CN113072495A - 一种罗沙司他中间体的制备方法 - Google Patents

一种罗沙司他中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗沙司他中间体的制备方法，步骤为：首先硝基乙酸甲酯与原甲酸三甲酯反应制得产物I，经催化氢化还原得到产物II；然后产物II与间苯氧基苯乙酮反应制得产物III；产物III再经Pomeranz‑Fritsch反应完成分子内关环制得产物IV；最后产物IV经氧化反应制得罗沙司他中间体1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸甲酯。本发明的罗沙司他中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。

Description

一种罗沙司他中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，涉及一种罗沙司他中间体的制备方法，特别涉及一种用于治疗肾性贫血的药物罗沙司他的关键中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的制备新方法。
背景技术
罗沙司他(Roxadustat，代号FG-4592)是一种用于治疗肾性贫血的药物，特别是用于治疗接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，由阿斯利康和FibroGen公司研发，分别于2018年和2019年在中国和日本率先上市，该药在欧洲和美国的上市申请正在准备之中。口服药物罗沙司他胶囊是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。罗沙司他胶囊的上市将为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。
Figure BDA0002991019010000011
在罗沙司他的化学合成中，1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯，其化学结构式为1(如式I中所示)，为其关键中间体。目前关于1的制备主要采用下述方法：
Figure BDA0002991019010000021
现有技术(WO2014014835，US20160194285，WO2018072662，WO2019174631)的技术路线如式II所示，以5-溴苯酞(2)和苯酚为原料，加入乙酰丙酮、溴化铜催化，碳酸钾/DMF反应体系，得到5-苯氧基苯酞(3)，收率72％；化合物3与硼酸三甲酯、二氯三苯基膦反应开环、而后与甲醇反应，制得2-氯甲基-4-苯氧基甲酸甲酯(4)(在DMF溶液中直接用于下一步)，HPLC含量85％；化合物4与对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(5)反应得到中间体6，不经分离直接与甲醇钠反应完成分子内关环得到4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(7)，总收率58％；化合物7在乙酸中与双-二甲氨基甲烷反应，得到中间体8，不经分离再依次与乙酸酐、吗啉反应，得到1-((乙酰氧基)甲基)-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯(9)，总收率81％；化合物9经催化加氢脱去乙酰氧基得到化合物1，收率90％；最后，化合物1与甘氨酸、甲醇钠、甲醇于高压釜中于110℃反应得到终产品罗沙司他，收率86％。
其具有以下特点：使用了一些较为危险的试剂如：二氯三苯基膦、硼酸三甲酯、氯化亚砜、氢化钠等，一定程度上增加了操作风险和三废处理成本；一些基团的引入，如使用了对甲苯磺酰甘氨酸甲酯、双-二甲氨基甲烷，也降低了原子经济性，部分步骤收率还不理想。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉且收率更高的制备1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有制备方法难以放大制备及生产效率过低的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉、收率更高的制备罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯的方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种罗沙司他中间体的制备方法，所述罗沙司他中间体为1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯，其结构式如下：
Figure BDA0002991019010000031
本发明的罗沙司他中间体的制备路线如式III所示：
Figure BDA0002991019010000032
首先，硝基乙酸甲酯与原甲酸三甲酯反应制得产物I(式III中化合物11)，经催化氢化还原得到产物II(式III中化合物12)；(以上2步总收率最高可达81％，纯度>95％)
然后产物II(式III中化合物12)与间苯氧基苯乙酮(式III中化合物10)反应制得产物III(式III中化合物13)；
产物III(式III中化合物13)再经Pomeranz-Fritsch反应完成分子内关环制得产物IV(式III中化合物14)；(化合物12制成化合物14这一过程的总收率最高可达65％，纯度>98％)
最后产物IV(式III中化合物14)经氧化反应制得罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(式III中化合物1)(最后这一步的收率最高可达87％，纯度>98％)。当然以上每步完成反应后可对产物进行后处理(如重结晶纯化等手段)进行提纯。
本发明的罗沙司他中间体的制备方法，原料易得，反应条件温和，后处理简单方便，收率高，相比于现有技术在大大提高了收率的同时，极大地缩短了反应时长，提高了生产效率，同时适合放大制备，极具应用前景。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，所述产物I为2-硝基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；所述产物II为2-氨基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；所述产物III为3,3-二甲氧基-2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙酸甲酯；所述产物IV为1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯。
如上所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，所述间苯氧基苯乙酮是由3-溴苯乙酮与苯酚反应制得的。本发明的保护范围并不仅限于以上限定，此处仅给出一种可行的技术方案而已，本领域技术人员可根据实际需求选择间苯氧基苯乙酮的制备工艺。
如上所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，所述催化氢化还原的催化剂为镍基催化剂。
如上所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，所述产物II与间苯氧基苯乙酮反应的反应温度为35～50℃。
