CN102432591B - 非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的合成工艺 - Google Patents
非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种非甾体抗炎药
5-
苯甲酰基
-α-
甲基
-2-
噻吩乙酸的新合成方法，所述方法以噻吩为起始原料，先与丙酸酐先进行取代反应，再经过溴代得到溴代物，酸催化得缩酮，催化重排得到酯，付克酰基化后再进行水解、酸化得目标产物。本发明得到一种非甾体抗炎药
5-
苯甲酰基
-α-
甲基
-2-
噻吩乙酸的合成方法，采用的反应原料便宜易得，总产率高，工艺安全可靠，产品质量好，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的精细化工技术领域，具体涉及一种5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工艺。
背景技术
非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是全球处方量最大的药物之一，全球约有5亿人在使用，是仅次于抗生素、维生素的第三大类药物。该类药物在19世纪中叶即被使用，发展至今已有100多年，种类也从单一的乙酰水杨酸制剂发展成为7大类，近百个品种的大家族。NSAIDs具有非常广泛的临床适应证，除可用于解热、镇痛、各种炎性疾病外，还可用于防治肿瘤、老年性痴呆，并对胃肠道和心血管有保护作用，一氧化氮供体型非甾体抗炎药还可减少糖尿病、肝硬化等患者的心血管不良反应倾向。其中因其具有良好的镇痛消炎作用且不良反应少受到众多的研究者的关注的5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸就是一种很有发展潜力的非甾体抗炎药物。
5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(tiaprofenic acid)又名噻洛芬酸、苯噻丙酸、异噻酮布洛芬，英文名为2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid。为噻吩丙酸的衍生物，是一新类型的非甾体抗炎药，由法国Roussol-Uclaf中央研究所开发而得。按照化学结构分类，属于丙酸类非甾体抗炎药。该药口服性好，能在胃肠道迅速吸收，约1h血药浓度达峰值，血浆t1/2为2h，血浆蛋白结合率约98％，具有解热、镇痛和抗炎作用，能减轻肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节运动。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质，它比双氯灭痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其镇痛抗炎作用强于布洛芬。整体的耐受性良好，尤其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性的试验一致表明，该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动。在临床上主要用于治疗关节炎、风湿性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等。因其胃肠道反应严重，溃疡病患者慎用。该药于1984年在日本Roussol以Surgam的商品名取得销售许可。
目前文献报道的噻咯芬酸的合成方法主要有以下五条，但都很难进入工业化生产的阶段：
该路线使用三价锰作为催化剂，但其在空气中搁置时间长容易变质，催化效果不佳，第二步反应很不完全，且催化剂用量大，路线总产率低于10％。
该方法主要是运用乙酰基噻吩与氯乙酸乙酯的Darzen反应，使用的原料昂贵，且第四步氧化反应产率很低，得到的酸进行付克反应后得到的产品难以纯化达到药典要求，总产率低于10％，反应成本高不适合于工业化生产。
该方法使用氯甲酰基甲酸乙酯为起始原料，不易制取且成本较高，两步采用大量无水氯化铝，反应操作条件苛刻，环境污染严重，采用碘甲烷为原料的格氏方法，原料成本高，条件苛刻，需严格防爆装置，总收率低于14.3％。
方法4：
该方法使用5-苯甲酰基-2-噻吩-甲醛为起始原料，原料不易得到或制取且成本高，第二步的酰化反应产物不稳定产率也低，整条路线反应步骤多，工艺路线长，总收率低于10％，不适于工业化生产。
该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低，且使用大量的碘，反应仍不完全，总收率为30％，还是偏低，工业化生产具有相当困难。
发明内容
本发明目的在于提供一种5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成方法，该方法反应条件稳定、原料易得、反应操作简单易行、高产率、高纯度，适合于工业化生产。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物；
(2)式(I)的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式(II)的化合物；
(3)在酸性催化剂存在的条件下式(II)的化合物和原甲酸乙酯进行缩酮反应得到式(IIIa)的化合物
(4)使选自式(IIIa)的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式(IVa)的化合物；
(5)式(IVa)的化合物与苯甲酰氯进行傅里德-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰基化反应得到式(Va)的化合物；
(6)将式(Va)的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
优选的，所述方法步骤(1)中丙酰化反应的反应温度为70～150℃；噻吩、丙酸酐与五氧化二磷的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(0.005～0.015)。
