：

且X及X、R至R8係如以上所定義且X為鹵素。 式c之化合物可由式A之酯與式B之乙腈衍生物在鹼（諸 如甲醇鈉或第三丁醇鉀）存在下在合適醇類溶劑中反應而 獲得。（參見/. C/2 ㈣·2〇〇3,46,47〇2-47ΐ3)。 化口物通^可自商業來源獲得，但可能藉由當前 技術水平之程序由相應酸、腈或甲基衍生物分別藉由醋 化、水解或氧化反應而製備。 式Β之化合物（諸如苯基乙腈、心氟苯基乙腈或l甲基苯 土乙腈及相關化合物）可自商業來源獲得。 130660.doc -83 · 200847926 式c之化合物在合適酸的水溶液（諸如氫溴酸）中之酸處 理導致產生式D之化合物之水解及脫羧作用。 此外’ D與式E之3-胺基吡啶之縮合導致式F之烯胺之形 成，其中X為鹵素，諸如溴基、氯基或碘基。反應可在催 化ϊ之酸（諸如對甲苯磺酸）存在下在芳族溶劑（諸如苯、甲 本或—甲本）中進行。 或者，化合物F可以其烯胺·亞胺平衡形式存在；兩種化 合物可在諸如層析之當前技術水平的純化條件下分離。 式E之吡啶（諸如2-氣-3-胺基吡啶、2_氣甲基吡啶或 2,5-二氣-3-胺基吡啶）可自商業來源獲得或可藉由已知方 法製備。舉例而言，藉由還原相應硝基衍生物（參見乂 〇隱^仏，1952, 2〇42)。作為另一實例，（2,6_二氣_3-硝 基·吡啶-4-基）—乙酸甲酯可藉由母體2,6-二氣硝基·吡啶 上之夫曰代性親核取代（參見上4㈣1997，】8〇5] 81 ， 接著還原硝基來製備。 式G之氮雜吲哚（1H_吡咯并[3,2_b]吡啶）係藉由在三級胺 鹼（DABCO)及鈀催化劑（諸如乙酸鈀（π)或二氯雙（三苯基 麟）把（II))存在下在情性溶劑（諸如：τ基曱醯胺或二甲基 乙醯胺）中使婦胺F環化而獲得（參見j cw 1997, 62, 2676-2677) 〇 式Η之化口物（其中R3不為氫）可藉由式^之化合物之烧基 化或錳基化而獲得。該烷基化可用式r3_y(其中γ為離去 基諸如自素、二說甲續酸s旨基、甲石黃酸g旨基及其類似基 團）之烧化劑在驗（諸如氫化鈉或六甲基二錢烧鋰）存在下 130660.doc -84- 200847926 在非質子性溶劑（諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃）中實現。 式G之化合物亦可在醯化劑（諸如R3c〇x(其中父為_素》存 在下在鹼（諸如氫化鈉或六甲基二矽氮烷鋰）存在下在非質 子性溶劑（諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃）中藉由醯基化而 獲得。 々IL私2描述一種製備式（〗）化合物之替代性方法： 流程2

式J之化合物可在式E之化合物與式I之化合物之單步縮 合_環化中獲得。反應在密閉容器中在惰性氣氛下在鹼（諸 如磷酸鉀或碳酸鉀）、脫水劑（諸如硫酸鎂或硫酸鈉）及鈀催 化劑（較佳為（二-第三丁基膦基）鈀）存在下在惰性溶劑（諸如 二曱基甲醯胺或二甲基乙酿胺）中進行。（參見 式J之化合物可在溴或Ν-溴丁二醯亞胺存在下在溶劑（諸 如四氣化碳或DMF)中被區域選擇性溴化以得到式&之化合 物（參見办价以1982，1096)。式G之化合物可藉由在式 R4B(OH)2i _酸（其中R4係如先前所定義）存在下在鈐木交 130660.doc -85 - 200847926 叉偶合（Suzuki cross CoupUng)條件（參見 1979, 866)下在熱或微波條件下進一步處理尺來獲得。 ’ 隨後可根據以上關於流程1所述之程序獲得Η型化合 物。 流程3描述製備式（I)化合物之另一種替代性方法。 流程3

式L化合物（其中PG為保護基，諸如曱基、乙酸g旨基、 苄基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基及其類似基團）可藉由 相繼保護相應胺基吡啶Ε而獲得（參見”Protective groups in organic chemistry” Greene 及 Wuts ，第 4 版，Wiley

Interscience)。式L之化合物可與式M之化合物在蘇諾加蘇 羅（Sonogashira)偶合條件（參見 Synthesis，1980 (8) 627- 63 0)下偶合，且接著在惰性溶劑（諸如二氯甲烷）中用碘處 理以經受直接碘基環化作用，從而形成N(參見〜孚 2004, 6(6)1037-1040) 〇 式Μ之化合物可由母體鹵化化合物藉由在蘇諾加蘇羅條 件（參見办1980 (8) 627-630)下與三甲基石夕烷基乙 130660.doc -86- 200847926 炔反應’接著在鹼性條件下將三甲基矽烷基去保護來製 備。式Μ之化合物亦可由母體酸在科里-富克斯

Fuchs)反應條件下製備（參見 Γπ Leii· 1972 (36)，3769)。 式〇之化合物可耩由在麵酸存在下在與以上流程2中關 於K所述之條件相同的條件下處理n而獲得。 式G之化合物可精由精助於視保護基之性質而定的當前 技術水平之方法使式Ο之化合物去保護而獲得。舉例而 言’作為保護基之乙酸酯基可在酸性條件（諸如HC1)或鹼 性條件（諸如LiOH)下加以去保護。應注意，弱保護基可在 反應期間加以去保護以產生式N或式〇之化合物。亦應注 意到，PG與R3自製備開始時可能相同，因此不需要去保護 程序。 可根據以上流程1中所述之程序獲得式Η之化合物。 流程4描述一種製備式⑴化合物之替代性方法，其中R3 為如先前所述之OR12 : 流程4

130660.doc 87- 200847926 式D之酮（如已所述）與式p 知+― 确基吡啶在鹼（諸如氫化 鈉或弟三丁醇鉀）存在下在非暂 甲，什杜卜在非貝子性溶劑（諸如二曱基甲酿 胺）中之反應得到式Q之化合物， 邊式Q之化合物亦可以烯 醇形式存在。 式P之化合物（其中X為鹵素，語 卜 i 省如亂或溴）可自商業來源 獲得或可藉由已知方法製備。諸如2_氯_3_硝基_吼咬、2_ 溴-3-氯口比口定、2-氣_4_甲其1 2；出甘，人

/、 T暴硝基吡啶、2-氣-5_曱基-3-硝 土比疋之化合物可自商業來源獲得。就式ρ之化合物之製 備而言’熟習此項技術者可能會遵循諸如M l州59(4” 8555 8570中所述之2,5-二溴-3-硝基。比咬之製備的實例。 式Q之化合物可在不同條件下在硝基位置處被選擇性還 原而產生式8之1-羥基-氮雜吲哚。舉例而言，式Q之化合 物可在貝尚條件（Bechamp condition)下在鐵存在下在酸性 水性介質中被處理，從而得到式8之化合物。在該等條件 下，亦可能形成氮雜吲哚之完全還原之形式。式Q之化合 物亦可在催化氫化條件下在氫存在下在存在或不存在壓力 之情況下’在醇類溶劑（諸如乙醇）中利用催化劑（諸如鈀/ 木炭）加以處理。

Ik後可在與流程1中關於G所揭示之條件相同的條件下 處理式S之化合物以產生式τ之化合物，其中R!2係如先前 所述。 流程5描述一種製備式⑴化合物之替代性方法，其中R6 不為氫。 130660.doc •88- 200847926 ί

流程5

在甲醇或合適原甲酸三烧基醋（諸如原甲酸三甲_)(就製備 二甲基縮酸而言）中在催化量之酸（諸如錢）存在下處理相 應盤而轉化為其縮盤V。 弋之化&物可自商業來源獲得（例如4-吼咬甲酸、3_石肖 基異於鹼醛及3'氣-4-吡啶甲醛)，但亦可藉由當前技術水 平之方法（例如）由羥基甲基衍生物起始藉由氧化程序（參見 扣s· 乂 dm，46 (7) Μ'"3)以及相應酯之還原而製 備式11之化合物亦可由鹵素或未經取代之類似物藉由鹵 130660.doc •89- 200847926 素-金屬或氫-金屬交換，接著用合適親電子試劑（諸如二甲 基甲醯胺）處理來製備（參見办1999,3〇6·3ιι)。 式ζ之化合物可藉由用合適鹼（諸如正丁基鋰、氫化鈉或 六甲基二石夕氮烧鲤）在非質子性溶劑（諸如四氣咬喃或乙⑷ 中較佳在低溫下處理式V之化合物，接著以式w之化合物 中χ為離去基，諸如鹵素(氯、溴、或碘)或甲磺酸酯基且 R4係如先前所述）處理陰離子而獲得。 式w之化合物通常可自商業來源獲得，例如4_氟苄基 氣、3-甲基节基氯或节基漠，但亦可藉由當前技術水平之 方法製備。 式ζ之化合物可經氧化以產生式ΑΑ2化合物，例如在過 氧化氫存在下在溶劑（諸如二氣甲炫）中在催化劑（諸如甲基 三側氧基銖）存在下（參見& ^ 1996, 37(6), 8〇5_8〇8)或 在過氧化氫-尿素錯合物存在下在溶劑（諸如二氯甲烷）中 (參見 CTzem.如广，1992, 125(8)，1965·1966)被氧化。 式ΑΑ之化合物可用先前所述之式…-胺基吡啶在流程 -90- 200847926 許製備氮雜吲哚AC。 式AD之化合物（其中x為函素，諸如氯或漠）可藉由用 Ρ〇α3或POBr3在當前技術水平之方法（諸如㈤— ~隱鬚· 1994, 42(9)，1841·1849中之經取代心之氯 化）中所使用之條件下處理AC而製備。 式ΑΕ之化合物可在—級醯胺或胺、免（π)催化劑（諸如雙 乙酸纪）、配位體（諸如Xantph，、驗（諸如碳酸钟或碳酸 銘）存在下在非質子性溶劑（諸如二㈣或四氫中在执 或微波條件下由AD藉由布赫瓦爾德（Buehwaid)胺化或酿胺 化反應來製備（參見 2001，3(21) 34 17-34 19>。 式AE之化合物亦可由ad囍由闲owjk , ^ 精甶用胺（诸如苄胺）在熱或微 波條件下直接處理，接著用強酸（諸如濃硫酸）處理以產生 R6為ΝΑ之化合物而製備。該類中間物可進一步用適當非 親核性鹼（諸如吡啶）在溶劑（諸如二甲基甲醯胺或四^呋 喃)中及由醯化劑(諸如R，ox，其中χ為氯或氟且r2。係如 先丽所述）進行處理。其亦可在相同條件下用烷化劑（諸如 R18-X，其中X為離去基，諸如鹵素或甲磺酸酯基）加以處 理。在相同條件下另外的烧基化或酸基化將提供r6為如先 前所述之nr18r19之化合物。 式AE之化合物（其中R6既不為胺亦不為醯胺）可藉由用活 化劑、接著用如〇/（2〇〇5)，15，冰 387(Georg Thiem Verlag Publisher)之概述中所述之親桉 $ 劑處理式AC之化合物而直接製備。舉例而言，若γ為二 基，則用活化劑（諸如苯甲醯氣）在氰基源（諸如氰化三审= ~ τ基 130660.doc -91 - 200847926 矽烷）存在下在非質子性溶劑（諸如二甲基甲醯胺或四氫呋 喃）中處理式AC之化合物（參見y 1983,", 1375-1377)。 ’ 式AE之化合物（其中R6為氰基）可進一步藉由當前技術水 平之方法加以改質以產生氰基之所有可能的衍生物··例如 還原成酸或酯、還原成醯胺或還原成胺、在氰基上與烷基 或芳基格林納試劑（Gdgnard)發生加成從而產生嗣。 式入1之化合物可由AD根據流程1中關於由G製備H所述 1 之方法而製備。 式AG之化合物可由AE根據用κΑΙ製備之方法而製備。 式AG之化合物亦可由AI根據用於由AD製備AE之方法而製 備。 式AF之化合物可由AE藉由以下處理而製備： -根據關於由Z製備AA所述之製備氧化吡啶； -如關於由AD製備AE之過程中引入R6所述直接反應以引 入R7 ; ί : 7 -R亦可藉由關於由AC經由AD製備ΑΕ之過程中引入R6所 述之方法引入。 式ΑΗ之化合物可由式af之化合物根據流程ί中關於！!之 製備所述之處理而製備。 可由化合物AC、AD、AI、AE、AF、AG及AH實現流程 5中未揭示之其他步驟。該等反應可導致…至尺8之進一步 轉化’例如R6與R3之間或Ri與R2之間的環化。 流程6描述一種製備式⑴化合物之替代性方法，其中χ1 I30660.doc •92- 200847926 為CH且X2為N(式（IC)之化合物’例如表3中所列之彼等化 合物）。

⑽ f

AO 流程6 式AL之化合物可藉由在合適鹼存在下處理式aj之嘧啶

(其中X為函素’諸如漠、氣或破且r7如先前描述）以實現 金屬函素交換而製備。可在非質子性溶劑(諸如四氫吱。南) 中較佳在低溫下使用正丁基鐘、第二丁基鐘。式Μ之醯 基氣化物隨後可與先前所形成之㈣之陰離子反應以得到 式AL之化合物。 式AJ之化合物可自商業來源獲得，諸如4冬2_甲基硫 基密咬’或藉由當前技術水平之方法獲得（例如參見7W. 上⑽.2001，42(2)，311-313)。 式ΑΚ之化合物通常可自商業來源獲得’例如苯基乙醯 130660.doc -93· 200847926 但亦可由相 基氣、間曱笨基乙醯基氯或4_氟苯乙醯基氣 應酸製備。 ' 式AM之化合物可藉由式E與式从之化 中關於化合物F之形成所述之條件下的縮合、繼在流程: 得之亞胺或烯胺在流程i中關於化 u所獲 下的環化來製備。 物成所述之條件 化合物E係如先前所述。

式AM之化合物之。密咬在氧化劑（諸如間氯過苯 :下在溶劑(諸如二氯甲烧)中之氧化導致亞物物之： 成。用胺（諸如节胺）進一步處理該 / Φ推耔考饰^ j奶接者在）辰硫酸 ^二處理’導致形成式AP之化合物，其中^贿 先心⑻中關於化合物形成所述之進—步處 形成AP，其中r6如先前所述。 今 式AN之化合物可藉由根據與先前關於由式g之化合物妒 成式Η之化合物所述之程序相同的程序處理式之剔化八 物來獲得。 "" 式之化σ物可由式ΑΝ之化合物如先前關於由式續 之化合物製備式ΑΡ之化合物所述來製備。 式ΑΟ之化合物亦可藉由根據先前流程i中關於由式g之 化=物形成式Η之化合物所述之程序在式Ap之化合物之巧 哚環處直接引入R3來製備。 流程7描述一種製備式（I)化合物之替代性方法。 130660.doc -94- 200847926

