CN104211598A - 2-（邻羟基苯基）环丙烷-1-甲酸的制备方法 - Google Patents

2-（邻羟基苯基）环丙烷-1-甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种制备2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的方法，以邻烷氧基肉桂酸为原料，经热解脱羧、卤素加成、环丙烷基化得到2-(邻烷氧基苯基)环丙烷-1,1-二甲酸乙酯，再通过脱酯基、水解、去甲基化等步骤制备了新型烟用香料2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸。路线中的原料和试剂均为商业化的产品，原料易得，各步反应均为经典有机反应，尤其是环丙烷基化一步避免使用价格昂贵三甲基卤化亚砜（TMSOX,X=Cl,Br,I）试剂，显著降低生产成本。经工艺优化，反应的总收率达到53%。本发明方法具有操作简单、合成收率高、原料和试剂成本低廉和易于规模化生产等优点。利用本发明方法制备的2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸主要用于香料和香精工业。

Description

2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于香料的合成的方法，具体地说，特别涉及一种制备2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的方法。
背景技术
香豆素及香气和吸味是烟草制品的重要质量特征之一。许多香料能够不同程度地提高和改善烟草制品香气和吸味。在这些香料中，香豆素类衍生物是习惯使用的能增加烟草本身自然香味的物质，广泛用于烟草香精的调配与烟草制品的加香（刘树文,《合成香料技术手册》）。通过对香豆素类化合物的结构修饰，可获得更好的烟用香料。例如：将香豆素、氢化香豆素、环丙香豆素和环氧香豆素在碱性条件下水解，酸化后得到一类能显著增强和提高烟草制品香气和吸味的羟基羧酸类化合物（CN200810033308.0），可明显丰富烟香、细腻烟气和减少刺激性，是一类很有潜在应用价值的新型烟用香料。
在上述羟基羧酸类化合物中，有些合成所需的原料十分易得，制备工艺简单。相比之下，合成2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的起始原料环丙香豆素目前尚无商品化产品，需自行制备。从已公开发表的专利和文献报道中，我们注意到环丙香豆素可由香豆素与三甲基碘化亚砜（TMSOI）经环丙烷基化反应得到（CN200680020857.3，USP20060251786，WO2006111740A1，GB2426516）。
这些已见报道的技术方案存在的主要问题是试剂TMSOI价格昂贵、反应产率差，且产物中混有较多原料导致后处理复杂，难于规模化制备。因此，开发一条避免以环丙香豆素为原料，反应条件温和、成本低廉且反应产率好的合成方法非常重要，是本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种生产效率高，成本低廉，有利于工业应用的2-(邻羟基苯基)-环丙烷-1-甲酸的制备方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的，本发明包括以下步骤：
（A）以化合物1为原料，在有机溶剂和碱性条件下热解脱羧，得到邻烷氧基苯乙烯2，热解脱羧反应温度为90～200℃，反应时间为1～10h；
（B）由步骤（A）得到的化合物2，在有机溶剂中和卤素反应，得到二卤加成产物3，反应温度为0～70℃，反应时间为0.5～10h，化合物2∶卤素的摩尔比为1∶1～3；
（C）由步骤（B）得到的化合物3，在缚酸剂和相转移催化条件下和丙二酸酯类发生烷基化反应，得到环丙烷基化产物4，反应温度为20～100℃，反应时间为1～10h；
（D）由步骤（C）得到的化合物4，在催化条件下于有机溶剂水溶液中水解脱酯基，得到环丙烷羧酸产物5，反应温度为90～200℃，反应时间为1～24h，化合物4∶催化剂的摩尔比为1∶1～3；
（E）由步骤（D）得到的化合物5，与脱甲基试剂反应，得到产物6，即2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸，脱甲基反应温度为0～200℃，反应时间为1～12h，化合物5∶脱甲基试剂的摩尔比为1∶1～5；
化合物1～6的结构通式如下所示：
式1～6中，R表示C1～C6的直链或支链烷基或烯丙基或炔丙基中的一种；
2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的合成路线如下所示：
上述技术方案中，步骤（A）中，有机溶剂是选自：DMSO、DMF、吡啶、乙二醇、丙三醇、二甘醇、乙二醇醚，或它们的组合，碱是选自：碱金属或碱土金属氢氧化物，碱金属或碱土金属碳酸盐，碱金属或碱土金属碳酸氢盐，碱金属或碱土金属醇盐，或它们的组合。
所述步骤（B）中，有机溶剂是选自：卤代烃类、脂肪烃、芳香烃或取代芳烃、醚类、二硫化碳、硝基甲烷，或它们的组合，卤素是选自：Cl2、Br2或I2。