优选的，所述方法步骤(2)中所述溴代物选用三溴化苯基三甲铵或溴代琥珀酰亚胺；所述溴代反应使用的催化剂选自三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼、五氯化铌或三氟甲磺酸盐的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的任意混合溶剂。
优选的，所述方法步骤(2)中式(I)化合物、溴素或溴代物以及催化剂的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(0.005～0.1)。
优选的，所述方法步骤(3)中缩酮反应的反应温度控制在60～160℃，所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一种或两种以上的任意 组合，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任意组合。
优选的，所述方法步骤(4)中重排反应的反应温度控制在50～150℃，使用的催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌等锌盐的一种或两种以上的任意组合。
优选的，所述方法步骤(5)中酰基化反应在路易斯酸作用下进行，所述路易斯酸选自三氯化铝或氯化锌或其混合；反应后使用碱性溶液洗去多余的苯甲酸，所述碱性溶液选自NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液的一种。
优选的，所述方法步骤(5)中式(IVa)化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1∶1～1.2∶1～4。
优选的，所述方法步骤(6)中式(Va)化合物在碱性溶液中进行水解，所述碱性溶液选自NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液的一种。
优选的，所述方法步骤(6)中酸化处理为在式(Va)化合物经水解后加入酸或包含酸的溶液，调节反应体系的pH值至0.5～5，所述酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一种或两种以上的任意混合。
本发明的另一目的在于一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物；
(2)式(I)的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式(II)的化合物；
(3)在酸性催化剂存在的条件下式(II)的化合物和选自乙二醇进行缩酮反应得到式(IIIb)的化合物，
(4)使式(IIIb)的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式(IVb)的化合物；
(5)式(IVb)的化合物与苯甲酰氯进行傅里德-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰基化反应得到式(Vb)的化合物；
(6)将式(Vb)的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
本发明的又一目的在于提供一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物；
(2)式(I)的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式(II)的化合物；
(3)在酸性催化剂存在的条件下式(II)的化合物和选自乙二醇、1，2-丙二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇中的一种二醇进行缩酮反应得到式(IIIc)的化合物，
(4)使式(IIIc)的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式(IVc)的化合物；
(5)式(IVc)的化合物与苯甲酰氯进行傅里德-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰基化反应得到式(Vc)的化合物；
(6)将式(Vc)的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
本发明的又一目的在于提供一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物；
(2)式(I)的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式(II)的化合物；
(3)在酸性催化剂存在的条件下式(II)的化合物和选自乙二醇、1，2-丙二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇中的一种二醇进行缩酮反应得到式(IIId)的化合物，
(4)使式(IIId)的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式(IVd)的化合物；
(5)式(IVd)的化合物与苯甲酰氯进行傅里德-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰基化反应得到式(Vd)的化合物；
(6)将式(Vd)的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
优选的，上述各方法步骤(1)中丙酰化反应的反应温度为70～150℃；噻吩、丙酸酐与五氧化二磷的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(0.005～0.015)。
