CN101602694A - 一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别涉及一种4－三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法。它以4－三氟甲氧基苯胺为起始原料，利用碳酸二甲酯作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂，在常压下，利用催化剂进行羰基化反应得到产物。其目的是为了提供一种所用原料毒性低，污染小，反应容易控制的4－三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法。与现有技术相比具有操作步骤简单，产率较高，产品质量好，原料腐蚀性小，环境污染小等优点。
Description
技术领域
本发明属于农药中间体和医药中间体的制备技术领域，特别涉及一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯是茚虫威关键中间体(氯羰基)4-三氟甲氧基苯氨基甲酸甲酯合成的前驱体，也是生产其他重要的医药中间体。目前，该产品的合成主要方法为：
反应中氯甲酸甲酯是高毒性化合物，再加上此反应中一般用N，N-二乙基苯胺作溶剂，并且反应中产生大量的副产物，不符合绿色化学要求。
发明内容
为了克服现有的4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法的不足，本发明提供一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，此方法所用原料毒性低，污染小，反应容易控制，并且仅有的副产物甲醇又是气相氧化羰基化生产碳酸二甲酯的原料。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术解决方案：一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其反应步骤如下：
在惰性气氛中，将4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯溶剂在醋酸锌催化剂的存在下，在一定的温度条件下，进行甲氧羰基化反应，经萃取、蒸干，得到4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯。
选用碳酸二甲酯作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂，碳酸二甲酯需进行无水处理，4-三氟甲氧基苯胺在反应前用氢氧化钾干燥。
发明人发现，本发明所采用的技术方法，其操作条件如催化剂的选用、反应温度控制、反应试剂的摩尔比调配和反应时间控制对产品质量和产率是十分关键的。
发明人通过比较硬脂酸锌、二氧化锆/二氧化硅、甲醇钠、醋酸锌等催化剂催化活性实验，发现锌类催化剂表现良好的催化效果，其中用醋酸锌作催化剂在同等条件下产率能达到83％以上。
所述的惰性气氛可采用氮气。
所述的甲氧羰基化反应的温度为：150-190℃，其最佳值为180℃。
一般认为温度越高越容易发生分子的碰撞运动，但反应效果随温度的变化并非如此简单，其选择性随着温度的升高有一个先增大后降低的变化规律。在温度为120-170℃范围内，随着温度的不断升高，转化率是逐渐上升，温度升至180℃时转化率达到最高值，而180℃以后温度升高则转化率和选择性均降低了，原因是温度偏高时，一方面碳酸二甲酯易发生汽化或自身发生分解，另一方面4-三氟甲氧基苯胺自身聚合生成二苯脲的缘故，从而导致产物收率低。优化温度是180℃。
所述的添加的催化剂为醋酸锌，添加量为4-三氟甲氧基苯胺质量的25％。
发明人发现，反应物4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯的摩尔比对产率和转化率也有很大的影响，当4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯的摩尔比为1∶6(碳酸二甲酯分两次加入，反应前加入4-三氟甲氧基苯胺四倍量的碳酸二甲酯，反应7小时后再加入4-三氟甲氧基苯胺二倍量的碳酸二甲酯)时，反应后测得产率为86.7％。
发明人发现，催化剂的用量对合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯也有很大的影响。在催化剂为醋酸锌，4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯摩尔比为1∶6，在180℃下反应10h，室温下静置24h后研究催化剂的量对合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的影响，发现当催化剂为4-三氟甲氧基苯胺质量的25％时为最佳；且随着催化剂的增加，4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的收率虽有所增加，但增加的幅度较小，成本会大大增加，反应不经济。。
所述的甲氧羰基化反应的反应产物用二氯甲烷萃取提纯。
发明人同时也发现，反应产物用二氯甲烷萃取比用乙酸乙酯效果好，而且二氯甲烷毒性小，易挥发。但用二氯甲烷萃取后需静置一段时间后旋干得到产物。
本发明克服了现有技术存在的缺点，原料易得，操作简单，收率较好，且小分子副产物甲醇可以回收利用，符合绿色合成的要求。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步详细说明。
图1为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的高效液相色谱图。
图2为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的红外谱图。
图3为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的1H谱图。
图4为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的13C谱图。