所述步骤（C）中，有机溶剂是选自：卤代烃类、脂肪烃、芳香烃或取代芳烃、醚类、二硫化碳、硝基甲烷，或它们的组合，缚酸剂是选自：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，或它们的组合，相转移催化剂是选自：冠醚类、季铵盐类、聚乙二醇类，或它们的组合，丙二酸酯是选自：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯。
所述步骤（D）中，有机溶剂是选自：DMSO、DMF、NMP、DMA、HMPA、吡啶、C1～C4的脂肪醇，或它们的组合，水解脱酯基的盐是选自：碱金属或碱土金属氯化物、碱金属或碱土金属溴化物、碱金属或碱土金属碘化物，或它们的组合。
所述步骤（E）中，有机溶剂是选自：DMSO、DMF、NMP、DMA、HMPA、卤代烃类，或它们的组合，脱甲基试剂是选自：HBr/HOAc、PhSH/Na2CO3、NaSEt、(CH2SNa)2、AlX3（X＝Cl、Br、I）、BX3（X＝Cl、Br、I）、吡啶盐酸盐，或它们的组合。
本发明与现有技术相比，本发明提供的制备2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的方法的优点与有益效果是：
1.已有文献中，常采用TMSOI/NaH体系对不饱和双键进行环丙烷基化，但是正如前文上述，该方法所需试剂TMSOI价格昂贵、NaH的性质活泼，且反应中产生易爆炸的氢气，这些因素均不利于放大和工业化。本发明通过二卤代的化合物3和丙二酸酯类在缚酸剂和相转移催化剂存在下发生环丙烷基化反应，得到环丙烷基化的化合物4。本发明的方法有效避免Corey–Chaykovsky反应的弊端，使反应过程更为温和，操作更容易且收率较为理想；
2.本发明以廉价的邻烷氧基肉桂酸为原料，经卤素加成、环丙烷基化、脱酯基和水解、去甲基化等四步经典有机反应，低成本地合成2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸，总收率53%，明显优于已报道的方法（10％）。
3.本发明方法操作简单、合成收率高、原料和试剂成本低廉，易于规模化工业生产。
附图说明
图1是2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的核磁氢谱；
图2是2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的核磁碳谱。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，这些实施例仅用于对于本发明进行举例说明，在于更好地理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用原料及试剂均为市售品。
实施例一：
本实施例的2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的合成路线如下所示：
（A）邻甲氧基苯乙烯（化合物2）的合成
在干燥的100mL单口瓶中，依次加入邻甲氧基肉桂酸（化合物1,25g,0.14mol），氢氧化钾（17g,0.3mol）和60mL乙二醇。将混合物加热回流1小时，随后蒸馏，收集140～150℃馏分，当温度升至180℃时，停止蒸馏。得到浅黄色油状物15.6g，即为邻甲氧基苯乙烯（化合物2），收率83％。GC纯度为95％，不经提纯，可直接用于后续反应。（B）1-邻甲氧基苯基-1,2-二溴乙烷（化合物3）的合成
在150mL圆底烧瓶中，加入化合物2（13.4g,0.1mol）和100mL氯仿。搅拌下，缓慢滴加含溴素（16.0g,0.1mol）的50mL氯仿溶液，并控制反应温度在15～20℃之间，滴加完毕，继续维持20℃搅拌反应4h，TLC跟踪原料点消失后蒸除氯仿。得到浅橙色晶体27.9g，即为1-邻甲氧基苯基-1,2-二溴乙烷（化合物3），收率95％。不经提纯，直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ=7.28-7.34(m,1H),6.84-7.051(m,3H),5.13(dd,J=8.1,6.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.86(dd,J=11.5,6.5Hz,1H),3.77(dd,J=11.5,8.1Hz,1H)。
（C）2-(邻甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二甲酸乙酯（化合物4）的合成
在装有搅拌，冷凝管和温度计的150mL三口烧瓶中，依次加入碳酸钾（31.0g,0.22mol）、四丁基溴化铵（0.2g,0.0006mol）和20mL水。剧烈搅拌下，加入含化合物3（26.5g,0.09mol）和丙二酸二乙酯（14.3g,0.09mol）的60mL二甲苯溶液。加毕，于50℃下反应5h，静置冷却，分出二甲苯层，水层用30mL二甲苯萃取一次。