如上所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，所述Pomeranz-Fritsch反应的反应温度为30～50℃。本发明的保护范围并不仅限于以上限定，此处仅给出一种可行的技术方案而已，本领域技术人员可根据实际需求调整各阶段的反应温度。
如上所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，所述产物IV经氧化反应制得罗沙司他中间体是指产物IV在双氧水或间氯过氧苯甲酸的氧化作用下制得罗沙司他中间体。本发明的保护范围并不仅限于以上限定，此处仅给出一种可行的技术方案而已，本领域技术人员可根据实际需求选择氧化物。
有益效果：
(1)本发明的罗沙司他中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；
(2)本发明的罗沙司他中间体的制备方法，整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做进一步阐述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
一种间苯氧基苯乙酮(式III中化合物10，下文以化合物10代指)的制备工艺，具体如下：
取1L三口瓶，依次加入DMF 300mL，碳酸钾(62g，0.45mol)，搅拌，加入3-溴苯乙酮(60g，0.3mol)，苯酚(31g，0.33mol)，溴化亚铜(14.3g，0.1mol)，氮气保护，加热到80-90℃反应6h，TLC跟踪反应结束，冷至室温，将反应物倒入1kg水中，搅拌，加入乙酸乙酯800mL，静置分液，水洗有机相(500mL×3)，有机相减压浓干得黄色油状物，减压蒸馏，收集145-150℃馏分(1mmHg)，得无色液体化合物10(52g，82％)。
制得的化合物10的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝1.9Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.34(t,J＝7.0Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.02-7.0(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),2.56(s,3H).
MS(ESI)m/z 212.5[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:244nm；流速:0.8mL/min；温度:40℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝20/80:tR＝15.329min,纯度:98.44％。
实施例2
一种间苯氧基苯乙酮(式III中化合物10，下文以化合物10代指)的制备工艺，具体如下：
取1L三口瓶，依次加入甲苯600mL，氢氧化钾(28g，0.5mol)，搅拌，加入3-溴苯乙酮(50g，0.25mol)，苯酚(28g，0.30mol)，醋酸铜(20g，0.1mol)，氮气保护，回流反应10h，TLC跟踪反应结束，冷至室温，过滤掉不溶物，水洗有机相(500mL×2)，有机相减压浓干得黄色油状物，柱层析纯化得到化合物10(38g，73％)。
其谱图检测结果同实施例1。
实施例3
一种2-硝基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(式III中化合物11，下文以化合物11代指)的制备工艺，具体如下：
将硝基乙酸甲酯(60g，0.5mol)、原甲酸三甲酯(70g，0.66mol)加入到乙酸酐(100g)中，80℃反应12h。减压浓缩得到黄色油状物，减压蒸馏，收集110-115℃馏分(1mmHg)，得淡黄色液体化合物11(39g，84％)。
制得的化合物11的1H NMR的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79-5.66(m,1H),5.10-5.17(m,1H),3.66(s,3H),3.41(s,6H).
实施例4
一种2-硝基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(式III中化合物11，下文以化合物11代指)的制备工艺，具体如下：
将硝基乙酸甲酯(12g，0.1mol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，冷却至-10℃。滴加四氯化钛(23g，0.12mol)，-10℃搅拌15min。将N，N-二异丙基乙胺(16g，0.12mol)滴加到混合物中，保持在-10℃搅拌2h。向混合物中滴加加原甲酸三甲酯(22g，0.2mol)，保持在-10℃搅拌2h。将反应混合物倒入20mL乙醇和150mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中淬火，搅拌15min，滤过硅藻土，滤液分层，有机相用水洗(150mL×2)，减压浓缩得到黄色油状物化合物11(15.1g，80％)。
其谱图检测结果同实施例3。
实施例5
一种2-氨基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(式III中化合物12，下文以化合物12代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物11(38.6g，0.2mol)溶于580mL甲醇，加入雷尼镍(10g，湿重)，室温下通氢气(氢气袋)搅拌，反应3h，反应结束。抽滤掉镍，母液减压浓干得棕色油状物化合物12(31.3g，96％)。
制得的化合物12的1H NMR的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(brs,2H),5.72-5.61(m,1H),3.60-3.47(m,1H),3.62(s,3H),3.40(s,6H).
实施例6
一种3,3-二甲氧基-2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙酸甲酯(式III中化合物13，下文以化合物13代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物10(21.2g，0.1mol)溶于60mL甲醇中，加入10mL乙酸，搅拌，加入化合物12(19.6g，0.12mol)，35-50℃搅拌反应6h，生成固体，搅拌冷至室温，抽滤，50℃烘干8h，得棕色固体化合物13(18.8g，89％)。
制得的化合物13的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.49(m,3H),7.24-7.27(m,1H),7.18(m,1H),7.11-7.06(m,3H),5.75-5.71(m,1H),4.40-4.47(m,1H),3.72(s,3H),3.40(s,6H),2.41(s,3H).
MS(ESI)m/z 358.0[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:244nm；流速:0.8mL/min；温度:40℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝9.121min,纯度:98.07％。
实施例7