优选的，上述各方法步骤(2)中所述溴代物选用三溴化苯基三甲铵或溴代琥珀酰亚胺；所述溴代反应的催化剂选自三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼、五氯化铌或三氟甲磺酸盐的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的任意混合溶剂。所述三氟甲磺酸盐(DiD triflate)为高效的路易斯酸催化剂，由于三氟甲磺酸根离子是脂肪族亲核取代反应中很好的离去基团，又被广泛应用于各种反应，如：傅里德-克拉夫茨反应、曼尼希反应、Strecker降解反应，迈克尔反应、克莱森重排等。
优选的，上述各方法步骤(2)中式(I)化合物、溴素或溴代物以及催化剂的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(0.005～0.1)。
优选的，上述各方法步骤(3)中缩酮反应在存在的催化剂条件下进行，反应温度控制在60～160℃，所述催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸 的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任意组合。
优选的，上述各方法步骤(4)中重排反应在存在的催化剂条件下进行，反应温度控制在50～150℃，所述催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌的一种或两种以上的任意组合。
优选的，上述各方法步骤(5)中酰基化反应在路易斯酸作用下进行，所述路易斯酸选自三氯化铝或氯化锌或其混合；反应后使用碱性溶液洗去多余的苯甲酸，所述碱性溶液选自NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液的一种。
优选的，上述各方法步骤(5)中式(IVa)或式(IVb)或(IVc)或(IVd)化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1∶1～1.2∶1～4。
优选的，上述各方法步骤(6)中式(Va)或式(Vb)或(Vc)或(Vd)化合物在碱性溶液中进行水解，所述碱性溶液选自NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液的一种。
优选的，所述方法步骤(6)中酸化处理为在式(Va)或式(Vb)或(Vc)或(Vd)化合物经水解后加入酸或包含酸的溶液，调节反应体系的pH值至0.5～5，所述酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一种或两种以上的任意混合。
本发明合成工艺以噻吩为原料，经六步反应得到非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的合成工艺，该合成工艺的路线如下：
其中噻吩与丙酸酐先进行丙酰化反应得到式(I)化合物丙酰基噻吩；然后式(I)化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式(II)化合物2-(α- 溴-丙酰基)噻吩；式(II)化合物在酸催化剂和原甲酸乙酯或二醇作用下得到式(III)的缩酮化合物(根据使用的反应物的不同，式(III)的缩酮化合物可以是式(IIIa)～式(IIId)的化合物的任意一种，R1\R2取代基可以同是甲基或乙基)；式(III)的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式(IV)的化合物2-甲基-2噻吩乙酸酯(R3取代基根据反应物的不同可以是不同的取代基，如乙基)；式(IV)的化合物2-甲基-2噻吩乙酸酯与苯甲酰氯进行付-克酰基化反应得到式(V)化合物5-苯甲酰基-α-甲基-2噻吩乙酸酯(R3取代基根据反应物的不同可以是不同的取代基，如乙基)；式(V)化合物先水解得到羧酸盐，再进行酸化得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
步骤(1)中噻吩与丙酸酐的丙酰化反应在吸水剂及质子酸剂五氧化二磷的作用下，温度在90～150℃范围内进行。其中噻吩、丙酸酐与五氧化二磷的摩尔比为1∶1～1.5∶0.005～0.015。在试验中摩尔比噻吩∶丙酸酐∶五氧化二磷＝1∶1.2∶0.01，反应温度在120℃，取得了较好的收率，最佳收率为98.9％。噻吩与丙酸酐的丙酰化反应中还可以加入磷酸。
步骤(2)中式(I)化合物在催化剂作用下与溴素或溴代物进行溴代反应得到式(II)的化合物。其中溴代物可以选用三溴化苯基三甲铵(PTT)，其与溴素的效果相当。反应溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷或氯仿。溴代反应的催化剂为三氯化铝、无氯化锌、三氟化硼、五氯化铌或三氟甲磺酸盐，其中以三氯化铝催化效果最好。溴代反应中式I化合物、溴素或溴代物以及催化剂的摩尔比为1∶1～1.5∶0.005～0.1。
方法步骤(3)中缩酮反应在催化剂存在的条件下进行得到式(III)的化合物，反应温度控制在60～160℃，所述催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一种或两种以上的任意组合，所述二醇选自乙二醇、1，2-丙二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇的中的一种，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任意组合。
步骤(4)中1，2-迁移重排反应在存在的催化剂条件下进行得到式(IV)的化合物，反应温度控制在50～150℃，所述催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌等锌盐的一种或两种以上的任意组合。转化率为60-95％之间。
步骤(5)中式(IV)的化合物与苯甲酰氯的付克酰基化反应在路易斯 酸作用下进行，付克酰基化反应后使用碱液洗去多余的苯甲酸。所述路易斯酸为三氯化铝或氯化锌；所述碱液为NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液，试验中以饱和碳酸氢钠或饱和碳酸氢钾的效果最好。反应中式(IV)化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1∶1～1.2∶1～4。