合并有机相，用90mL饱和食盐水分成三次洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后的棕黄色油状物减压蒸馏，收集0.5mmHg，140～142℃的馏分，得到无色油状液体23.3g，即为2-(邻甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二甲酸乙酯（化合物4），收率88％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ=7.18-7.23(td,J=8.0,1.6Hz,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.81-6.86(m,2H),4.21-4.29(m,2H),3.83(s,3H),3.77-3.87(m,2H),3.31(t,J=8.8Hz,1H),2.17(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),1.69(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),1.29(t,J=7.0Hz,3H),0.83(t,J=7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=172.5,158.7,128.5,127.6,125.9,120.4,62.9,62.7,55.4,40.1,32.9,21.7,14.1,13.4.GC-MS:m/z(%):292(M+,12),200(100),165(37),145(24),115(18).HRMS(TOF-ESI+):m/z:calcdforC16H21O5:293.1389[M+H+];found:293.1395。
（D）2-(邻甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸（化合物5）的合成
在装有搅拌，冷凝管和温度计的250mL三口烧瓶中，加入化合物4（21.1g,0.075mol）、NaCl（4.7g,0.08mol）和150mL的DMSO。混合物于190℃下回流搅拌反应8h，TLC跟踪原料点消失后，将反应物温度降至90℃，减压蒸除DMSO。余下混合物加入100mL的5％碳酸钠溶液，随后在80℃下搅拌反应，直到混合物变成澄清溶液，且无油珠浮在液面为止。反应物室温冷却，搅拌下加入8mL浓盐酸。待气体不再逸出后补加浓盐酸调至反应液pH2～3。置于冰箱中冷藏2h，析出大量黄白色固体。抽滤，滤饼用80mL冰水分成二次洗涤，干燥后得到白色结晶13.0g，即为2-(邻甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酸（化合物5），收率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ=11.88(s,1H),7.20(td,J=5.6,1.6Hz,1H),6.84-6.92(m,3H),3.85(s,3H),2.80(ddd,J=9.2,6.8,4.4Hz,1H),1.81-1.85(m,1H),1.59-1.64(m,1H),1.40(td,J=7.6,4.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ=180.1,158.3,127.8,127.7,126.0,120.2,110.3,55.5,22.5,22.0,16.1.GC-MS:m/z(%):192(M+,100),174(26),159(53),137(34),115(76).HRMS(TOF-ESI+):m/z:calcdforC11H12O3K:231.0424[M+K+];found:231.0423。
（E）2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸（化合物6）的合成
在装有搅拌，冷凝管和温度计的250mL三口烧瓶中，依次加入化合物5（11.5g,0.06mol）、碳酸钠（4.3g,0.04mol）和150mLDMSO。搅拌下，升温至60℃直到无气泡逸出。随后加入含苯硫酚（16.5g,0.15mol）的42mLDMSO溶液，继续升温至190℃回流搅拌反应6h，TLC跟踪原料点消失后，将反应物温度降至90℃，减压蒸除DMSO。余下混合物冷却到50℃后加入约100mL的10％盐酸溶液，调节反应液pH2～3。缓慢冷却至室温，此时析出大量黄色固体。抽滤，滤饼用40mL冰水分成二次洗涤，再用20mL环己烷洗涤一次。干燥得到白色固体粗品。用二氯甲烷重结晶后得到白色粉末9.4g，即为2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸（化合物6），收率88％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ=12.19(s,1H),9.50(s,1H),7.01(t,J=7.2Hz,1H),6.80-6.84(m,2H),6.70(t,J=7.2Hz,1H),2.51-2.58(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.30-1.37(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):d=180.3,156.9,131.8,127.5,126.2,122.7,111.1,24.3,23.6,16.7.GC-MS:m/z(%):178(M+,32),160(56),131(100),105(23),77(27),51(30).HRMS(TOF-ESI+):m/z:calcdforC10H11O3:179.0708[M+H+];found:179.0716。