流程7 式AQ之化合物（其中PG為保護基，諸如苄基、乙酸根、 三氟乙酸根）可藉由保護相應胺基吡啶E來獲得（參見”有機 化學之保護基（Protective groups in organic chemistry)，，， Greene 及 Wuts，第 4版，Wiley Interscience)。式 AQ 之化合 物隨後可與式AR之化合物（其中R4既不為苯基亦不為4_氟 本基）在把催化11引°朵化（丨11(^〇1丨23^011)條件（參見〇<§\1^价/^ 2004，6 (22)，4129-4132)下偶合，得到化合物as。後者隨 後可根據已知程序脫除保護基，例如可藉由催化氫化法移 除苄基。 先前所述之方法將使得熟習此項技術者能夠理解用於本 發明之一般條件及技術。為了製備本發明中所揭示之化合 物’可能必需進一步修飾基團R丨至R8，以^丨l、狄Di…

構。熟習此項技術者咸了解該等修飾法可能進行一個以上

130660.doc -95- 200847926 植物％殖材料"意謂植物之繁殖部分，包括各類種子（果 實、塊莖、球莖、穀粒等）、根'根莖、切枝、伐條及其 類似物。植物繁殖材料亦可包括萌芽後或自土壤發芽後待 移植之植物及幼苗。 本發明之方法、化合物及組合物（例如）可有效抵抗以下 種類之植物病原真菌·半知菌綱（Fungi 例如葡 萄孢屬（Botrytis)、梨孢屬（pyricularia)、長蠕孢屬 (Helminth〇sporium)、鐮刀菌屬（Fusarium)、殼針孢屬 (Septoria)、尾孢屬（Cerc〇sp〇ra)及交鏈孢屬（AlternariaD、 擔子菌綱（Basidiomycetes)(例如絲核菌屬（Rhizoctonia)、 馬匕孢鏽囷屬（Hemileia)、柄鐵菌屬（puccinia))、子囊菌綱 (Ascomycetes)(例如黑星菌屬（venturia)及白粉菌屬 (Erysiphe)、叉絲單囊殼屬（p〇d〇Sphaera)、鏈核盤菌屬 (Monilinia)、 鉤絲殼屬（Uncinula)及核腔菌屬 (Pyrenophora))及印菌綱（〇〇mycetes)(例如疫黴屬 (Phytophthora)、腐黴屬（Pythium)、單軸黴屬 (Plasmopara))。本發明之方法、化合物及組合物尤其有效 抵抗葡萄抱屬（万spp.)、梨抱屬spp.)、 鐮刀菌屬（Fwarz’wm spp.)、殼針孢屬spp·)、絲核 菌屬（Τ?/2ζ·ζ6^ί⑽/a spp·)、柄鏽菌屬（PwcczWa spp·)、白粉菌 屬（Erysiphe spp·)、疫黴屬（Phytophthoria spp.)、腐徽屬 spp·)及單軸徽屬spp.)。本發明之方 法、化合物及組合物最尤其有效抵抗灰葡萄抱菌 、稻梨孢菌、黃色鐮孢菌 130660.doc -96- 200847926 (Fu游ium culmorum)、藐枯級針孢菌…卿以反 小麥殼針孢菌（心;^or/α⑻·心/)、立枯絲核菌（仙/z〇ci⑽& μ/㈣〇、小麥赤銹病菌（Pwccz>7/a⑽山·⑷、禾白粉菌 (Erysiphe graminis)、尺麥網斑病蛰〈Pyren〇ph〇ra 、 售疮晚爽病 MPhytophthora infestans、、牋敷病蛰、pythium “/"·則m)及葡萄生單軸黴（户/似_para w7^/α)。 本發明之方法、化合物及組合物適用於控制許多植物及 其繁殖材料上之該等疾病，該等植物及其繁殖材料包括 (但不限於）以下目標作物：穀類（小麥、大麥、黑麥、燕 麥、玉米（包括飼料玉米、爆玉米及甜玉米）、稻、高粱及 相關作物甜菜（糖用甜菜及飼料甜菜）；豆科植物（豆、 扁豆、豌豆、大豆）·’油料植物（油菜、芥末、向日葵）；香 瓜屬植物（西葫蘆、黃瓜、瓜）；纖維植物（棉花、亞麻、大 麻、黃麻）；蔬菜（菠菜、萵苣、蘆筍、甘藍菜、胡蘿蔔、 知子、洋蔥、胡椒、番茄、馬鈴薯、竦椒、秋葵）；種植 作物（香蕉屬植物、果樹、橡膠樹、樹苗圃植物）、觀賞植 物（花、灌木、闊葉樹及常綠植物，諸如松柏類植物）；以 及其他植物，諸如藤本植物、唐捸屬植物（bushberry)(諸如 藍莓）、蔗莓（caneberry)、蔓越莓、胡椒薄荷、大黃、綠薄 荷、甘蔗及草皮草，包括（但不限於）寒冷季節草皮草（例 如’早熟禾屬（blUegrasses，ροα ζ·)，諸如草地早熟禾 (Kentucky bluegrass，Poa 似以 L.)、粗莖早熟禾 (酿gh bluegrass，户⑽的·L )、扁桿早熟禾（㈤― bluegrass，尸⑽ co—r_a L )及一年生早熟禾（ani^ai 130660.doc -97- 200847926 bluegrass，L·);翦股穎屬（bentgrasses， L，），諸如匍匐翦股穎（creeping bentgrass， Agrostis palustris Huds·)、細弱翦股穎（colonial bentgrass，Sibth.)、絨毛翦股穎（velvet bentgrass，caeka L.)及小糠草（redtop， L.);羊茅屬（fescues，L·)，諸如高羊茅（tall fescue ， Festuca arundinacea Schreb.)) > 草地羊茅(meadow fescue，L·)及細羊茅（fine fescues)，諸如 匍匐紫羊茅（creeping red fescue，L·)、邱氏 羊茅(chewings fescue ， Festuca rubra var. commutata Gaud·)、羊茅（sheep fescue，FeWwca ον/πα L·)及硬羊茅 (hard fescue，長葉羊茅（Faiwca /⑽ρ/〇/ζ·α));及黑麥草屬 (ryegrasses，Zo/hm L·)，諸如多年生黑麥草（perennial ryegrass，允L.)及一年生（義大利）黑麥草 (annual (Italian) ryegrass，Lam·))及溫 暖季郎草皮草（例如’狗牙根屬（Bermudagrasses， L. C· Rich)’包括雜父及普通狗牙根（hybrid and common Bermudagrass);結縷草屬（Zoysiagrasses，Ζογζ.α 奶·//汄）、 鈍葉草（St· Augustinegrass ^ Stenotaphrum secundatum (Walt·) Kuntze);及假儉草（centipedegrass，£re_c/z/oa op/z/wro/des (Munro·) Hack·)) 〇 另外，應理解”作物ff包括彼等已由育種或遺傳工程之習 知方法而使之耐受害蟲及殺蟲劑（包括除草劑或各類除草 劑）之作物。對（例如）除草劑之耐受性意謂與習知作物育種 130660.doc •98- 200847926 相比’對由特定除草劑引起之損傷之易感性減低。作物可 經改質或育種以便耐受（例如）HppD抑制劑（諸如確草嗣 (meS〇trione))或 EPSPS抑制劑（草甘膦（giyph_e》。 此外，式I化合物獲得作為殺真g劑之—般用途且因此 亦可在相關領域中、例如在技術材料（包括木材及木材相 關技術產品)保護中、在食物儲存中或在衛生管理中用於 控制病原真菌。同樣地， 本發明進一步提供式以匕合物用 於控制真菌之用途。 i \ §將式I化合物用於本發明之方法中時，其可呈未改質 之形式或較佳與調配物技術中習知採用之載劑及佐劑調配 在一起0 因此，本發明亦係關於一種用於控制真菌感染之組合 物，其包含如卩上戶斤定義之式！化合物及|業上可接受之 載劑或稀釋劑。 農業化學組合物通常將含有〇1至㈧重量％、較佳〇 1至 95重里％之式〗化合物；99 9至i重量％、較佳的』至$重量 %之固體或液體佐劑以及〇至25重量％、較佳〇1至25重量％ 之界面活性劑。 適當地，在疾病進展之前，施用本發明之農業化學組合 物及調配物。調配物之使用率及頻率為此項技術中習知使 用之彼等使用率及頻率且將視真菌病原體侵染風險、植物 發育階段以及位置、時間及施用方法而定。有利的施用率 通常為每公頃（ha)5 g至2 kg活性成分（a.L)，較佳為1〇 §至1 kg a.i./ha，最佳為20 §至6〇〇 g /ha。當用作種子浸潤劑 I30660.doc -99- 200847926 時與適宜的施用率為每公斤種子1〇叫至1§活性物質。 實務上，如上所指示，包含式⑴化合物之農業化學組合 物係以含有業上已知或使用之各種佐劑及載劑之調配物 y弋也用口此其可被调配為顆粒、可濕潤或可溶性粉 劑、可乳化濃縮物、可塗佈糊劑、粉塵、可流動物、溶 液、懸浮液或乳液或控制釋放形式（諸如微膠囊）。該等調 配物更詳細地被描述於下文中且可含有少至約〇·5重量％至 多至約95重量％或以上之活性成分。最佳量將視調配物、 施用設備及待控制之植物病原真菌之性質而定。 懸浮液濃縮物為水性調配物，其中懸浮活性化合物之細 为散固體粒子。該等調配物包括防沈劑及分散劑且可進一 步包括用以增強活性之潤濕劑以及消泡劑及晶體生長抑制 劑。使用時，將該等濃縮物稀釋於水中且通常以噴霧形式 施用於待處理之區域。活性成分之量可在濃縮物之約 至約95%之範圍内。 可潤濕粉劑呈細分散粒子形式，其易於分散於水或其他 液體載劑中。粒子含有保留在固體基質中之活性成分。典 型固體基質包括漂白土、高嶺黏土、二氧化矽及其他容易 潤濕之有機或無機固體。可潤濕粉劑通常含有約5%至約 95%活性成分加少量潤濕劑、分散劑或乳化劑。 可乳化濃縮物為可分散於水或其他液體中之均質液體組 ό物且可完全由活性化合物及液體或固體乳化劑組成，或 亦可含有液體載劑，諸如二甲苯、重質芳族石腦油、異佛 爾酮（isophorone)及其他非揮發性有機溶劑。使用時，將 130660.doc -100- 200847926 該等濃縮物分散於水或其他液體中且通常以喷霧形式施用 於待處理之區域。活性成分之量可在濃縮物之約〇 5%至約 95%之範圍内。 顆粒狀調配物包括擠出物與相對粗糙之粒子且通常不經 稀釋即施用於需要控制植物病原真菌之區域。顆粒狀調配 物之典型載劑包括砂粒、漂白土、凹凸棒石黏土 (attapulgiteclay)、膨潤土、微晶高嶺石黏土、蛭石、珍珠 岩、碳酸鈣、磚料、浮石、葉蠟石、高嶺土、白雲石、硬 石膏、木粉、碎玉米芯、碎花生殼、糖、氯化鈉、硫酸 鈉、矽酸鈉、硼酸鈉、氧化鎂、雲母、氧化鐵、氧化鋅、 一氧化鈦、氧化銻、冰晶石、石膏、矽藻土、硫酸鈣及可 吸收活性化合物或可塗佈有活性化合物之其他有機或無機 材料。顆粒狀調配物通常含有約5%至約25%活性成分，該 等調配物可包括表面活性劑，諸如重質芳族石腦油、煤油 及其他石油餾份，或植物油；及/或黏著劑，諸如糊精、 膠或合成樹脂。 粉塵為活性成分與細分散固體之自由流動性混合物，該 等固體諸如滑石、黏土、細粉及其他可充當分散劑及載劑 之有機及無機固體。 微膠囊通常為密封於允許所密封之物質以受控速率脫逸 至環境中之惰性多孔外殼中的活性成分之液滴或顆粒。所 囊封之液滴之直徑通常為約1至50微米。密封液體通常構 成膠囊之重量之約50至95。/。且除活性化合物外還可包括溶 劑。所囊封之顆粒通常為多孔顆粒，其中多孔膜密封顆粒 130660.doc -101 - 200847926 :孔開口’將呈液體形式之活性物質保留在顆粒微孔内 部。顆粒之直徑通常在i毫米至！公分且較佳在⑴毫米範 圍内。顆粒係藉由擠壓、聚結或顆粒化而 生。該等物質之實例為經石、燒結黏土、高嶺土:二 石黏土、ϋ屑及粒狀碳。外殼或膜物f包括天然及合成橡 膠^纖維素物質、苯乙締—丁二烯共聚物、聚丙烤猜、聚 丙烯酸S旨、聚醋、聚醯胺、聚脲、聚胺基甲酸醋及澱粉黃 原酸S旨。 就農業化學應用而言，其他適用之調配物包括活性成分 於其可以想要濃度完全可溶之溶劑中之簡單溶液，該溶劑 諸女丙酮院基化奈、一甲苯及其他有機溶劑。亦可使用 加壓喷霧，#中活性成分因低沸點分散溶劑載劑之汽化 而以細分形式分散。 熟習此項技術者熟知適用於以上述調配物類型調配本發 明之組合物之合適農用佐劑及載劑。不同種類之合適實例 可見於下文之非限制性列舉中。 乙 可採用之液體載劑包括水、甲苯、二甲苯、石油精、作 物油、丙酮、甲基乙基酮、環己酮、乙酸酐、乙腈、笨乙 酮、乙酸戊酯、2-丁酉同、氯苯、環己烷、環己醇、乙酸烷 基g曰一丙酮醇、丨，2-—氯丙烧、二乙醇胺、對二乙笨、 二乙二醇、二乙二醇松香酸酯、二乙二醇丁基醚、二乙二 醇乙基醚、二乙二醇甲基醚、N，N_二甲基甲醯胺、二甲亞 砜、1，4-一噁烷、二丙二醇、二丙二醇甲基醚、二丙二醇 二苯甲酸酯、二丙二醇醚（dipr〇xit〇1)、烷基吡咯啶酮、 130660.doc -102- 200847926 酸乙酯、2-乙基己醇、碳酸乙二酯、1，1，1 -三氣乙烧、2-庚 酮、α-蒎烯（aipha pinene)、d_擰檬烯、乙二醇、乙二醇丁 基醚、乙二醇甲基_、丁内酯、甘油、甘油雙乙酸酯、 甘油單乙酸酯、甘油三乙酸酯、十六院、己二醇、乙酸異 戊酯、乙酸異冰片酯、異辛烷、異佛爾酮、異丙基苯、肉 豆蔻酸異丙酯、乳酸、月桂胺、異亞丙基酮（mesityl oxide)、曱氧基丙醇、甲基異戊基酮、甲基異丁基酮、月 桂酸甲酯、辛酸甲酯、油酸曱酯、二氯甲烷、間二甲苯、 正己烷、正辛胺、十八酸、辛胺、乙酸酯、油酸、油胺、 鄰二甲苯、苯酚、聚乙二醇（PEG400)、丙酸、丙二醇、丙 二醇單甲鱗、對二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三乙二醇、 二甲苯績酸、石蠟、礦物油、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸 乙S曰、乙酸戊酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇及較高 刀子里醇（諸如戊醇、四氫糠醇、己醇、辛醇等）、乙二