步骤(6)中式(V)化合物先在碱性溶液中进行水解，再加酸或酸溶液进行酸化。其中碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液，溶液浓度可以为2～20wt％，以5wt％的氢氧化钠溶液最为理想。酸化时调节pH值至0.5～5，所用的酸为盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸，酸溶液使用10％的盐酸溶液最为理想。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明以噻吩为起始原料，先与丙酸酐先进行取代反应，再经过溴代得到溴代物，酸催化成缩酮，催化重排得到酯，付克酰基化后再进行水解、酸化得目标产物。本发明得到一种非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的合成方法，采用的反应原料便宜易得，总产率高，工艺安全可靠，产品质量好，避免副产物2-(2-苯甲酰基-4-噻吩基)丙酸和2-苯甲酰基-5-溴噻吩等的生成适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
往反应釜中一次加入33.6kg噻吩，65.1kg丙酸酐，4L磷酸和0.8kg五氧化二磷，油浴加热到95-100℃下回流。8h后停止反应，体系冷却至室温，加入100水搅拌20min，用3x50L二氯甲烷萃取，合并有机层；有机层用100L NaOH溶液洗至碱性，再用50L饱和食盐水洗至中性。无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂蒸馏得到产品54.2kg(96.8％)，含量(HPLC)99.2％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.14～7.84(3H，m，-Ar)，2.51-2.57 (2H，d，-CH2-CH3)，1.79～1.90(3H，t，-CH2-CH3)。
干燥的200L反应釜中加入14kg丙酰基噻吩和42kg乙醚，0℃下加入1.4kg无水三氯化铝催化剂。搅拌下滴加8kg溴素，10min滴毕。继续反应30min。停止反应，将体系倒入到冰水中。用饱和碳酸氢钠洗至水层为碱性，再用饱和食盐水洗至水层为中性。干燥，过滤，蒸除溶剂得到α-溴代2-丙酰基噻吩20.2kg，产率为92.3％，含量(HPLC)98.7％，ESI-MS(M+H)218.9(50％)，220.9(50％)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.14～7.84(3H，m，-Ar)，5.11～5.18(H，d，CH-Br)，1.83～1.94(3H，d，-CH3)。
往500L干燥的反应釜中加入44kgα-溴代2-丙酰基噻吩，240L甲苯和4.4kg对甲苯磺酸，油浴，升温至120℃剧烈回流。温度稳定后开始加入24.9kg的乙二醇。该温度下回流分水反应12h，停止反应。体系冷却至室温后用3x40L饱和食盐水洗。有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物2-(1-溴乙基)-2-(2-甲基噻吩)-1，3-二氧五环52.4kg(产率99.3％)，含量(HPLC)99.2％。ESI-MS(M+H)265.0(50％)，263.0(50％)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.89～7.26(3H，m，-Ar)，4.97～4.07(4H，m，CH2-CH2)，4.65～4.77(H，q，-CH-Br)，1.70～1.76(3H，d，-CH-CH3)。500L的反应釜中加入21.9kg2-(1-溴乙基)-2-(2-甲基噻吩)-1，3-二氧五环，180kg甲苯和1.2kg氧化亚铜，氮气保护下加热回流12h。停止反应，将体系搁置至室温。过滤，有机层用60kg饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，得到棕褐色透明装油状物2-噻吩丙酸(2-溴乙酯)，产率近100％，HPLC＞99％。ESI-MS(M+H)：265.1(50％)，263.1(50％)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.90～7.26(3H，m，-Ar)，4.11～4.17(2H，t，CH 2 -CH2)，3.92～4.00(H，m，-CH-CH3)，3.32～3.37(2H，t，-CH 2 -Br)，1.50～1.56(3H，d，-CH-CH 3)。100L的反应釜中加入5.3kg无水三氯化铝，45kg氯仿溶液。0℃时滴加3.2kg苯甲酰氯和2-噻吩丙酸(2-溴乙酯)5.45kg，40min滴毕。升温至室温，继续搅拌30min，停止反应。将体系倒入到60kg 10％的HCI-水溶液中，搅拌5min，用3x45kg二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用氢氧化钠洗至上层水层为碱性，再用60kg饱和食盐水洗。有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。往体系中加入50kg甲醇，加热到60℃，待温度稳定后加入20％氢氧化钠溶液30kg。30min后加入0.5kg活性炭。30min后停止搅拌，趁热过滤，蒸除溶剂， 60kg二氯甲烷分三次洗，水层用浓盐酸调pH至2。再用60kg二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用60kg饱和食盐水洗。干燥，过滤，蒸除溶剂，重结晶，得到白色固体4.9kg(产率为93％)熔点95-96℃。ESI-MS(M+H)：261.1，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.49～7.84(5H，m，-Ar)，7.05～7.59(2H，d，CH-C-S-C-CH)，4.06～4.11(1H，s，-CH-)，1.66～1.67(3H，s，-CH3)。