2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的核磁氢谱参见图1；2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的核磁碳谱参见图2。
实施例二：
与实施例一相同，所不同的是本实施例考察了实施例一步骤（A）中反应温度，反应时间，反应溶剂，不同碱对反应生成化合物2（即转化率）的影响，结果如表1所示：
表1不同反应条件对化合物2收率的影响
实施例三：
与实施例一相同，所不同的是本实施例考察了实施例一步骤（B）中不同反应温度，反应时间，反应溶剂，化合物2∶Br2的摩尔比对反应生成化合物3（即转化率）的影响，结果如表2所示：
表2不同反应条件对化合物3收率的影响
实施例四：
与实施例一相同，所不同的是本实施例考察了实施例一步骤（C）中反应温度，不同碱，反应溶剂，不同的相转移催化剂对反应生成化合物4（即转化率）的影响，结果如表3所示：
表3不同反应条件对化合物4收率的影响
实施例五：
与实施例一相同，所不同的是本实施例考察了实施例一步骤（D）中反应温度，反应时间，不同的催化剂，反应溶剂对反应生成化合物4（即转化率）的影响，结果如表4所示：
表4不同反应条件对化合物5收率的影响
实施例六：
本实施例考察了实施例一步骤（E）中反应温度，反应时间，不同的脱甲基试剂，
反应溶剂对反应生成化合物5（即转化率）的影响，结果如表5所示：
表5不同反应条件对化合物5收率的影响

Claims (6)

1.一种2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 
（A）以化合物1为原料，在有机溶剂和碱性条件下热解脱羧，得到邻烷氧基苯乙烯2，热解脱羧反应温度为90～200℃，反应时间为1～10h； 
（B）由步骤（A）得到的化合物2，在有机溶剂中和卤素反应，得到二卤加成产物3，反应温度为0～70℃，反应时间为0.5～10h，化合物2∶卤素摩尔比为1∶1～3； 
（C）由步骤（B）得到的化合物3，在缚酸剂和相转移催化条件下和丙二酸酯类发生烷基化反应，得到环丙烷基化产物4，反应温度为20～100℃，反应时间为1～10h； 
（D）由步骤（C）得到的化合物4，在催化条件下于有机溶剂水溶液中水解脱酯基，得到环丙烷羧酸产物5，反应温度为90～200℃，反应时间为1～24h，化合物4∶催化剂的摩尔比为1∶1～3； 
（E）由步骤（D）得到的化合物5，与脱甲基试剂反应，得到产物6，即2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸，脱甲基反应温度为0～200℃，反应时间为1～12h，化合物5∶脱甲基试剂的摩尔比为1∶1～5； 
化合物1～6的结构通式以及合成路线如下所示： 
上式1～6中，R表示C1～C6的直链或支链烷基或烯丙基或炔丙基中的一种。 
2.根据权利要求1所述的2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（A）中，有机溶剂是选自：DMSO、DMF、吡啶、乙二醇、丙三醇、二甘醇、乙二醇醚，或它们的组合，碱是选自：碱金属或碱土金属氢氧化物，碱金属或碱土金属碳酸盐，碱金属或碱土金属醇盐，或它们的组合。 
3.根据权利要求1所述的2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（B）中，有机溶剂是选自：卤代烃类、脂肪烃、芳香烃或取代芳烃、醚类、二硫化碳、硝基甲烷，或它们的组合，卤素是选自：Cl2、Br2或I2。 
4.根据权利要求1所述的2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（C）中，有机溶剂是选自：卤代烃类、脂肪烃、芳香烃或取代芳烃、醚类、二硫化碳、硝基甲烷，或它们的组合，缚酸剂是选自：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，或它们的组合，相转移催化剂是选自：冠醚类、季铵盐类、聚乙二醇类，或它们的组合，丙二酸酯是选自：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯。 
5.根据权利要求1所述的2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（D）中，有机溶剂是选自：DMSO、DMF、NMP、DMA、HMPA、吡啶、C1～C4的脂肪醇，或它们的组合，水解脱酯基的催化剂是选自：碱金属或碱土金属氯化物、碱金属或碱土金属溴化物、碱金属或碱土金属碘化物，或它们的组合。 
6.根据权利要求1所述的2-(邻羟基苯基)环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（E）中，有机溶剂是选自：DMSO、DMF、NMP、DMA、HMPA、卤代烃类，或它们的组合，脱甲基试剂是选自：HBr/HOAc、PhSH/Na2CO3、NaSEt、(CH2SNa)2、AlX3（X＝Cl、Br、I）、BX3（X＝Cl、Br、I）、吡啶盐酸盐，或它们的组合。 
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