酉予丙_醇、甘油、N-甲基！吡咯啶酮及其類似物。水 通常為為稀釋濃縮物而選擇之載劑。 合適的固體載劑包括滑石、二氧化鈦、葉蠟石黏土、二 氧化石夕、凹凸棒石黏土、石夕藻土（kieseiguhr)、白堊、石夕藻 土（diatomaceous earth)、石灰、舻舻 # 丄 ; 次妷酸鈣、膨潤土、漂白 土、棉化籽殼、小麥粉、大豆粉、 粉、木質素及其類似物。 木粉、核桃殼 有利地將廣泛各種表面活性劑 物中，尤其彼等經設計以在施用之液體與固體組合 物。該等試劑當使用時通常構成 〜重量％至15重 130660.doc -103- 200847926 量％。其在性質上可為陰離子型、陽離子型、非離子型或 聚合型且可作為乳化劑、潤濕劑、懸浮劑或出於其他目的 加以使用。典型的表面活性劑包括烧基硫酸鹽，諸如月桂 基硫酸二乙m垸基芳基㈣鹽，諸如十二烧基苯績酸 鈣^院基紛-氧化稀加成產⑱，諸如壬基齡_Ci8乙氧化物； 醇-氧化烯加成產物，諸如十三醇·Ci8乙氧化物；皂類，諸 如硬脂酸納π基萘料鹽，諸如二了基萘収納；績基 丁二酸二烧基醋鹽，諸如績基丁二酸二（2_乙基己基）西旨 納；山梨糖醇醋，諸如山梨糖醇油酸輯；四級胺類，諸如 月桂基三曱基氣化銨；脂肪酸之聚乙二_，諸如聚乙二 料脂酸sl ;氧化乙稀與氧化丙稀之嵌段共聚物；及填酸 單烷基酯及二烷基酯之鹽。 ^斤、且口物中日遍利用之其他佐劑包括結晶抑制劑、黏 度s周即劑、懸浮劑、噴霧液滴調節劑、顏料、抗氧化劑、 :泡劑、抗發泡劑、光阻斷劑、相容劑、消泡劑、錯隔 f:和劑及緩衝液、純抑制劑、染料、氣味劑、分散 :、牙透助劑、微量營養物、軟化劑、潤滑劑、黏著劑及 其類似物。 於進—步地，可將其他殺生物活性成分或組合物用 同日士：月:方法中且可與式⑴化合物同時或相繼施用。當 ^用％ 4等其他活性成分可與本發明之化合物調配 =或混合於(例如)喷霧槽中。該等其他殺生物活性成 刀可為殺真菌劑、除草 早y权此触劑、殺細菌劑、殺蟎 杈線蟲劑及/或植物生長調節劑。 130660.doc -104- 200847926 用於本發明之組合物/方法中之殺昆蟲劑化合物之實例 包括（但不限於）·擬除蟲菊g旨類（pyrethroid)(諸如百滅寺* (permethrin)、赛滅寧（cypermethrin)、芬化利 (fenvalerate)、益化利（esfenvalerate)、第滅寧 (deltamethrin)、赛洛寧（cyhal〇thrin)(尤其 λ-賽洛寧 (lambda-cyhalothrin))、畢芬寧（bifenthrin)、芬普寧 (fenpropathrin)、賽扶寧（cyfluthrin)、七氟菊酯 (tefluthrin) >魚安全擬除蟲菊酯（例如依芬寧 (ethofenprox))、天然除蟲菊精（natural pyrethrin)、治滅寧 (tetramethrin)、s-百亞列寧（s-bioallethrin)、芬氟司林 (fenfluthrin)、普亞列寧（prallethrin)及5 -苄基-3-咬喃基曱 基-斤)-(111，33)-2,2-二甲基-3-(2-側氧基硫咮-3-亞基甲基） 環丙烷甲酸酯）；有機磷酸酯類（諸如丙溴磷（profenofos)、 硫丙填（sulprofos)、乙醯甲胺填（acephate)、甲基對硫碌 (methyl parathion)、榖石荒罐（azinphos-methyl)、滅賜松 (demeton-s-methyl)、飛達松（heptenophos)、硫滅松 (thiometon)、芬滅松（fenamiphos)、久效鱗 (monocrotophos)、丙漠石粦(profenofos) 三 σ坐碟 (triazophos)、甲胺填(methamidophos)、大滅松 (dimethoate)、磷胺（phosphamidon)、馬拉硫磷 (malathion)、陶斯松（chlorPyrif〇s)、伏殺磷（Phosalone)、 託福松（terbufos)、繁福松（fensulfothion)、大福松 (fonofos)、甲拌磷（Phorate)、腈肟磷（Phoxim)、蟲蟎磷 (pirimiphos-methyl)、乙基蟲蟎磷（Pirimiphos-ethyl)、撲滅 130660.doc -105- 200847926 松（fenitrothion)、福賽絕（fosthiazate)及大利松 (diazinon));胺基甲酸酯類，包括胺基甲酸芳基酯類（諸如 抗蚜威（pirimicarb)、唑蚜威（triazamate)、地蟲威 (cloethocarb)、加保扶（carbofuran)、呋線威 (furathiocarb)、愛芬克（ethi〇fencarb)、得滅克（aldicarb)、 硫夫洛（thiofurox)、丁基加保扶（carb〇sulfan)、免敵克 (bendiocarb)、 丁基滅必藏（fen〇bucarb)、殘殺威 (propoxur)、納乃得（methomyl)及歐殺滅（oxamyl));苯曱 醯腦類（諸如二福隆（diflubenzuron)、 殺蟲隆 (triflumuron)、六伏隆（hexaflumuron)、氟芬隆 (flufenoxuron)及克福隆（chl〇rfluazuron));有機錫化合物 (諸如錫瞒丹（cyhexatin)、苯丁錫（fenbutatin oxide)及亞環 錫（azocyclotin));吡唑類（諸如吡蟎胺（tebufenpyrad)及芬 普蜗（fenpyroximate))，大環内g旨類（諸如阿維菌素類 (avermectins)或美倍黴素類（miibemycins)，例如阿巴，;丁 (abamectin)、因滅 >丁苯甲酸鹽（ernamectin benzoate)、愛滅 蟲（ivermectin)、美倍黴素（milbemycin)、賜諾殺（spin〇sad) 及印楝素（azadirachtin));激素類或信息素類；有機氯化合 物（诸如女本又番（endosulfan)、六氯化苯（benzene hexachloride)、DDT、可氯丹（chl〇rdane )及地特靈 (dieldrin)) ’腓類（諸如（殺蟲肺（chi〇rdimef〇rrn)及三亞蜗 (amitraz)) ’燻蒸劑類（諸如氯化苦（chi〇r〇picrin)、二氣丙 烧（dichloropropane)、甲基溴（methyi bromide)及威百故 (metam))，氯菸鹼基化合物（諸如σ比蟲琳（imidacl〇prid)、嗟 130660.doc -106- 200847926 蟲琳（thiacloprid)、亞滅培（acetamiprid)、稀 σ定蟲胺 (nitenpyram)及噻蟲嗪（thiamethoxam));二醯基肼類（諸士 蟲醯肼（tebufenozide)、環蟲醯肼（chromafenozide)及甲氧 蟲醯肼（methoxyfenozide));二苯醚類（諸如苯蟲喊 (diofenolan)及百利普芬（pyriproxifenD ;茚蟲咸 (indoxacarb)、克凡派（chlorfenapyr)及咄騎明 (pymetrozine) 〇 用於本發明之組合物/方法中之除草劑化合物之實例包 括（但不限於）：2,3,6-TBA、2,4-D、2,4-DB、乙草胺 (acetochlor)、亞喜芬納鹽（acifluorfen-sodium)、苯草鱗 (aclonifen)、丙稀酸（acr〇iein)、拉草（aiachi〇r)、亞太草 (alloxydim)、草滅淨（ametryn)、胺唑草酮 (amicarbazone)、醯嘧磺隆（amid〇sulfuron)、氯胺基吡啶酸 (aminopyralid)、胺基三唑（arnin〇triazol)、胺基三嗤 (amitrole)、胺基石黃酸銨（animonium sulfamate)、莎稗石粦 (anilofos)、亞速爛（asuiam)、莠去津（atrazine)、艾維激素 (aviglycine)、 草芬定（azafenidin)、 四吐σ密石黃隆 (azimsulfuron) 、 BAY FOE 5043 、氟丁 醯草胺 (beflubutamid)、草除靈（benazolin)、苯卡巴腙 (bencarbazone)、倍尼芬（benfiuraiin) 、 σ夫草黃 (benfuresate)、免速隆（bensuifuron-methyl)、地散填 (bensulide) 本達隆（bent azone)、 雙苯哺草嗣 (benzfendizone)、苯并雙環酮（benz〇bicyclon)、σ比草 _ (benzofenap)、畢拉草（biaiaph〇s)、必芬諾（bifenox)、雙草 130660.doc -107- 200847926 _1 納鹽（bispyribac-sodium)、石朋砂（borax)、克草 (bromacil)、漠丁 醯草胺（bromobutide)、漠盼肪 (bromophenoxim)、溴苯腈（bromoxynil)、丁 基拉草 (butachlor)、氟丙 σ密草酯（butafenacil)、抑草填 (butamifos)、比達寧（butralin)、丁苯草 _ (butroxydim)、 蘇達滅（butylate)、嗤草胺（cafenstrole)、卡草胺 (carbetamide)、乙基克繁草（carfentrazone-ethyl)、氣酯績 草胺（chloransulam methyl)、氣漠隆（chlorbromuron)、整形 素（chlorflurenol-methyl)、氯草敏（chloridazon)、氯嘧績隆 (chlorimuron-ethyl)、氯乙酸（chloroacetic acid)、綠麥隆 (chlorotoluron)、克普芬（chlorpropham)、氯石黃隆 (chlorsulfuron)、氣酉太酸甲酯（chlorthal-dimethyl)、吲哚酮 草 S旨（cinidon-ethyl)、環庚草醚（cinmethylin)、西速隆 (cinosulfuron)、環苯草酮（clefoxydim profoxidim)、克草同 (clethodim)、炔草酸（clodinafop-propargyl)、可滅縱 (clomazone)、克普草（clomeprop)、畢克草（clopyralid)、氯 酯磺草胺（cloransulam)、甲基氣酯磺草胺（cloransulam-methyl)、庫木隆（cumuluron)、苄草隆（cumyluron)、氰胺 (cyanamide)、 氰乃淨（Cyanazine)、 環丙酸醯胺 (cyclanilide)、草滅特（cycloate)、環丙嘧磺隆 (cyclosulfamuron)、環殺草（cycloxydim)、賽伏草 (cyhalofop)、丁基賽伏草（cyhalofop-butyl)、賽磺醯胺 (cyprosulfamide)、殺草隆（daimuron)、得拉本（dalapon)、 邁隆（dazomet)、甜菜安（desmedipham)、 敵草淨 130660.doc •108- 200847926 (desmetryn)、麥草畏（dicamba)、敵草腈（dichlobenil)、2,4-滴丙酸（dichlorprop)、精 2,4-滴丙酸（dichlorprop-P)、禾草 靈（diclofop-methyl)、雙氯磺草胺（diclosulam)、曱硫酸野 燕 枯（difenzoquat metilsulfate) 、 σ比氟 醯草胺 (diflufenican)、氟 σ比草腙（diflufenzopyr)、噁唑隆 (dimefuron)、哌草丹（dimepiperate)、二甲草胺 (dimethachlor)、異戊乙淨（dimethametryn)、汰草滅 (dimethenamid)、精噻吩草胺（dimethenamid-P)、獲萎得 (dimethipin)、二甲基次肿酸（dimethylarsinic acid)、捷乃 安（dinitramine)、特樂酚（dinoterb)、大芬滅（diphenamid)、 異丙淨（dipropetryn)、敵草快（diquat)、伊布米德 (ibromide)、汰硫草（dithiopyr)、敵草隆（diuron)、DNOC、 DSMA、草多索（endothal)、EPTC、戊草丹（esprocarb)、乙 丁細氟靈（ethalfluralin)、胺苯石黃隆（ethametsulfuron-methyl)、乙稀利（ethephon)、乙咬草黃（ethofumesate)、氣 氣卓 乙 S旨（ethoxyfen-ethyl)、亞速隆（ethoxysulfuron)、 乙氧苯草胺（etobenzanid)、解草啶（fenclorim)、精噁唑禾 草靈（fenoxaprop-P-ethyl)、四峻醯草胺（fentrazamide)、硫 酸亞鐵（ferrous sulfate)、麥草氟（flamprop)、麥草伏氟-M(flamprop-M)、伏速隆（flazasuifuroll)、雙氟磺草胺 (florasulam)、吡氟禾草靈（fluazifop_butyl)、精吡氟禾草靈 (fluazifop-P-butyl)、異丙吡草酯（fiuaz〇iate)、氟酮磺隆鈉 (flucarbazone sodium)、氟 σ比石黃隆（flucetosulfuron)、氣乙 氟靈（fluchloralin)、氟噻草胺（fiufenacet)、氟噠嗪草酯 130660.doc -109- 200847926 (flufenpyr-thyl)、氟節胺（flumetralin)、唾 口密石黃草胺 (flumetsulam)、氟胺草 S旨（flumiclorac-pentyl)、丙炔氟草 胺（flumioxazin)、福普辛（flumipropin)、氟草隆 (fluometuron)、乙魏氟草醚（fluoroglycofen-ethyl)、σ惡嗤禾 草靈（fluoxaprop)、氣胺草吐（flupoxam)、氟普帕西 (flupropacil)、氟丙酸（flupropanate)、氟咬 ϋ密磺隆 (flupyrsulfuron-methyl-sodium)、芴丁 S旨（flurenol)、氣口定 草®^ (fluridone)、氣咯草酮（flurochloridone)、氟草煙 (fluroxypyr)、σ夫草酮（flurtamone)、氟嗟乙草酉旨（fluthiacet-methyl)、將草安（fluxofenim)、氣績胺草&$ (fomesafen)、 甲醯胺基17密磺隆（foramsulfuron)、殺木膦（fosamine)、草錄 膦（glufosinate-ammonium)、草甘膦（glyphosate)、氯 σ比醚 石黃隆（halosulfuron-methyl)、吼敗氣禾靈（haloxyfop)、精口比 氯禾靈（haloxyfop-P)、HC-252、環嗓酮（hexazinone)、 口米草 g 旨(imazamethabenz-m ethyl)、甲氧口米草煙 (imazamox)、甲 口米峻於酸（imazapic)、依滅草（imazapyr)、 滅草口金（imazaquin)、口米草煙（imazethapyr)、唾吼°密石黃隆 (imazosulfuron)、茚草酮（indanofan)、峨甲石黃隆 (iodo sulfur on)、蛾曱石黃隆納鹽（iodosulfuron-methyl-sodium) 、 破苯腈 （ioxynil) 、 異丙 σ比草 酉旨 （isopropazol) 、 異 丙隆（isoproturon)、 異σ惡隆（isouron)、 異σ惡草胺 (isoxaben)、氣草酮（isoxachlortole)、雙苯 °惡 σ坐酸 (isoxadifen)、異 °惡嗤草酮（isoxaflutole)、異 σ惡草醚 (isoxapyrifop)、隆草特（karbutylate)、ΚΙΗ-485、乳氟禾草 130660.doc -110- 200847926 靈（lactofen)、環草定（lenacil)、利穀隆（linuron)、MCPA、 2-甲-4-氯硫代乙醋（MCPA-thioethyl)、MCPB、2-甲-4-氯 丙酸（mecoprop)、精2-甲-4-氯丙酸（mecoprop-P)、苯σ塞酸 草胺（mefenacet)、。比σ坐解草酉旨（mefenpyr diethyl)、麥夫迪 (mefluidide)、甲石黃胺磺隆（mesosulfuron methyl)、甲基石黃 草酮（mesotrione)、威百故（metam)、σ惡唾醯草胺 (metamifop，mefluoxafop)、苯嗪草酮（metamitron)、11 比草 胺（metazachlor)、曱基苯嗟隆（methabenzthiazuron)、滅草 口坐（methazole)、異硫氰酸甲酉旨（methyl isothiocyanate)、甲 基胂酸（methyl ar sonic acid)、甲基殺草隆（me thy ldymr on)、 口比喃隆（metobenzuron)、漠穀隆（metobromuron)、異丙甲草 胺（metolachlor)、石黃草σ坐胺（metosulam)、 甲氧隆 (metoxuron)、赛克津（metribuzin)、甲石黃隆（metsulfuron· methyl) 、 MK-616 、禾草敵（molinate)、綠穀隆 (monolinuron)、MSMA、萘丙胺（naproanilide)、萘氧丙草 胺（napropamide)、納得爛（naptalam)、NDA-402989、草不 隆（neburon)、苯嗟醯草胺（nefenacet)、於ϋ密績隆 (nicosulfuron)、σ比氣草胺（nipyraclofen)、Ν-甲基草甘膦（η-methyl-glyphosate)、壬酸（nonanoic acid)、氟草敏 (norflurazon)、油酸（脂肪酸）、坪草丹（orbencarb)、鄰丙。密 石黃隆（orthosulfamuron)、安石黃靈（oryzalin)、°惡唤草酮 (oxaciclomefone)、丙快 σ惡草酮（oxadiargyl)、σ惡草酮 (oxadiazon)、環氧。密石黃隆（oxasulfuron)、°惡σ秦草酮 (oxaziclomefone)、乙氧氟草 (oxyfluorfen)、克草敵 130660.doc -111 - 200847926 (pebulate)、二曱戊樂靈（pendimethalin)、五氟石黃草胺 (penoxsulam)、五氯苯盼（pentachlorophenol)、蔬草滅 (pentanochlor)、環戊 °惡草酮（pentoxazone)、稀草胺 (pethoxamid)、石織油（petrolium oil)、甜菜寧 (phenmedipham)、精 °惡 σ坐禾草靈（R)(phenoxaprop-P-ethyl (R))、胺氯。比淀酸（picloram)、氟 σ比草胺（picolinafen)、頻 σ惡丹（pinoxaden)、旅草填（piperophos)、丙草胺 (pretilachlor)、敗 ϋ密績隆（primisulfuron)、曱基 I。密石黃隆 (primisulfuron-methyl)、丙氧石黃隆（procarbazone)、氨氟樂 靈（prodiamine)、氟 σ坐草胺（profluazol)、環苯草顚J (profoxydim)、調環酸約（prohexcadion calcium)、撲滅通 (prometon)、撲草淨（prometryn)、毒草安（propachlor)、敵 稗（propanil)、普拔草（propaquizafop)、撲滅津 (propazine)、苯胺靈（propham)、異丙草胺（propisochlor)、 丙苯石黃隆 （propoxycarbazone)、 丙苯績隆納鹽 (propoxycarbazone-sodium)、戊炔草胺（propyzamide)、苄 草丹（prosulfocarb)、氟磺隆（prosulfuron)、雙。坐草腈 (pyraclonil pyrazogyl)、口比草&I (pyraflufen-ethyl)、口比石黃妥 (pyrasulfotole)、比拉峻諾（pyrazolynate)、吼 π密續隆 (pyrazosulfuron-ethyl)、苄草口坐（pyrazoxyfen)、口密口定月亏草 醚（pyribenzoxim)、稗草畏（pyributicarb)、°比 σ定達醇 (pyridafol)、健草特（pyridate)、環酯草 (pyriftalid)、口密 草醚（pyriminobac_methyl)、鳴硫烧（pyrimisulfan)、。密硫草 醚鈉鹽（pyrithiobac-sodium)、二氣啥琳酸（quinclorac)、啥 130660.doc -112- 200847926 草酸（quinmerac)、滅藻醌（quinoclaniine)、快伏草 (quizalofop) 精喧禾靈（quizalofop-P)、石風°密石黃隆 (rimsulfuron) > 西奎斯特（sequestren)、西殺草 (sethoxydim)、ί衣草隆（siduron)、西瑪津（simazine)、西草 淨（simetryn)、高效異丙甲草胺（S_metolachi〇r)、氯酸鈉 (sodium chlorate)、磺草酮（suicotri〇ne)、曱磺草胺 (sulfentrazone)、甲嘧磺隆（suif〇meturon_methyl)、草硫膦 (sulfosate)、石黃酿績隆（sulfosulfuron)、硫酸、焦油（tar oil)、TCA 鈉（TCA-sodium)、牧草胺（tebutam)、丁噻隆 (tebuthiuron)、特呋曲酮（tefuryltrione)、特波曲酮 (tembotrione)、得殺草（tepraloxydim)、特草定（terbacil)、 曱氧去草淨（terbumeton)、特丁津（terbuthylazine)、去草淨 (terbutryn)、曱氧噻草胺（thenylchlor)、噻氟隆 (thiazafluron)、噻嗪明（thiazimin)、噻草啶（thiazopyr)、噻 卡巴月宗（thiencarbazone)、°塞石黃隆（thifensulfuron-methyl， thiameturon-methyl)、殺丹（thiobencarb)、仲草丹 (tiocarbazil)、苯口比 口坐草酮（topramezone)、笨草酮 (tralkoxydim)、野麥畏（tri-allate)、醚苯績隆 (triasulfuron)、三 °秦敗草胺（triaziflam)、苯石黃隆 (tribenuron-methyl)、綠草定（triclopyr)、草達津 (trietazine)、三氟績草胺（triflosulam)、三氟咬磺隆 (trifloxy sulfur on)、三氟咬石黃隆鈉（trifloxysulfuron-sodium)、氟樂靈（trifluralin)、氟胺績隆（triflusulfuron-methyl)、 抗倒S旨（trinexapac-ethyl)及三敦甲磺隆 130660.doc -113- 200847926 (tritosulfuron) ° 用於本發明之組合物/方法中之殺真菌劑化合物之實例 包括（但不限於）：苯并嗟二唾（acibenzolar)(CGA245704)、 嘧啶醇（ancymidol)、棉靈威（alanycarb)、阿迪嗎啉 (aldimorph)、吲唑磺菌胺敵菌靈（amisulbrom anilazine)、 阿紮康唾（azaconazole)、亞托敏（azoxystrobin)、苯霜靈 (benalaxyl)、苯嘆菌胺（benthiavalicarb)、免賴得 (benomyl)、雙苯三唑醇（biloxazol)、比多農（bitertanol)、 雙°惡芬殺稻痕菌素-S(bixafen blasticidin S)、淀驢菌胺 (boscalid)、溴克座（bromuconazole)、石黃 ϋ密菌靈 (bupirimate)、四氯丹（captafol)、蓋普丹（captan)、貝芬替 (carbendazim)、鹽酸貝芬替（carbendazim chlorhydrate)、 萎鏽靈（carboxin)、加普胺（carpropamid)、香芹酮 (carvone) 、 CGA41396 、 CGA41397 、滅蟎猛 (chinomethionate)、地茂散（chloroneb)、四氣異苯腈 (chlorothalonil) > 乙菌利（chlorozolinate)、克兹康 (clozylacon)、含銅化合物（諸如氧氯化銅、氧基喹啉銅、 硫酸銅、樹脂酸銅及波爾多混合液（Bordeaux mixture))、 環氟囷胺 （cyflufenamid)、霜脲氰（cymoxanil)、環σ坐醇 (cyproconazole)、嘧菌環胺（cypr〇dinil)、咪菌威 (debacarb)、二-2-吡啶基二硫化物ι，ι，-二氧化物、益發靈 (dichlofluanid) 、 σ達菌清（diclomezine)、菌核利 (dichlozoline)、二氯萘醌（dichlone)、氣硝胺（dicloran)、 雙氯氰菌胺（diclocymet)、乙黴威（diethofencarb)、待克利 -114- 130660.doc 200847926 (difenoconazole)、野燕枯（difenzoquat)、二氟林 (diflumetorim)、0,0-二-異丙基苄基硫代磷酸鹽、二甲 氟唑（dimefluazole)、二甲康唑（dimetconazole)、達滅芬 (dimethomorph)、甲菌定（dimethirimol)、醚菌胺 (dimoxystrobin)、達克利（diniconazole)、白粉克 (dinocap)、腈硫醌（dithianon)、十二基二甲氯化銨（dodecyl dimethyl ammonium chloride) 、 ^^菌靈（dodemorph)、多寧 (dodine)、多果定（doguadine)、護粒松（edifenphos)、依尼 曲賓（enestrobin)、氟環唑（epoxiconazole)、°塞唑菌胺 (ethaboxam)、乙菌口定（ethirimol)、依得利（etridiazole)、噁 峻菌酮（famoxadone)、咪嗅菌酮（fenamidone) (RPA407213)、芬瑞莫（fenarimol)、芬克座 (fenbuconazole)、甲口夫醯胺（fenfuram)、環醯菌胺 (fenhexamid)(KBR2738)、禾草靈（fenoxanil)、拌種略 (fenpiclonil)、苯鏽啶（fenpropidin)、粉鏽琳 (fenpropimorph)、三苯醋錫（fentin acetate)、三苯基氫氧化 錫（fentin hydroxide)、福美鐵（ferbam) 、口密菌月宗 (ferimzone)、扶吉胺（fluazinam)、氟 17比菌胺 (fluopicolide)、護汰寧（fludioxonil)、氟氧菌胺 (fluoxastrobin)、氟美醯胺（flumetover)、SYP-LI90(氟嗎琳 (flumorph))、氟比蘭（fluopyram)、氟裏 _ (fluoroimide)、 氟喧嗤（fluquinconazole)、護石夕得（flusilazole)、氟硫滅 (flusulfamide)、氟多寧（flutolanil)、護汰芬（flutriafol)、福 爾培（folpet)、乙填銘（fosetyl-aluminium)、麥穗靈 130660.doc -115- 200847926 (fuberidazole)、σ夫霜靈（furalaxyl)、福拉比（furametpyr)、 雙脈鹽（guazatine)、己唾醇（hexaconazole)、土菌消 (hydroxyisoxazole)、°惡黴靈（hymexazole)、IKF-91 6(赛座 滅（Cyazofamid))、依滅歹 ij (imazalil)、易胺座 (imibenconazole)、雙脈辛胺（iminoctadine)、三乙酸雙脈 辛胺（iminoctadine triacetate)、依普克嗤（ipconazole)、丙 基喜樂松（iprobenfos)、依普同（iprodione)、纈黴威 (iprovalicarb)(SZX0722)、異丙基丁基胺基甲酸酯 (isopropanyl butyl carbamate)、稻瘦靈（isoprothiolane)、春 曰黴素（kasugamycin)、克收欣（kresoxim-methyl)、 LY1 86054、LY21 1795、LY248908、錳乃浦（maneb)、代森 在孟銅（mancopper)、代森猛鋅（mancozeb)、雙炔醯菌胺 (mandipropamid)、猛乃浦（maneb)、甲霜靈（mefenoxam)、 滅派林（mepanipyrim)、滅鏽胺（mepronil)、滅達樂 (metalaxyl)、葉菌。坐(metconazole)、石黃菌威 (methasulfocarb)、免得爛（metiram)、免得爛鋅（metiram-zinc)、 苯氧菌胺（metominostrobin)、 美曲芬諾 (metrafenone)、邁克尼（myclobutanil)、甲菌利 (myclozoline)、甲基胂酸鐵銨（neoasozin)、二曱基二硫代 胺基曱酸鎳（nickel dimethyldithio-carbamate)、S大菌酉旨 (nitrothal-isopropyl)、氟苯 °密 σ定醇（nuarimol)、°夫醯胺 (ofurace)、有機汞化合物、奥瑞菌胺（orysastrobin)、歐殺 斯（oxadixyl)、環氧1^密磺隆（oxasulfuron)、啥琳銅（oxine-copper) 奥索利酸（oxolinic acid) 、 °惡 口米唆 130660.doc -116- 200847926 (oxpoconazole)、氧化萎鏽靈（oxycarboxin)、稻瘟酯 (pefurazoate)、平克座（penconazole)、賓 克隆 (pencycuron)、°比嘆菌胺（penthiopyrad)、葉枯淨（phenazin oxide)、氯瘦石粦（phosdiphen)、填酸（phosphorus acid)、苯 酞（phthalide)、σ定氧菌酉旨（picoxystrobin)(ZA1963)、多氧菌 素 D(poly-oxin D)、代森聯（polyram)、 .口塞 菌 XXVL (probenazole) 、 撲克拉（prochloraz)、 撲 滅 寧 (procymidone) 、 霜黴威（propamocarb)、 普 克 利 (propiconazole)、 甲基鋅乃浦（propineb)、丙酸 、丙氧喧琳 (proquinazid)、 丙石荒菌唾(prothioconazole) 、百 克 敏 (pyraclostrobin) 、 白粉松(pyrazophos)、 比 瑞 苯 (Pyribencarb) 、 比芬諾（pyrifenox)、 口密 黴 胺 (pyrimethanil)、 百快隆（pyroquilon)、氯 σ比根 呋 (pyroxyfur)、吼洛尼群（pyrrolnitrin)、四級銨化合物、滅 虫高猛（quinomethionate)、快諾芬（quinoxyfen)、奎脫辛 (quintozene)、石夕硫芬（silthiofam)、石夕 氟口坐 (simeconazole)、斯普克峻（sipconazole)(F-155)、五氯紛納 (sodium pentachlorophenate)、葚孢菌素（spiroxamine)、鏈 黴素（streptomycin)、硫、斯威飛（schwefel)、得克利 (tebuconazole)、克枯爛（tecloftalam)、四氯硝基苯 (tecnazene)、氟醚唾(tetraconazole)、嗟苯口米唾 (thiabendazole)、賽氟滅（thifluzamid)、2-(硫基氰基甲基硫 基）苯并嗟σ坐、甲基硫菌靈（thiophanate-methyl)、得恩地 (thiram)、汰歒寧（tiadinil)、替胺座（timibenconazole)、甲 130660.doc -117- 200847926 基立枯碟（tolclofos-methyl)、益洛寧（tolylfluanid)、三泰 芬（triadimefon)、三泰隆（triadimenol) 、丁 三唾 (triazbutil)、味嗤嗓（triazoxide)、三賽峻（tricyclazole)、三 得芬（tridemorph)、三氟敏（trifloxystrobin)(CGA279202)、 賽福寧（triforine)、賽福座（triflumizole)、環菌唾