图5为4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的质谱图。
具体实施方式
实施例1：
在常压下，先将10.80mL(0.12mol)的碳酸二甲酯和0.8856g的醋酸锌催化剂加入到50mL三颈烧瓶，烧瓶接冷凝回流柱，向体系中通人N2，磁力搅拌并升温至170℃左右并维持一段时间后，再加入2.71mL(0.02mol)的4-三氟甲氧基苯胺升温并恒定至180℃后，开始计时。其中n(4-三氟甲氧基苯胺)∶n(碳酸二甲酯)＝1∶6。反应10小时后，静置2小时，滤液用15mL CH2Cl2在55℃下回流一段时间后，萃取，萃取液在室温下静置24小时后，旋干，再用柱层析分离进一步纯化(300-400目硅胶作固定相)，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1)，分离得到淡黄色固体，收率达83.5％，m.p.87±0.7℃。
实施例2：
在常压下，先将7.20mL(0.08mol)的碳酸二甲酯和0.8856g的醋酸锌催化剂加入到50mL三颈烧瓶，烧瓶接冷凝回流柱，向体系中通人N2，磁力搅拌并升温至170℃左右并维持一段时间后，再加入2.71mL(0.02mol)的4-三氟甲氧基苯胺升温并恒定至180℃后，开始计时。其中n(4-三氟甲氧基苯 胺)∶n(碳酸二甲酯)＝1∶4。反应7小时后，补加3.60mL(0.04mol)的碳酸二甲酯，使4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯摩尔比最终为1∶6。继续反应至10小时停止反应，静置2小时，滤液用15mL CH2Cl2在55℃下回流一段时间后，萃取，萃取液在室温下静置24小时后，旋干，再用柱层析分离进一步纯化(300-400目硅胶作固定相)，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液(V(石油醚)∶V(酸乙酯)＝3∶1)，分离得到淡黄色固体，收率达86.7％，m.p.87±0.5℃。
此外，本发明还进行硬脂酸锌、二氧化锆/二氧化硅、甲醇钠、醋酸锌等催化剂催化活性的比较实验，结果见表1，发现锌类催化剂表现良好的催化效果，其中用醋酸锌作催化剂在同等条件下产率能达到83％以上。
表1：不同催化剂对合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯(TFMPC)的催化活性比较
同时，本发明还将上述实施例的产物进行高效液相色谱、红外光谱、核磁共振波谱和质谱分析，其分析情况如下：
高效液相色谱分析如图1所示，色谱条件：柱温室温，流速为1mL/min，流动相V(甲醇)∶V(水)＝80∶20，进样量为20μL，检测波长为254nm。其保留时间为5.782min，其纯度为98.4％。
红外光谱分析如图2所示，其特征吸收峰(cm-1)：N-H键：3343，1611；苯环C-H键：3012，773，728；苯环骨架振动：1548，1411；C-O-C键1232.16，1065.47，1014.99；羰基：1704；芳香C-N键：1219；C-H键2957.34；2851.60。
核磁共振分析1H谱如图3所示，从核磁共振1H谱图可以显示：1H-NMR(CDCl3)6：3.782(s，3H，OCH3)；6.785(S，1H，NH)；7.109(d，2H，J＝9Hz，Ph-2，6-H)；7.409(d，2H，J＝9Hz，Ph-3，5-H)。
核磁共振分析13C谱如图4所示，从核磁共振13C谱图可以显示：
a)位于121.80ppm的四重峰偶合常数很大，应为CF3O-基团的碳共振峰(JC-F＝264.6Hz)。
b)位于52.44ppm的峰是CH3O-
c)118.708ppm、119.630ppm、121.810ppm、122.113ppm为CF3O-的峰
d)153.822ppm为-CO-的峰，77.351ppm、76.928ppm、76.505ppm为CDCl3峰。其余皆为苯环上碳的峰。
质谱分析如图5所示，质谱条件：ESI离子源，负离子检测模式，鞘气(N2)45流量单位(a.u.)，辅助气(N2)7流量单位(a.u.)，喷雾电压4.25kV，毛细管温度175℃，毛细管电压6.50V，管透镜补偿电压30V。
由质谱图显示分子离子峰m/z 234.3为[M-H]+，可以推断4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯分子量为235.3，与理论值一致。
本实施例产物经上述高效液相色谱、红外光谱、核磁共振波谱和质谱分析，其纯度为98.4％。分子量为235.3，与理论值一致。分子结构与4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯相符。
Claims (5)
1、一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于其反应步骤如下：
在惰性气氛中，将4-三氟甲氧基苯胺与碳酸二甲酯溶剂在醋酸锌催化剂的存在下，在一定的温度条件下，进行甲氧羰基化反应，经萃取、蒸干，得到4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯。
2、如权利要求1所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的惰性气氛可采用氮气。
3、如权利要求2所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于甲氧羰基化反应的温度为：150-190℃，其最佳值为180℃。
4、如权利要求3所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于合成反应在常压下进行；经反应优化所添加的催化剂为醋酸锌，添加量为4-三氟甲氧基苯胺质量的25％。
5、如权利要求4所述的一种4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于反应产物用二氯甲烷萃取提纯。
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