一种3,3-二甲氧基-2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙酸甲酯(式III中化合物13，下文以化合物13代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物10(21.2g，0.1mol)和化合物12(19.6g，0.12mol)溶于200mL甲苯中，加入一水合对甲苯磺酸(9.5g，0.5mol)，回流分水4h。减压浓干得棕色固体，加甲醇60mL在40-50℃搅拌溶解，室温搅拌，生成固体，抽滤，50℃烘干8h，得棕色固体化合物13(27.1g，76％)。
其谱图检测结果同实施例6。
实施例8
一种1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(式III中化合物14，下文以化合物14代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物13(17.9g，0.05mol)加入到180mL甲醇中，冰浴下通入氯化氢气体20min，于30-40℃搅拌反应4h；减压浓缩得到棕色固体；向反应液中加入乙酸乙酯25mL，在40-50℃搅拌15min，加入石油醚25mL，室温搅拌30min，抽滤，50℃烘3h，得浅黄色固体14(10.9g，74％)。
制得的化合物14的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,2H),7.23(m,1H),7.15-7.08(m,2H),4.05(s,3H),2.90(s,3H).
MS(ESI)m/z 294.0[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:244nm；流速:0.8mL/min；温度:40℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝15.332min,纯度:98.15％。
实施例9
一种1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(式III中化合物14，下文以化合物14代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物13(17.9g，0.05mol)加入到180mL乙醇中，加入一水合对甲苯磺酸(19g，0.1mol)，回流反应6h；减压浓缩得到棕色固体；向反应液中加入乙酸乙酯150mL和水150mL，搅拌分液，饱和碳酸氢钠洗有机相(100mL x 2)，有机相减压浓干，得到棕色固体，加入乙酸乙酯25mL，在40-50℃搅拌15min，加入石油醚25mL，室温搅拌30min，抽滤，50℃烘3h，得浅黄色固体14(9.6g，65％)。
其谱图检测结果同实施例8。
实施例10
一种罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(式III中化合物1，下文以化合物1代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物14(29.3g，0.1mol)加入到乙酸150mL中，搅拌，在25℃滴加30％双氧水(18g，0.16mol)，30min加完，再于25℃反应2h；向反应液中滴加40％亚硫酸钠水溶液30mL，室温搅拌1h；减压浓干反应液得棕色油状物；加入异丙醇40mL，在40-50℃搅拌15min，搅拌冷至室温，析出固体，抽滤，50℃烘3h，得类白色固体化合物1(26.8g，87％)。
制得的化合物1的1H NMR和MS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.68(s,1H),8.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.48-7.08(m,7H),4.07(s,3H),2.75(s,3H).
MS(ESI)m/z 310.0[M+H]+.
其高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱:Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测:244nm；流速:0.8mL/min；温度:40℃；注射量:1μL；溶剂:甲醇；浓度:0.2mg/mL；运行时间:35min；流动相A:水；流动相B:甲醇；洗脱梯度:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝8.182min,纯度:98.36％。
实施例11
一种罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯(式III中化合物1，下文以化合物1代指)的制备工艺，具体如下：
将化合物14(2.9g，0.01mol)加入到二氯甲烷50mL中，搅拌，在5℃分批加入间氯过氧苯甲酸(2.6g，0.015mol)，再于25℃反应4h；向反应液中滴加40％亚硫酸钠水溶液5mL，室温搅拌1h；加水50mL搅拌分液，饱和碳酸氢钠洗有机相(30mL×2)，有机层减压浓干得棕色油状物；柱层析纯化得到类白色固体化合物1(2.3g，75％)。
其谱图检测结果同实施例10。
经验证，本发明的罗沙司他中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应该理解，这些仅是举例说明，在不违背本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。

Claims (7)

1.一种罗沙司他中间体的制备方法，所述罗沙司他中间体为1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯，其特征在于，首先，硝基乙酸甲酯与原甲酸三甲酯反应制得产物I，经催化氢化还原得到产物II；然后产物II与间苯氧基苯乙酮反应制得产物III；产物III再经Pomeranz-Fritsch反应完成分子内关环制得产物IV；最后产物IV经氧化反应制得罗沙司他中间体1-甲基-4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述产物I为2-硝基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；所述产物II为2-氨基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；所述产物III为3,3-二甲氧基-2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙酸甲酯；所述产物IV为1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述间苯氧基苯乙酮是由3-溴苯乙酮与苯酚反应制得的。
4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述催化氢化还原的催化剂为镍基催化剂。
5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述产物II与间苯氧基苯乙酮反应的反应温度为35～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述Pomeranz-Fritsch反应的反应温度为30～50℃。
7.根据权利要求6所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述产物IV经氧化反应制得罗沙司他中间体是指产物IV在双氧水或间氯过氧苯甲酸的氧化作用下制得罗沙司他中间体。
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