(triticonazole)、維利微素 A(validamycin A)、威百故 (vapam)、凡利芬那（valiphenal)、免克寧（vinclozolin)、辞 乃浦（zineb)、益穗（ziram)、氯苯醯胺（zoxamide)、3-[5-(4-氯笨基）-2,3-二甲基異嗔峻淀-3-基]。比咬、5 -氣- 7-(4-甲基 辰疋1基）-6-(2,4,6-二氟本基）[1，2,4]三。坐并[1，5-3]口密口定及 N-(4-氯-2-硝基苯基）-N_乙基-‘甲基-苯并磺醯胺。 本發明之該等調配物以及用於本發明之方法之調配物可 藉由習知方法施用於想要控制之區域，該等習知方法諸如 噴務霧化、粉塵化、分散'塗佈或澆注。粉塵及液體組合 :(例如）可藉由使用電力噴粉器、刷粉器（br〇〇m)&手動噴 =器及噴霧噴粉器施用。調配物亦可自飛行器以粉塵或噴 霧形式來施用或藉由繩索應用來施用。亦可將固體與液體 調配物施用於待處理之植物所在位點處的土壤，從而允‘ 活性成分經由根穿透植物。本發明之調配物亦可 植物繁殖材料之技#田e u 用便如供保護作用以抵抗對植物 繁殖材料之真g傳染以及 菌。適當地，m八〜 μ所出現之植物病原真 植物螯*#、,、、刀可精由用殺真菌劑液體調配物浸潰 ，、歹料（尤其種子）或用固體調配物對其進行涂 施用於待保護之絲繁殖_。在 ^ =佈而 你付沐狀况下，其他類型 130660.doc 118- 200847926 之施用亦為可能的，例如對用於繁殖之植物切枝 特定處理。 ^技的 另外’如以上所定義之式⑴化合物可用於治療人類 物個體之真菌感染。如本文所述之活性化合物可與醫藥學 上可接受之載劑組合且根據已知技術以有效治療感染 投予或施用於該等個體或感染。因此，本發明亦提:如: 上所定義之式⑴化合物在製造用於治療人類或動物之直 感染之藥物中的用途。 一 現將藉由以下非限制性實例描述本發明。熟習此項技術 者應即時認識到關於反應物與反應條件及技術之程序之= 實例 實例1 :根據流程1中所述之程序製備3·(4_氟苯基）6•甲 基比咬基-ΙΗ-啦洛并【3,2-b】”比咬

Η

N 步驟1 :在回流條件下，將50·6 g鈉金屬ai莫耳）溶解於 1·5 L無水乙醇中。一旦溫度冷卻至3〇t：，即添加2〇5㊂異 菸酸甲酯（1.5莫耳）及2〇2 g心氟笨基於〇,5 L無水乙醇中之 μ a物。將反應混合物回流4小時，隨後冷卻且傾入1.2乙 冰水中。添加2 N HC1以達成pH勺且將所得黃色沈澱過濾 且乾燥（27 1 g)。將該物質懸浮於丨·} L 48%氫溴酸溶液中 130660.doc -119- 200847926 且在1 00 c下加熱8小時。一旦冷卻，則將反應混合物傾入 冰水（1·2 L)中且用25%氫氧化銨溶液將pH值調節為7。在 乙酸乙酯中萃取後，將有機層經硫酸鎂乾燥且將濃縮後之 殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷2/1)純化以得到i33 g 呈微黃色固體狀之2-(4-氟苯基）-；[-(吡啶-4_基）乙顯j。 步驟2 ··將對甲苯磺酸（5〇〇 mg)、2-(4_氟苯基卜丨-(吡啶_ 4-基）乙酮（1〇 g，46 mm〇1)&5-甲基_3_胺基_2_氯吡啶（8沁 g, 60 mmol)於350 mL甲苯中之混合物回流隔夜，同時用 迪恩-斯達克（Dean-Stark)裝置移除水/甲苯共沸物。將反應 混合物進一步濃縮，將棕色殘餘物懸浮於乙酸乙酯/己烷 混合物（9/1)中且過濾。將固體溶解於乙酸乙酯中且藉由石夕 膠層析（乙酸乙酯/己烧1 /1 )純化以得到1 〇 g呈棕色固體狀之 (2-氯-5-甲基-tr比啶-3-基）-[2-(4-氟-苯基）-1-吼咬_4-基-亞乙 基]-胺。 步驟3 :在氮氣下，將6.15 g(18.1 mmol)(2•氯-5-甲基-吡 咬-3·基）-[2-(4-氟-苯基比啶-4-基-亞乙基μ胺溶解於1〇〇 mL二曱基曱醯胺中。接著將6·4 g DABCO(56 mm〇1)&610 mg雙（二本基腾）二氣化飽添加至反應混合物中，將豆在 120°C下攪拌5小時。隨後將冷卻之反應混合物傾入水中且 用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將 濃縮後之固體殘餘物於乙酸乙酯中再結晶以得到53 g呈微 黃色固體狀之3-(4-氟-苯基）-6-甲基-2-吡啶-4-基_1H-吡洛 并[3,2-b]。比啶。 實例2 :根據流程1中所述之程序製備3_(4_氟-笨基甲氧 130660.doc -120- 200847926 基甲基-6-甲基-2-吡啶-4-基_1Η·吡咯并[3,2-b】0比咬

在室溫下，將氫化鈉（22 mg，0.55 mmol，60%於油中） 添加至 150 mg(0.5 苯基）-6-甲基-2-°比口定-4- 基-1H-吼洛并[3,2-b]°比咬（如實例1中所述製備）於5 mL二甲 基甲醯胺中之溶液中。在室溫下30分鐘後，將44.5 mg氯 曱基曱基醚於0.5 mL DMF中之溶液添加至反應混合物中。 在室溫下45分鐘後，將反應混合物傾入氣化銨溶液中且用 乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將濃 縮後之固體殘餘物於乙酸乙酯/己烷混合物（1/2)中再結晶 以得到70 mg呈微黃色固體狀之純3-(4-氟-苯基甲氧基 曱基-6-甲基- 比咬-4 -基洛并[3,2-b]ntb咬。 實例3 :根據流程3製備1-甲基-2-吡啶-4-基_3_(3_三氟甲基-苯基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶

130660.doc -121 - 200847926 物傾入水中且&、二 # 一 ㈢由冰加氫氧化鈉2 N溶液將pH值調節為8- 六允第a 丁基甲基醚中萃取後，將有機層用水洗滌且經 爪·夂鎂乾將遭縮後之殘餘物藉由秒膠層析（乙酸乙醋/ 己烷1/1)純化以得到3·7 g呈橙色油之（2备吼唆小基）二 曱基-胺。

步驟2 ·在室溫下，在氬氣下，將2 g (2备吼啶冬基）_ 一甲基-胺（9.95 mm〇1)、124 g 4_ 乙炔基吡啶（12 mm〇1)K 乙胺/、一甲基甲醯胺之12〇 mL 1/1混合物中之混合物攪 半將75〇 mg雙（二本基鱗）一氣化|巴及4〇〇 mg埃化銅添加 至反應混合物中，將其在室溫下再攪拌3小時。將反應混 合物傾入氣化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水 洗)條且經硫酸鎂乾燥。將濃縮後之固體殘餘物藉由矽勝層 析（乙酸乙酯/己烷1/1)純化以得到1 g呈橙色油之二甲基-(2 - °比σ定-4 -基乙快基-ϋ比σ定_ 3 -基）-胺。 步驟3 :在氬氣氛下，將1 g(4·4 mmol)二甲基- (2-口比咬-4-基乙炔基-。比唆-3-基）-胺溶解於60 mL二氯甲烧中。在〇。〇 下，將2.27 g埃（8.9 mmol)於35 mL二氣甲烧中之溶液逐滴 添加至反應混合物中。使反應混合物達到室溫且此外攪拌 4小時。隨後將反應混合物傾入硫代硫酸鈉溶液中且用二 氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將濃縮 後之固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯）純化以得到600 mg呈棕色固體狀之3-蛾甲基比咬基_1Η-σ比17各并 [3，2-b]°比咬。 步驟4:在氮氣下，向13〇 mg(〇.3 9 mmol)3-碘-1-甲基-2- 130660.doc -122- 200847926 吡啶-4-基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶於5 mL甲苯中之溶液中添 加1 mL碳酸鈉2 N溶液、78 mg(0.4 mmol)3-三氟甲基苯基 酬酸及1 mL乙醇。最後向反應混合物中添加24 mg肆三苯 基膦鈀，之後在8(TC下加熱1〇小時。隨後將冷卻之反應混 合物傾入氯化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水 洗滌且經硫酸鎂乾燥。將濃縮後之固體殘餘物於己烷中再 結晶以得到70 mg呈白色晶體狀之1-甲基-2」比啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基）_ih_吡咯并[3,2-b]吼啶。 實例4 :根據流程2製備1-(2-氟-乙基）-2-吡啶-4-基-3_間甲 苯基-1H-吡咯并丨3,2-b】吡啶

步驟1 ··向12 mL二甲基乙醯胺中添加240 mg(2 mmol)無 水硫酸鎭、1.3 mL( 12 mmol)4-乙醯基口比σ定、5 1 5 mg(4 mmol)3-胺基-2-氯吡啶及0·3 mL乙酸。將所得懸浮液保持 在氬氣下。隨後將1.1 g(5.2 mmol)填酸钟及202 mg(0.4 mmol)雙-(三-第三丁基膦）把添加至反應混合物中，隨後 將其密封於反應容器中且在14〇°C下攪拌10小時。將反應 混合物傾入氣化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用 水洗務且經硫酸鎂乾燥。將濃縮後之固體殘餘物藉由矽膠 層析（乙酸乙酯/甲醇9/1)純化以得到460 mg呈棕色固體狀 130660.doc -123- 200847926 之2-吡啶-4-基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶。 步驟2 :將800 mg N-溴丁二醯亞胺（4 mm〇i)添加至wo mg(3.7 mmol)2-口比啶_4-基-1H-吡咯并[3,2-b]。比啶於四氣甲 烷中之溶液中。將棕色反應混合物在5〇cc下攪拌5小時且 濃縮。將棕色殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/曱醇9/1)純 化以得到650 mg呈白色晶體狀之3_溴冬吡啶|基 咯并[3,2-b]吼咬。 步驟3 ·在氮氣下，向274 mg(l mmol)3_溴_2_吡啶_4_基- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶於ι·8 mL甲苯中之溶液中添加〇 6 mL碳酸鈉2 N溶液、170 mg(1.25 mmol)間甲苯基_酸及12 mL乙醇。最後向反應混合物中添加45 mg肆三苯基膦鈀。 將反應混合物密封於微波容器中且在微波條件下在1 8(rc 下攪拌2分鐘。隨後將冷卻之反應混合物傾入氣化銨溶液 中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾 燥。將濃縮後之固體殘餘物於己烷中再結晶以得到丨5() mg 呈白色晶體狀之2-吡啶-4-基-3-間甲苯基-1H-吡咯并[3,2_b] 。比σ定。 步驟4 :在室溫下，將氫化鈉（34 mg，〇 84 mmQl，6〇% 於油中）添加至160 mg(0.56 mmol)]-17比咬-4-基_3 -間甲苯其 lH-η比咯并[3,2-b]於6 mL二甲基甲醯胺中之溶液中。在室 溫下30分鐘後，將107 mg丨_溴_2_氟乙烷添加至反應混合 物中。在室溫下20小時後，將反應混合物傾入氯化銨溶液 中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾 燥。將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/甲醇9/1)純化 130660.doc -124- 200847926 以得到137 mg呈白色晶體狀之1-(2-氟-乙基）-2•吡啶-4-基-3-間甲苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶。 實例5 :根據流程4製備3-(4-氟·苯基）-1_甲氧基甲氧基-2-口比咬-4-基-lH_^b洛并[3,2-b】e比唆

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步驟 1 :將21.5 g(100 mmol)2-(4-氟苯基）-1-(吡啶 _4_基） 乙酮（如流程1中所述製備）及34.9 g 2-氯-3-硝基吡啶溶解於 270 mL二甲基甲醯胺中。將8.8 g氫化鈉（60%於油中，220 mmol)緩慢添加至反應混合物中，將其保持在〇與5°c之 間。在至、/5ΠΙ下稅掉1小時後’將反應混合物傾入1 L氣化銨 溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎮 乾燥。將油性殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷丨/丨）純 化以付到26.7 g 2-(4 -敦-苯基）-2-(3-硝基-吼σ定_2_基）_1_。比 σ定-4 -基-乙嗣。 步驟2:將 23 g(68.2 mmol)2-(4-氟-苯基）-2-(3-硝基 _口比 啶-2-基）-1-吡啶-4-基-乙酮溶解於7〇〇 mL無水乙醇中。將 2·2 g 10%鈀/木炭添加至溶液中，將其在氫氣氛下攪拌石小 時。將反應混合物經矽藻土過濾，濃縮且將棕色殘餘物藉 由矽膠層析（乙酸乙酯）純化以得到7 g 3_(4_氟-苯基）^_吡 啶_4-基_吡咯并[3,2-b]吼啶-1-醇且回收13 g起始材料。 130660.doc -125· 200847926 步驟3 ··在室溫下，將氫化納（30 mg，0.72 mmol，60% 於油中）添加至 200 mg(0.65 mmol)3-(4·^-苯基）-2-°比 口定-4-基比略并[3,2-b]%b咬-1-醇於6 mL二甲基甲醯胺中之溶液 中。在室溫下30分鐘後，將65 mg氣曱基曱基醚添加至反 應混合物中。在室溫下1小時後，將反應混合物傾入氣化 銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸 鎂乾燥。將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯）純化以得 到120 mg呈白色晶體狀之3-(4-氟-苯基）-1-甲氧基甲氧基· 2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。 實例6 :根據流程5製備1-烯丙基-2-(2-氣-吡啶-4·基）-3-(4-氟-苯基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶

步驟1 :將80 g(74.6 mmol)%!：17定-4-甲酸溶解於150 mL甲 醇中。在室溫下將1 23 ·5 mL( 112 mmol)鄰甲酸三甲酯添加 至反應混合物中，接著添加3 3 mL濃硫酸。將反應混合物 保持在回流下24小時，一旦冷卻時，即添加至3〇〇 mL甲醇 鈉溶液中。將所獲得之白色懸浮液經矽藻土過濾，將濾液 在真空下濃縮且獲得7〇 · 3 g呈黃色油之4-二曱氧基甲基-π比 啶。 步驟2 :在氮氣下及_70°C下，將315 mL16 μ正丁基鋰 130660.doc -126- 200847926 之己烷溶液逐滴添加至含70·3 g(〇46 m〇1)4_二甲氧基甲基_ 吡啶之1.4 L四氫呋喃溶液中。在_7〇它下3〇分鐘後，逐^ 添加於280 mL四氫呋喃中之73 g(〇 5〇5 m〇1)4_氟苄基氣。 在-70 C下10分鐘以上後，使反應混合物達到室溫，隨後 再攪拌30分鐘。將反應混合物傾入2 L氯化銨溶液中且用 乙酸乙料取。將有機相用水洗務且經硫酸鎖乾燥。濃縮 後，將殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷1/1}純化，得 到114 g呈黃色油之4-[2-(4-氟-苯基卜丨，^二曱氧基乙基]_ °比。定。 步驟3 :將 55 g(0.21 mol)4-[2-(4-氟-苯基）-1，1-二甲氧基- 乙基]-吡啶及445 mg曱基三側氧基銖溶解於25〇 m]L二氣甲 烷中。將112 mL自商品取得之過氧化氫溶液添加至反應混 合物中，再於室溫下攪拌隔夜。隨後傾析反應混合物，且 將有機相用硫酸氫鈉及水洗滌且經硫酸鎂乾燥。濃縮後， 獲得33 g呈綠色油之4-[2-(心氟-苯基二甲氧基·乙基]-吡啶1-氧化物。 步驟4:在氬氣下，將6〇 g(〇.21 m〇l)4-[2-(4-氟-苯基）_ 1，1-二甲氧基-乙基]-吡啶氧化物連同27 9 g(〇21 mol)3-胺基_2-氣吡啶在無溶劑下，在1 3〇。〇下加熱2小時。在冷卻 後且在反應化合物完全結晶之前，添加乙酸乙_ (1 5 0 mL) ’導致白色沈殿形成，過濾，得到32 g (2-氣-17比咬-3-基H2-(4-氟-苯基）-1-(1-氧基比啶基）_亞乙基]-胺。 步驟5 ··在氮氣下，將5.8 g(17 mmol)(2-氯-吼啶小基）_ [2-(‘氟-苯基）-1 -(1-氧基％咬基）-亞乙基]-胺溶解於1 00 130660.doc -127- 200847926 mL二甲基甲醯胺中。接著將5.7gDABCO(51mmOl)及5 50 mg雙（三苯基膦）二氯化把添加至反應混合物中，將其在 120°C下攪拌3小時。隨後將冷卻之反應混合物傾入水中且 用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將 、/辰細後之固體殘餘物於乙酸乙g旨中再結晶以得到5 · 2 g呈微 黃色固體狀之3-(4-氟-苯基）-2-(1-氧基-吼啶-4-基）-1Η^比咯 并[3,2-b]^ 咬。 步驟6 :將120 mL氧氣化石粦（phosporoxychloride)中之 12·25 g(40.1 mmol)3-(4-氟-苯基）-2-(1-氧基-σ比咬_4_ 基）_ 1Η^比略并[3,2_b]吡啶在12〇r下攪拌9〇分鐘。將反應混合 物在真空下遭縮且將殘餘物用甲醇處理且經石夕藻土過渡。 在甲醇相濃縮後，將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/ 甲醇9/1)純化以得到1〇 g呈黃色固體狀之2_(2_氯比啶_4_ 基）-3-(4-氟-苯基比咯并[3,2-b]吡啶。 步驟7 ·在室溫下，將氫化鈉（120 mg，3 mmol，60%於 油中）添加至 323.5 mg(l mmol)2-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-氟- 苯基）-1Η-吼咯并[3,2_b]咄啶於8 mL二甲基甲醯胺中之溶 液中。在室溫下30分鐘後，將！·2 §烯丙基溴（1〇 mm〇1)添 加至反應混合物中。在室溫下丨小時後，將反應混合物傾 入氣化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且 絰4酸鎂乾_。濃縮後，將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙 酉文乙S曰/己烷1/丨）純化以得到27〇 mg呈白色固體狀之卜烯 丙基-2-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-氟-苯基）4H-吡咯并[3，2-b] 吼。定。 130660.doc -128- 200847926 實例7 ·根據流程1製備4-[3-(4-氟·苯基）-6-甲基η-〃比哈 并丨3,2-b】吡啶_2_基]•吡啶_2-基胺

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驟1 ··向15 g(〇.i〇5 mol)5_胺基_6_氯-3·甲基吡啶於1〇〇 mL二甲基甲醯胺中之溶液中添加】mL濃硫酸。隨後將Μ" & (〇·ΐ5 mol)4_[2_(4·氟·苯基^山二甲氧基-乙基比啶卜氧 化物（如先前實例6中所製備）於8〇 mL二甲基甲醯胺中之溶 液緩慢添加至反應混合物中，接著將其在8〇它下加熱6小 犄。一旦冷卻，即將反應混合物傾入氣化銨溶液中且用乙 酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。濃縮 後，將固體殘餘物藉由石夕膠層析（乙酸乙酯/甲醇9/1)純化 以得到16 g呈白色固體狀之（2-氣-5-甲基比啶_3_基）_[2_(4_ 氟·苯基）-1-(1-氧基-α比啶_4-基亞乙基ρ胺。

步驟2 :在氮氣下，將34,5 g(97 曱基·吡 啶-3-基H2-(4-氟-笨基）·;^^-氧基比啶_4_基兴亞乙基]_胺 /谷解於600 mL二甲基曱醯胺中。接著將33 g dabc〇(295 mmol)及3.5 g雙（二本基膦）一氯化把添加至反應混合物 中，將其在1 20°C下攪拌3小時。隨後將冷卻之反應混合物 傾入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸 鎂乾爍。將濃縮後之固體殘餘物於乙醚中再結晶以得到i 7 g呈微黃色固體狀之3-(4-氟_苯基）-6-曱基_2-(卜氧基_吨啶_ 130660.doc -129- 200847926 4-基）-1Η-吼略并[3,2-b]吼啶。 步驟3 :將150 mL氧氯化石粦中之15 g(47 mmol)3-(4 -敦-苯 基）-6 -甲基_2-(1•氧基-°比。定-4-基）-1Η-σ比洛弁[3,2-b]17比咬在 120°C下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮且將殘餘 物用甲醇處理且經矽藻土過濾。在曱醇相濃縮後，將固體 殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/甲醇9/1)純化以得到11 g 呈黃色固體狀之2-(2-氯-吼啶-4-基）-3-(4-氟-苯基）-6-甲基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶。 步驟4:將11 g 2-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-氟-苯基）-6-甲 基]吡咯并[3,2-b]。比啶懸浮於115 ml苄胺中。將反應混 合物在1 80°C下回流24小時。冷卻後，將反應混合物傾入 己烧中，從而導致黃色沈澱之形成。過濾後，將沈澱懸浮 於熱水中，再次過濾且用熱水洗滌，從而分離9.55 g呈白 色固體狀之苄基-{4-[3-(4-氟-苯基）-6-甲基-1H-吼咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-吡啶_2_基}-胺。 步驟5 :在室溫下，將7.8 g(19 mmol)苄基-{4-[3-(4-氟-本基）-6-曱基- 各并[3,2-b]a比。定-2 -基]比咬-2-基}-胺 懸浮於40 mL濃硫酸中。1小時後，將反應物傾入冰（250 g) 中且保持在〇 C下，同時添加170 mL〗辰氮氧化納溶液以達 成pH== 1 〇。將所得沈澱過濾，再懸浮於熱水中且在回流下 攪拌1小時。隨後將反應混合物再次過濾且用熱水洗滌以 得到6 g呈白色固體狀之4-[3-(4-氟-苯基）-6-甲基-1士吡咯 并[3,2_b]吼啶-2-基]-吡啶-2-基胺。 實例8 :根據流程5製備N-{4_[3_(4-氟-苯基）-6-甲基-1H-吡 130660.doc -130- 200847926 洛并[3,2_b】吡啶基卜吡啶基卜丙醯胺酸甲酯

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在室溫下，將氯羰基乙酸甲酯（129 mg，〇·9 mm〇1)添力 至200 mg(〇.62 氟-苯基）-6-甲基]札吡咯并 [3,2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基胺（根據實例7之裎序製備）於3 mL。比啶中之溶液中。在室溫下3〇小時後，再將氯幾基-乙 酸甲酯（129 mg，0.9 mmol)添加至反應混合物中，在室溫 下攪拌1 2小時以上。隨後將反應混合物傾入氣化銨溶液中 且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。 濃縮後，將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯）純化以得 到40 mg呈白色固體狀之N-{4-[3-(4-氟-苯基）-6-甲基-1Η· 吼咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-吡啶-2-基卜丙醯胺酸甲酯。 實例9 :根據流程5製備{4_[1-(2-氟-乙基氟-苯基）-111-11比洛并[3,2-|3】0比咬-2-基】-11比咬-2-基}_(3-氣"<本基）-胺 130660.doc -131 - 200847926

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步驟1 ·在室溫下，將氫化鈉（371 mg，9 3 mmol，6〇% 於油中）添加至l gai匪〇1)2_(2_氯_口比啶心基）_3_(4备苯 基）-111-吡咯并[3,24]吡啶（根據實例6之程序製備）於2〇〇1]^ 二甲基曱醯胺中之溶液中。在室溫下3〇分鐘後，將2·75 g 1-溴-2-氟-乙烷（21·6 mm〇1)添加至反應混合物中。在室溫 下10小時後，將反應混合物傾入氣化銨溶液中且用乙酸乙 酯卒取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。濃縮後，將 固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷1/;1)純化以得到 720 mg呈白色固體狀之2-(2-氣-吡啶-4-基）-1-(2-氟-乙基）_ 3-(4-氟-苯基）-111-吼咯并[3,2-13]吼啶。 步驟 2 :將 2.5 mL 曱苯中之 1 85 mg(0.5 111111〇1)2-(2_氯-口比 咬-4-基）_1 -(2 -氟-乙基）-3-(4-氟_笨基）_1Η» 口比口各并[3,2-b] 口比 啶、67 mg(0.6 mmol)3-氟苯基胺、2 mg乙酸鈀、7 mg聯笨 基二環己基膦及67 mg(0.7 mmol)第三丁醇鈉一起稱量於5 mL微波容器（Biotage)中。隨後在微波條件下將反應混合物 在1 80°C下加熱1 〇分鐘。將反應混合物傾入氣化銨溶液中 且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎭乾燥。 濃縮後，將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷I/!) 純化以得到85 mg呈白色固體狀之{4-[1-(2-氟-乙基 130660.doc -132- 200847926 氣-苯基）-111-吼口各并[3,2_13]吼咬！基]_吼口定_2_基卜（3备苯 基）-胺。 實例10 :根據流程5製備4_丨3_(扣氟-苯基V1H_吡咯并[3,2_ b】e比咬-2_基】-nt咬-2-甲睃醯胺

步驟1 :將氣化三甲基矽烷（1〇·3 mL，82 mmol)添加至 5·〇2 g(16.4 mm〇l)3-(4-氟-苯基）_2_(1-氧基 _σ 比啶基）_1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶（如實例6中所製備）於35 mL二甲基甲醯 月女中之溶液中。隨後將苯甲醯氣（3·8 mL，33 mm〇1)緩慢添 加至反應混合物中。8小時後，將反應混合物傾入氯化銨 >谷液中且用乙酸乙酷萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂 乾無。濃縮後’將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙酸乙酯）純 化以得到3·55 g呈白色固體狀之心[3_(4_氟_苯基）_1H_吡咯 并[3,2-b]吡口定-2-基]-吼啶·2-甲腈。 步驟2 ··在室溫下，在丨·03 g(18 3 mm〇i)粉末狀氫氧化鉀 存在下將1.44§(4.6 111111〇1)4-[3-(4-氟_苯基）-11^。比咯并[3,2- b]吼咬-2-基]胃吼。定-2-曱腈於8 mL第三丁醇中攪拌。將反應 物在室溫下攪拌4小時，在真空下濃縮且傾入水及乙酸乙 酉旨（1 /1)中。將2 N鹽酸添加至溶液中以達成pH=5且將溶液 用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗務且經硫酸鎭乾燥。濃 130660.doc -133- 200847926 縮後’獲得800 mg呈白色固體狀之4_[3-(4-氟-苯基）-1H-。比 洛并[3,2-b] 口比唆-2-基]比咬-2-甲酸醯胺。 實例11 ·根據流程1製備3_(4_氟-苯基）-2-嘴咬-4-基_im 洛并[3,2_b】n比唆

步驟1 :在室溫下’將50 g(〇·3 1 mo 1)4-氯-2-甲基硫基π密 啶溶解於300 mL氫碘酸中。將反應混合物在室溫下攪拌8 小時。將反應混合物傾入1.2 L水中且用固體碳酸氫鈉將 pH值調節為8。將混合物用二氣曱烷萃取且用硫代硫酸鈉 洗務。濃縮後，油性殘餘物提供74 g 4-蛾-2-甲基硫基嘴 口定。 步驟2 :在氬氣下，將165 mL四氫呋喃中之2〇 g^9

mmol)4-碘-2-甲基硫基嘧啶冷卻至-70°C。隨後將45.5 mL 異丙基氯化鎂（2 Μ於THF中）緩慢添加至反應混合物中，將 溫度保持在-7 0 C下。3 0分鐘後’將4 - I苯基乙酿基氯 (13.7 g，79 mmol)於65 mL四氫呋喃中之溶液逐滴添加至 反應混合物中，再將其在-78°C下攪拌1小時且使其達到 〇°C。在0°C下30分鐘後，將反應物傾入冰水中且用乙酸乙 酉旨萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。濃縮後，將 油性物藉由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷4/1)純化以得到9 5

• S 王頁色油之2-(4-氟-苯基）-1-(2-曱基硫基-p密^定-心基）乙 130660.doc -134- 200847926 麵1。 步驟3 :將對甲苯磺酸（10 mg)、2-(4-氟-苯基）-1-(2-甲基 硫基-嘧啶-4-基l·乙酮（200 mg，0.76 mmol)及3-胺基-2-氣 吡啶（90 mg，0.7 mmol)於3 mL甲苯中之混合物回流隔夜， 同時用迪恩-斯達克裝置移除水/曱苯共沸物。將反應混合 物進一步濃縮，將棕色殘餘物懸浮於乙酸乙酯/己烷混合 物（9/1)中且過濾。將固體溶解於乙酸乙酯中且藉由石夕膠層 析（乙酸乙酯/己烷1 /1)純化以得到13 0 mg呈棕色油之（2-氯-吼咬-3 -基）-[2-(4-l -苯基）-1-(2-甲基硫基-η密咬基）-亞乙基]-胺。 步驟4 :在氮氣下’將6.5 g( 14.7 mmol)(2-氯-σ比咬-3-基）-[2-(4-氟-苯基）-1-(2-曱基硫基密a定-4-基）_亞乙基]-胺 溶解於60 mL二甲基甲醯胺中。接著將6.2 g dABCO(52 mmol)及0·5 g雙（三苯基膦）二氯化把添加至反應混合物 中，將其在120°C下攪拌4小時。隨後將冷卻之反應混合物 傾入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌且經硫酸 錢乾综。將濃縮後之固體殘餘物於乙醚中再結晶以得到4 g呈微黃色固體狀之3-(4-氟-苯基）_2_(2_甲基硫基_嘧啶_4_ 基）-1Η·吼咯并[3,2-b]吡啶。 步驟5 :將 560 mg(1.66 mmol)3-(4-氟-苯基）_2_(2_ 甲基硫 基ώ疋-4-基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶在室溫下於5〇㈤乙無 水乙醇與40 mL氨（15%於水中）之混合物中攪拌。隨後將2 g阮尼鎳（Raney nickel)(50%於水中）添加至溶液中，再將豆 在回流條件下攪拌3小時。—旦冷卻，即將反應混合物經 130660.doc -135- 200847926 石夕藻土過濾且用乙酸乙酯萃取。 將有機相用水洗滌且經硫 酸鎂乾燥。將濃縮後之固體殘餘物溶解於乙酸乙醋中且藉 由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷ln)純化以得到25〇 mg呈微黃

實例U :根據流程1製備{4_[3_(4_氟_苯基）甲氧基甲基_ 1H-吡咯并丨3,2_b】吡啶_2_基】_嘧啶2基} (2甲氧基小甲 基-乙基）-胺

步驟1 :在室溫下，將氫化鈉〇3〇 mg，2.8 mmol，60% 於油中）添加至850 mg(2.53 mmol)3-(4-氟-苯基）-2-(2-甲基 硫基啶-4-基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶於30 mL二曱基甲 酿胺中之溶液中。在室溫下3〇分鐘後，將〇 23 mL氯甲基 曱基添加至反應混合物中。在室溫下1小時後，將反應 混合物傾入氣化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機相用 水洗丨條且經硫酸鎂乾燥。將固體殘餘物藉由矽膠層析（乙 酸乙酯/己烷2/1)純化以得到75〇 mg呈白色晶體狀之3-(4-氟-苯基）-1-甲氧基甲基-2-(2-曱基疏基-嘧啶-4-基）-1Η-σΛ 咯并[3,2-b]咄啶。 步驟2 ··當0°C時，將5〇 mL二氣甲烧中之730 mg(l .92 130660.doc -136- 200847926 mm〇l)3-(扣氟-苯基）-1-曱氧基甲基-2_(2_甲基硫基-嘧啶_4_ 基MH-吼咯并[3,24]咐^定用〇·57 g 3_氣過苯甲酸 mmol)處理。將反應混合物在〇它下攪拌3〇分鐘且傾入冰水 中。將混合物用石反S文氫納處理以達成§與9之間的pH值且用 二氣曱烧萃取以得到黃纖。將395 mg該黃蠟直接溶解於3 mL 2-胺基-1 -甲氧基丙烧中且在微波條件下在2〇〇艺下加熱 20分鐘。將反應混合物傾入氣化鏔溶液中且用乙酸乙醋萃 取。將有機相用水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將固體殘餘物藉 由矽膠層析（乙酸乙酯/己烷1 /5)純化以得到3 50 mg呈微普 色蠟狀之{4-[3-(4-氟-苯基）-1-曱氧基甲基-1Η_σ比咯并[3，2_ b]。比啶-2-基]-嘧啶-2-基}-(2-曱氧基-1-甲基-乙基）—胺。 實例13 :本發明之化合物之生物活性 在如下所述之葉圓片檢定中測試本發明之化合物以測定 其對許多真菌物質之預防作用。在所有狀況下，將測試化 合物溶解於DMSO中且稀釋於水中至200 ppm。最終測試溶 液含有 2% DMSO及 0.025% Tween® 20。 a) k 麥白輪病窗（Erysiphe graminis f.sp, hordei)(欠參台 粉病）及大麥網斑病菌（大麥網斑病）：將大麥葉碎片置放於 24孔板中之璦脂上且用測試化合物之溶液噴灑。使該等碎 片完全乾燥（24小時）後’將其用真菌孢子懸浮液接種。在 適當培育後，於接種後第4天（大麥網斑病菌）或第7天（大麥 白粉病菌），根據預防性殺真菌活性評估化合物之活性。 b) 小麥白粉病菌 graminis f.sp. 小麥白 粉病）、小麥葉錯菌（Pwcc/m’a /·〜· 小麥葉 130660.doc -137- 200847926 銹病）及穎枯殼針孢菌（小麥穎枯病）：將小麥葉碎片置放於 24孔板中之璦脂上且用測試化合物之溶液喷灑。使該等碎 片完全乾燥（24小時）後，將其用真菌孢子懸浮液接種。在 適當培育後，於接種後第4天（穎枯殼針孢菌）、第7天（小麥 白粉病菌）或第8天（小麥葉鏽菌），根據預防性殺真菌活性 評估化合物之活性。 c) 稻梨孢菌（稻熱病）：將稻葉碎片置放於24孔板中之瓊 月曰上且用測試化合物之溶液喷灑。使該等碎片完全乾燥 (24小a守）後’將其用真菌孢子懸浮液接種。在適當培育 後，於接種後第5天根據預防性殺真菌活性評估化合物之 活性。 d) 灰葡萄孢菌（灰黴病）··將豆葉圓片置放於24孔板中之 瓊脂上且用測試化合物之溶液喷灑。使該等圓片完全乾燥 (24小時）後，將其用真菌孢子懸浮液接種。在適當培育 後’於接種後第3天根據預防性殺真菌活性評估化合物之 活性。 e) 番茄晚疫病菌（馬鈐薯/番茄晚疫病）：將番茄葉圓片置 放於24孔板中之水瓊脂上且用測試化合物之溶液喷灑。使 該等圓片完全乾燥（24小時）後，將其用真菌孢子懸浮液接 種。在適當培育後，於接種後第4天根據預防性殺真菌活 性評估化合物之活性。 f) 葡萄生單軸黴（葡萄霜黴病）：將葡萄葉圓片置放於24 孔板中之瓊脂上且用測試化合物之溶液噴灑。使該等圓片 完全乾燥（1 2小時與24小時之間）後，將其用真菌孢子懸浮 130660.doc -138- 200847926 液接種。在適當培育後，於接種後第7天根據預防性殺真 菌活性評估化合物之活性。 下列化合物（編號對應於以上表1、表2及表3)在上述葉 圓片檢定中在200 ppm下對下列真菌感染產生至少80。/〇的 控制作用： 葡萄生單軸徽：2 ; 3 19 ； 21 ； 22 ； 28 ； 30 50 ； 51 ； 52 ； 53 ； 55 4；5；7；9；1〇；13 33 ； 38 ； 39 ； 40 ； 41 56 ； 57 ； 58 ； 61 ； 63 17 ; 18 44 ； 48 65 ; 66 77 ; 78 ; 83 ; 84 ; 89 ; 97 ; 98 ; 99 ; 100 ; 1〇1 ; 103 105 ； 106 125 ； 126 154 ； 155 172 ； 173 204 ； 207 225 ； 226 281 ； 282 303 ； 304 343 ； 350 411 ； 412 452 ； 453 104 124 151 171 203 222 276 296 342 409 451 108 ； 109 ； 112 ； 113 ； 115 ； 118 ； 121 127 ； 129 ； 130 ； 132 ； 133 ； 135 ； 140 161 ； 162 ； 166 ； 167 ； 168 ； 169 ； 170 174 ； 175 ； 181 ； 182 ； 185 ； 195 ； 196 208 ； 212 ； 213 ； 214 ； 215 ； 216 ； 217 228 ； 233 ； 234 ； 265 ； 266 ； 267 ； 269 283 ； 284 ； 288 ； 289 ； 290 ； 292 ； 295

Cj 306 ； 308 ； 309 ； 329 ； 335 ； 337 ； 339 352 ； 373 ； 378 ； 396 ； 397 ； 401 ； 404 413 ； 437 ； 438 ； 445 ； 447 ； 448 ； 449 454 ; 455 ; 456及457 ° 番茄晚疫病菌：3 ; 13 ; 28 ; 38 ; 39 ; 40 ; 48 ; 50 ; 52 54 ； 55 ； 56 ； 58 ； 59 ； 73 ； 77 ； 78 ； 84 ； 87 ； 89 ； 97 98 ； 99 ； 101 ; 103 ; 104 ; 105 ; 108 ; 109 ; 110 ; 111 112 ； 113 ； 114 ； 115 ； 118 ； 119 ； 121 ； 122 ； 124 ； 125 130660.doc -139- 200847926 Γ 126 ； 127 ； 128 141 ； 143 ； 145 166 ； 168 ； 169 205 ； 206 ； 207 225 ； 226 ； 246 276 ； 277 ； 278 306 ； 342 ； 343 447 ； 448 ； 451 小麥禾白粉菌 205 ； 206 ； 207 224 ； 226 ； 234 259 ； 260 ； 261 288 ； 289 ； 290 408 ； 409 ； 411 447 ； 448 ； 449 130 ； 132 ； 134 146 ； 147 ； 150 170 ； 171 ； 182 208 ； 211 ； 212 248 ； 252 ； 259 281 ； 282 ； 283 378 ； 397 ； 409 452 ； 453 ； 454 3 ； 4 ；7 ； 13 208 ； 212 ； 213 235 ； 238 ； 246 264 ； 265 ； 255 292 ； 315 ； 396 412 ； 413 ； 423 450 ； 451 ； 452 139 ；133 135 151 ；154 162 187 ；201 203 213 ；216 217 260 ；262 264 284 ；285 290 411 ；412 413 455及456 ^ ) 28 ； 191 ； 201 ； 216 ；217 220 248 ；252 253 278 ；282 283 401 ；403 404 426 ；427 435 453 ；454 455

457 ° 灰葡萄孢菌：4 ; 6 ; 30 ; 56 ; 66 ; 93 ; 97 ; 98 ; 101 ；104 ; 105 ； 119 ； 123 ； 127 ； 133 ；135 ; 139 ； 143 ；151 166 ； 167 ； 173 ； 207 ； 211 ；212 ; 213 ； 222 ；225 228 ； 255 ； 258 ； 260 ； 262 ；263 ; 265 ； 269 ；292 306 ； 398及405 〇 小麥葉鏽 菌 ：3 ； 4 ； 7 ；10 ； 17 ； 18 ； 19 ； 30 ；37 39 ； 40 ； 43 ； 51 ；52 ；54 ； 55 ； 57 ； 66 ;' 77 ；78 84 ； 87 ； 89 ； 93 ；96 ；97 ； 98 ； 100 ；101 ； 103 ； 140 ； 164 ； 204 ； 222 ； 265 ； 292 ； 445 ； 203 ； 222 ； 258 ； 284 ； 405 ； 437 ； 456及 100 ； 140 ； 216 ； 266 ； ；38 ； ；83 ； 104 ； 130660.doc -140- 200847926 107 ； 108 ； 110 ； 119 ； 121 ； 125 ； 126 ； 127 ； 128 ； 129 ； 130 ； 135 ； 136 ； 143 ； 151 ； 154 ； 155 ； 162 ； 164 ； 166 ； 167 ； 168 ； 169 ； 170 ； 171 ； 172 ； 173 ； 174 ； 175 ； 204 ； 205 ； 206 ； 207 ； 208 ； 211 ； 212 ； 213 ； 215 ； 216 ； 217 ； 219 ； 220 ； 222 ； 225 ； 226 ； 228 ； 234 ； 235 ； 238 ； 244 ； 245 ； 246 ； 248 ； 252 ； 253 ； 255 ； 258 ； 259 ； 260 ； 261 ； 262 ； 263 ； 264 ； 265 ； 267 ； 277 ； 278 ； 282 ； 283 ； 288 ； 289 ； 294 ； 295 ； 303 ； 319 ； 337 ； 342 ； 343 ； 369 ； 373 ； 378 ； 395 ； 396 ； 401 ； 403 ； 404 ； 405 ； 408 ； 409 ； 411 ； 412 ； 413 ； 423 ； 424 ； 427 ； 432 ； 433 ； 437 ； 448 ； 449 ； 450 ， 451 ; 452 ; 453 ; 454 ; 455 ; 456 ; 457及447 。 另外，亦就本發明之化合物抑制營養肉湯中真菌孢子之 生長之能力對其加以測試。 a)小麥冗又針孢菌（小麥葉斑病）、灰葡萄孢菌（灰黴病）、 稻梨孢菌（稻熱病）、立枯絲核菌（基腐病及猝倒病）、黃色 鐮孢菌（穀類基腐病）：將來自低溫儲存器之真菌分生孢子 直接混合於營養肉湯（PDB馬鈐薯右旋糖肉湯）中。將2〇 PPm測试化合物（DMS〇)溶液置放於微量滴定板（96孔格式） ，添加含有真菌孢子之營養肉湯。將測試板在24。〇下 ，月且在72小時（小麥殼針孢菌、灰葡萄孢菌、稻梨孢菌） 或48小時（立枯絲核菌、冑色鐮孢菌）後以光度計測定對生 長之抑制作用。 苟黴病菌（猝倒病）：將由新鮮液體培養物製備之真菌 菌絲體碎片、、早人。 ^ a。於馬鈴薯右旋糖肉湯中。隨後將2〇 130660.doc 200847926 試化合物（DMSO)溶液置放於96孔微量滴定板中，且添加 含有真菌孢子之營養肉湯。將測試板在24t：下培育且在Μ 小時後以光度計測定對生長之抑制作用。 下列化合物（編號對應於以上表丨、表2及表3)在上述液 體培養物檢定中在20 ppm下對下列真菌感染產生至少8〇0/〇 的控制作用： 小麥设針孢 |] · 4 ; 6 ; 7 ; 8 ; 1 〇 ; 11 ; 13 ; 14 ; 17 ; 18 ; 26 ； 30 ； 33 ； 37 ； 38 ； 43 ； 47 ； 48 ； 52 ； 53 ； 54 ； 56 ； f 57 ； 58 ； 59 ； 60 ； 62 ； 77 ； 78 ； 83 ； 84 ； 87 ； 89 ； 93 ； 96 ; 97 ; 98 ; 99 ; 100 ; 1〇1 ; 1〇3 ; 1〇4 ; 105 ; 107 ; 108 ； 119 ； 126 ； 127 ； 128 ； 136 ； 142 ； 143 ； 156 ； 162 ； 166 ； 167 ； 168 ； 169 ； 170 ； 171 ； 172 ； 178 ； 181 ； 191 ； 193 ； 195 ； 196 ； 201 ； 204 ； 205 ； 207 ； 210 ； 216 ； 217 ； 219 ； 220 ； 222 ； 225 ； 226 ； 228 ； 234 ； 245 ； 246 ； 248 ； 252 ； 255 ； 257 ； 258 ； 259 ； 261 ； 263 ； 264 ； 265 ； 267 ； 276 ； 278 ； 282 ； 284 ； 285 ； 303 ； 306 ； 307 ； 327 ； 329 ； I 339 ； 342 ； 343 ； 352 ； 369 ； 373 ； 378 ； 382 ； 389 ； 395 ； 396 ； 397 ； 398 ； 401 ； 404 ； 405 ； 408 ； 409 ； 411 ； 412 ； 413 ； 419 ； 420 ； 422 ； 423 ； 427 ； 428 ； 429 ； 431 ； 433 ； 437 ； 448 ； 449 ； 450 ； 451 ; 452 ; 453 ; 454 ; 455 ; 456及 457 〇 稻梨孢菌：4; 7; 13; 14; 26; 30; 33; 37; 38; 40; 43 ； 48 ； 56 ； 60 ； 83 ； 84 ； 92 ； 96 ； 97 ； 99 ； 100 ； 103 ； 104 ； 107 ； 108 ； 119 ； 123 ； 126 ； 127 ； 135 ； 136 ； 142 ； 130660.doc -142- 200847926 143 ； 178 ； 181 ； 189 ； 191 ； 192 ； 194 ； 195 ； 196 ； 201 ； 209 ； 216 ； 217 ； 219 ； 220 ； 222 ； 225 ； 226 ； 278 ; 280 ; 282及306 ° 腐黴病菌：4 ; 6 ; 7 ; 8 ; 10 ; 13 ; 16 ; 17 ; 18 ; 27 38 ； 40 ； 43 ； 48 ； 50 ； 52 ； 53 ； 54 ； 55 ； 57 ； 58 62 ； 73 ； 76 ； 77 ； 78 ； 89 ； 91 ； 93 ； 97 ； 98 ； 99 ； 101 ； 103 ； 104 ； 105 ； 106 ； 107 ； 108 ； 109 ； 110 ； 112 ； 113 ； 115 ； 117 ； 119 ； 121 ； 123 ； 124 ； 125 ； ( \1Ί ·，129 ； 130 ； 132 ； 133 ； 134 ； 135 ； 136 ； 139 ； 143 ； 145 ； 146 ； 147 ； 148 ； 149 ； 150 ； 151 ； 152 ； 155 ； 162 ； 166 ； 167 ； 168 ； 169 ； 170 ； 171 ; 172 ； 195 ； 196 ； 197 ； 201 ； 203 ； 204 ； 205 ； 206 ； 207 ； 210 ； 212 ； 216 ； 217 ； 219 ； 220 ； 222 ； 224 ； 225 ； 234 ； 244 ； 245 ； 248 ； 251 ； 255 ； 256 ； 257 ； 258 ； 260 ； 261 ； 262 ； 263 ； 264 ； 265 ； 266 ； 267 ； 269 ； 278 ； 282 ； 283 ； 284 ； 288 ； 289 ； 307 ； 308 ； 329 ； I， 339 ； 342 ； 343 ； 348 ； 352 ； 369 ； 373 ； 378 ； 394 ； 397 ； 398 ； 400 ； 401 ； 404 ； 405 ； 408 ； 409 ； 411 ； 413 ； 420 ； 427 ； 429 ； 432 ； 433 ； 435 ； 436 ； 437 ； 448 ； 449 ； 450 ； 451 ； 452 ； 453 ； 454 ； 455 ； 456 ； 395 ; 399 ; 402 ; 403及447 ° 黃色鐮孢菌：4;6;7; 10; 13;38;40;43;84 104 ； 128 ； 133 ； 162 ； 166 ； 168 ； 169 ； 216 ； 217 ； 222 ； 234 ； 248 ； 255 ； 259 ； 264 ； 265 ； 278 ； 397 ； 200 ； 228 ； ；30 ； ；59 ； 100 ； 111 ； 126 ； 141 ； 154 ； 175 ； 208 ； 226 ； 259 ； 276 ； 337 ； 396 ； 412 ； 445 ； 457 ； ；97 ； 220 ； 398 ； 130660.doc -143 - 200847926 409 ; 413 ; 404 ; 405 ; 411 ; 412 ; 449及452 ° 實例14 :所使用之HPLC方法 方法A(Water Alliance 2795 LC)，在下列HPLC梯度條件 下： 溶劑A:於水/乙腈（9:1)中之0.1%甲酸 溶劑B :於乙腈中之〇. 1 〇/0甲酸 時間（分鐘） A(%) B(%) 流速（ml/min) 0 90 10 1.7 2.5 0 100 1.7 2.8 0 100 1.7 2.9 90 10 1.7 管柱類型：Water atlantis del 8 ;柱長 • 20 mm ;管柱内 徑：3 mm ;粒度 :3微米； 溫度：40°C ο 對於各化合物所獲得之特徵值為滯留時間（"RT”，以分 鐘記錄）及分子離子（通常為陽離子MH+ ，如表1、表2及表3 中所列）。所使用之HPLC-MS方法於括號中指出。 方法B(Agilent 1100 Series LC)，在下列HPLC梯度條件下： 溶劑A:於水/乙腈（9:1)中之0.1%甲酸 溶劑B :於乙腈中之0· 1 %甲酸 時間（分鐘） A(%) B(%) 流速（ml/min) 0 90 10 1.7 2.5 0 100 1.7 2.8 0 100 1.7 2.9 90 10 1.7 130660.doc 144- 200847926 嘗柱類型：Water atlantis dcl8 ;柱長·· 20 mm ;管柱内 # : 3 mm ;粒度：3微米；溫度：4〇°C。 對於各化合物所獲得之特徵值為滯留時間（，，rT”，以分 鐘記錄）及分子離子（通常為陽離子…#，如表1、表2及表3 中所列）。所使用之HPLC_MS方法於括號中指出。 f J已參考本發明之較佳實施例及實例描述了本發明， 但本發明之料並非僅侷限於彼等所述實施例。如對熟習 此項技術者而言將顯而易見，在不恃離隨附中請專利範圍 疋及限疋之本發明之精神及範缚的情況下，可

發明作出變更及修改。出於所右曰^ ^ I 七、 、所有目的，本文中所引用之所 有公開案係以引用之方式全邻併λ 士 , 邻併入本文中，該引用之程度 就如同特定地及個別地指 又 入一般。 疋將各個公開案以引用之方式併 130660.doc -145-

Claims (1)

1. 200847926 十、申請專利範圍： 1 · 一種預防及/或控制植物及/或植物繁殖材料之真菌感染 < #法’ t亥方法包括向該植物或該植物繁殖材料施用殺 真菌有效量之式⑴化合物：

   其中： X1為N或CH ; X2為 N或 CR5 ; R1及R2獨立地為： (0 氫、鹵素、羥基、氰基或硝基， (Π)視情況經取代之烷基、烯基或炔基， (111)視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基，或 (iv) _C(0)Ri〇、^C(O)NR10Rn 、-C(S)NR1 °R] 1 、 -C(NOR〗0)Rn、_C(0)ORi〇 …〇Rio、_SRl0、 _S(0)R10、-S(0)NRi〇Rn、-S(〇)2Rl0、_nr1〇r11、 _P(0)(0R丨0)(〇Rn)或-〇P(〇)(OR丨〇)(〇R") · R3為： (i) 氫、羥基、氰基或硝基， (ii) 視情況經取代之烷基、烯基、聯烯基（aUenyl)、块 基或鹵烧基， (in)視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基或雜 130660.doc 200847926 芳烧基，或 (iv) -C(0)R12、_c(〇)〇Rl2、_〇Rl2、 〇c(〇)r12、 _S(0)2R12或-NR12R13 ; R4為： (i)氫、鹵素、羥基、氰基或硝基， (ϋ)視情況經取代之烯基、聯稀基、炔基或函烷基， ⑴丨）視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基或 Ο) _C(0)R14、_c(〇)〇Ri4、_c(n〇r14)r15、_〇r14、 -SR,4、-S(0)NR1V5、-S(〇)2Rl4或·NR14R15 ; R5為： (ί)氫、鹵素、羥基、氰基或硝基， 視情況經取代之烷基、烯基或炔基， (山）-C(0)R16、-C(〇)〇r16 …〇Rl6、_sr16 j(⑺r16、 -S(〇)NR】6Ri7、，0)2Rl6或·nr16r17; R6 為氫、i 素、氰基、_C(〇)〇R18、-SR18 …nr18r19、 -C(0)NR18R】9、_N==CR2G、_c(=nri8)nri9r2。或視情況經 取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基； R及R8獨立地為：氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、 •nr21R22或視情況經取代之烷基； R10、R11、R14、R15、及 R17 獨立地為··氫、_ 素、羥 基、氰基、硝基、視情況經取代之烷基、烷氧基、稀基 或块基，或視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環 基； Rl2及R13獨立地為：氫、鹵素、羥基、氰基、確基、 130660.doc 200847926 -NR R 2、視情況經取代之烧基、烧氧基、稀基或快 基，或視情況經取代之芳基、㈣基、環基或雜環基；、 R18及R19獨立地為： ⑴氫， (Π)視情況經取代之烷基、烯基或炔基， (Hi)視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基，或 (-)-C(S)R- . .C(〇)r23 ^ _s〇2r23 ^ _C(〇)〇r23 _〇r2] 或 C(〇)NR23R24 ; 2 0 R為羥基、視情況經取代之烷基或烷氧基、_nr21r22 或-n=cr21r22 ; R及R獨立地為：氫、視情況經取代之烷基、烯基或 炔基、視情況經取代之環基、雜環基、芳基或雜芳基或 芳烷基或-C(0)〇R25 ; R及R獨立地為：氫、羥基、視情況經取代之烷基、 烯基或炔基，或視情況經取代之芳基、雜芳基、環基或 雜環基或芳烧基；且 3 R25為視情況經取代之烷基、烯基或炔基； 且/或 (iv)R3 與 R5、⑺R5 、（viii)R14 與 及 環原子之視情況經 (i)R1 與 R2、（ii)R1 與 R3、（出瓜：與…、 與 R6、（vi)R5 與 R18、（化)115與1119 (ix)R與R19獨立地形成含有5至1 8個 取代之芳基、雜芳基、環基或雜環基 或其N-氧化物之鹽。 2.如請求項1之方法，其中χι為CH。 130660.doc 200847926 3·如請求項1或2之方法，其中χ2為CH。 4.如請求項1或2之方法’其中Ri為氫、囊素、氰基、視情 況經取代之Cl·6烷基、Gw烯基或炔基、視情況經取 代之芳基或-C(0)R10。 5，如請求項1或2之方法，其中R2為氫或Cw烷基。

   6·如請求項之方法，其中R3為氫、羥基、_c(〇)ru、 -〇R12、-c(0)0Ru、-OC(0)ri2、_s(〇)2Ri2、視情況經取 代之Cu6烷基、c：26烯基、C36聯烯基、C26炔基或視情 況經取代之飽和環基。 7.如請求項6之方法’其中r3為氰基甲基、胺基乙基、胺 基丙基、丙—2_烯基、丙_2_炔基、丙_丨，2_二烯基、甲氧 土 曱基、2-氟曱基、-OCHA ξ CH、-〇CH2OCH3、 -〇CH2CN或-〇CH(CH3)CN。 8·如請求項6之方法，其中R3為氫。 9.

   10·11.12. 如清求们或2之方法’其中氫、函素、視情況經取 代之Cu炔基或視情況經取代之芳基或雜芳基。 如：求項9之方法，其中R4為笨基或‘氟苯基。 月长項1或2之方法’其中R6為氫或_nri8r19 〇 如請求項11之方法，其中R64_NHRi9。 1 3 ·如請求項12之方法 14·如請求項13之方法 或環基。 其中 Rl9為-C(〇)R23。 其中R係選自視情況經取代之烷基 15. 如請求項13之方法， 丙基、 ^甲基乙基 其中R23係選自 、丨-曱基丙基 氫、甲基、乙基、 、二甲基乙基、 異 丙 130660.doc 200847926 基L甲基乙烯基、2-甲基丙烯基、丁_3_烯基、環丙 基、1-甲基環丙基、；U氟環丙基或環丁基。 16·如請求項1或2之方法，其中汉7及"獨立地為··氫、羥 基、氰基、-nr21r22或視情況經取代之ci 6烷基。 17·如請求項丨之方法，其中該化合物為表丨、表2或表3中所 列之化合物中之一者。 18.如請求項15戈2之方法，其甲該真菌感染為灰葡萄抱菌 (如卜少山以⑽〜幻、稻梨孢菌（桫”匀 '黃色 鐮孢菌⑶/w〇rww)、穎枯殼針孢菌 ⑽i/orwm)及小麥殼針孢菌"叫、立枯絲核菌 (RhiZ〇ctonia solan〇 、小參泰鐫病蛰、 而e)、禾白粉菌（£〇^>/ze grawz.他）、大麥網斑病 菌以广以）、番茄晚疫病菌（以外叩以心⑺ m/eWcm·?)、腐黴病囷（心如"所"出所"所）或葡萄生單軸黴 iJHasmopara viticola、氬染。 19·如請求項1至17中任一項所定義之式⑴化合物，其限制 條件為：⑴當X1為CH，X2為cr5且…及…兩者均為η 時’ R4不為4-氟苯基；（π)該式⑴化合物不為： 3-苯基-2-吡啶-4-基-1H-咄咯并[3,2-b]吡啶、 3-(3-氣-4-氟-苯基»比啶_4_基-；111_吼咯并[3,2-b]吡啶、 3-(3-氣-苯基）-2-吡啶-4-基-1H-。比咯并[3，2-b]吡啶、 3-(3-三氟-苯基）-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3,2-bp比啶、 3-(3-曱氧基-苯基）_2_，比啶-4_基“ H_吼咯并[3,2_b]吼啶、 3-(2-甲基苯基）-2-吡啶-4-基-1H-吼咯并[3,2-b]吼啶、 130660.doc 200847926 3-(2-甲氧基苯基）_2_吡啶-4-基-1H-吡咯并[3,2-b]吼啶、 1-甲基-2-吡啶-4-基-3-(3-三氟甲基-苯基）-1Η-吡咯并 [3,2-bp比咬、 1-甲基-3-(3-氯-4-氟·苯基）-2-吡啶-4-基-1H-吡咯并[3,2-b]°比咬、 3-(4-敦苯基）-2-(2-(2-羥基乙基-胺基）-。比啶-4-基）-1Η-吼 咯并[3,2-b]咄啶、 3-(4-敦笨基）-242-[h〇(CH2)20(CH2)2NH]- 口比啶-4-基）-1H-吼咯并[3,2-b]n比啶、 3-(4-氟苯基）-2-(2-(2-曱基胺基-乙基胺基）-吼啶-4-基）- 111-17比略并[3,2-13]口比咬、 3-(4-氟苯基）-2-(2-(3 -甲氧基-丙基-胺基）_吼啶-4-基）-1Η-^比略并[3,2-1>]°比。定、 3-(4-獻苯基）-2-(2-正丙基胺基_α比啶-4-基）-1Η-口比咯并 [3,2-b]吡啶、 3-(4-敦笨基）-2-(2-(3-羥基-丙基-胺基）-π比啶_4_基）-im 洛并[3,2-b]吼咬、 3-(4-氟笨基）-2-(2_甲基胺基—。比啶-4-基>111-11比咯并[3,2-b]吼啶或 3-(4-氣笨基）上（2_乙醯基胺基，比啶基）_1Η- σ比咯并 [3,2-b]咄啶。 20. —種製備如請求項1中所定義之式⑴化合物之方法，其 包含： a)使式（D)之明： 130660.doc 200847926

   (D) (〃中R係如請求項】尹所定義 且R為下式基團·· r % 其中X1、X2 胺基吡啶：

   R及R7係如請求 項1中所定義 )與式（E)之 R

   R1

   NH (其中Rl、R2及R8係如請失

   月來項1中所定 反應以得到式（F)之烯胺： ^疋

   R ，且X為鹵素） R 環化以得到式(G)之氮雜:引:朵: 130660.doc 200847926

   請求項i中 所定義之式（I)化 且視情況烷基化以得到如 合物；或 b)使式（K)之氮雜吲哚：

   所 化合物（其

   R係如請求項丨中所定義）反應，以得到如以上所定義 之式（G)之化合物，且視情況烷基化以得到如請求項1 中所定義之式（I)化合物； 、 )使以上式（G)之化合物與式R3-LG之化合物（其中為 離去基）反應，以得到如請求項1中所定義之式⑴化合 物； d)使式（S)之 化合物： R4

   (S) 130660.doc 200847926 (其中R1、R2、係如請求項】中所定義，且尺係 如以上所定義）與式R12-LG之化合物（其中R!2如請求項 中所疋義且LG為離去基）反應，以得到式（τ)之化合 物： 〇

   •R R (Τ) (其中 R】、R2、L 上士 枝山 及係如請求項1中所定義且R 係如以上所定義），或 e)使如請求項1中所定義之式（ 物之鹽。 "化。物轉化為其N-氧化 I -種用於控制真菌感染之組合物，其包含 17中任-項所定義之式合物及 π未項1至 稀釋劑。 一可接受之载劑或 22·種用於控制真菌感染之組合物 化合物。 纟包含如請求項18之 23.如請求項21或22之組合物’ /、建一步包八 殺真菌劑、除草劑、殺昆蟲劑、殺細# = ^、一種選自 線蟲劑及/或植物生長調節劑 菌刎、殺蟎劑、殺 24· —種如請求項！至17中任_項之方、 。 合物，其用於治療人類或動 ：中所定義之式⑴化 ^^具囷感染。 130660.doc 200847926 七、指定代表圖： . (一)本案指定代表圖為：（無） ， （二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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