实施例2
往250mL的三口瓶中加入28g丙酰基噻吩，0.28g无水AlCl3，60mL二氯甲烷，冰盐浴下分批加入NBS35.6g，加毕继续反应30min。用饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝6-7，干燥，蒸除溶剂得42.2g产物α-溴代2-丙酰基噻吩，产率为96.4％，含量(HPLC)98.4％。
250mL三口瓶中加入α-溴代2-丙酰基噻吩21.9g、原甲酸三乙酯200mL、和对甲苯磺酸1.0g，120℃搅拌反应18h。蒸除溶剂，加入150mL二氯甲烷，用3x30mL饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤蒸除溶剂得到棕褐色油状物2-(2-溴-1，1-二乙氧基丙基)噻吩25.37g(产率86.6％)。再180mL甲苯和1.2g氧化锌，氮气保护下加热回流12h。停止反应，将体系搁置至室温。过滤，有机层用60mL饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，得到棕褐色透明装油状物2-噻吩丙酸乙酯，产率近100％。HPLC＞99％。ESI-MS(M+H)261.2，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.92～7.25(3H，m，-Ar)，4.12～4.19(2H，q，CH 2 -CH3)，3.95～4.02(H，m，-CH-CH3)，1.52～1.58(3H，d，-CH-CH 3)，1.22～1.27(3H，t，-CH2-CH 3)。
250mL三口瓶中加入氯仿60mL，无水三氯化铝13.2g，-5℃下滴入苯甲酰氯6.2mL和2-噻吩丙酸乙酯9.3g，加毕室温下反应30min，反应液倒入10％的盐酸溶液中，用3X30mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用3x30mL饱和碳酸氢钠洗至pH＝7-8，再用3X30饱和食盐水洗。蒸除溶剂，得到淡黄色油状物Ⅳ，在上述油状物Ⅳ中加入50mL甲醇，75℃下加热，温度稳定后加入40mL20％氢氧化钠溶液，30min后停止搅拌，用3X30mL氯仿洗涤，水层用10％盐酸调pH＝2左右，再用3X30mL的氯仿萃取，合并有机层，干燥，蒸除溶剂得到14.3g(95.3％)，用正己烷重结晶，得到13.5g(产率79％)白色产物(HPLC＞99％)。
实施例3
往250mL的三口瓶中加入28g丙酰基噻吩，100mL二氯甲烷，10℃下加入三溴化苯基三甲铵75g，加毕继续反应2-6小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝6-7，干燥，蒸除溶剂得43.4g产物α-溴代2-丙酰基噻吩，产率为99％，含量(HPLC)99.2％。
250mL三口瓶中加入α-溴代2-丙酰基噻吩21.9g、2，2-二甲基-1，3-丙二醇15.6g、环己烷200mL、和对甲苯磺酸1.0g，110℃搅拌反应24h。蒸除溶剂，加入150mL二氯甲烷，用3x30mL饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤蒸除溶剂得到棕褐色油状物(1-溴乙基)-2-(2-甲基噻吩)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环29g(产率95％)。再加入180mL甲苯和1.3g无水氯化锌，氮气保护下加热回流12h。停止反应，将体系搁置至室温。过滤，有机层用60mL饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，得到棕褐色透明装油状物2-噻吩丙酸(2，2-二甲基-3-溴丙酯)，产率近100％。HPLC＞99％。ESI-MS(M+H)：307.2(50％)，305.2(50％)， 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.89～7.27(3H，m，-Ar)，4.21(2H，s，CH 2 -O)，3.90～3.97(H，q，-CH-CH3)，3.35(2H，s，CH 2 -Br)，1.50～1.56(3H，d，-CH-CH 3)，0.97(3H，s，-C-CH 3)，0.94(3H，s，-C-CH 3)。
250mL三口瓶中加入氯仿60mL，无水三氯化铝13.2g，-5℃下滴入苯甲酰氯6.2mL和2-噻吩丙酸(2，2-二甲基-3-溴丙酯)15.6g，加毕室温下反应30min，反应液倒入10％的盐酸溶液中，用3X30mL二氯甲烷萃取，合并有机层，用3x30mL饱和碳酸氢钠洗至pH＝7-8，再用3X30饱和食盐水洗。蒸除溶剂，得到淡黄色油状物，将上述油状物倒入到250mL的三口瓶中，加入50mL甲醇，75℃下加热，温度稳定后加入40mL20％氢氧化钠溶液，30min后停止搅拌，用3X30mL氯仿洗涤，水层用10％盐酸调pH＝2左右，再用3X30mL的氯仿萃取，合并有机层，干燥，蒸除溶剂得到12.9g(97％)，用正己烷重结晶，得到11.3g(产率85％)白色产物(HPLC＞99％)。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (18)
1.一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式（I）的化合物；
（2）式（I）的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式（II）的化合物；
（3）在酸性催化剂存在的条件下式（II）的化合物和乙二醇进行缩酮反应得到式（IIIb）的化合物，缩酮反应的反应温度控制在60～160℃，所述催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任意组合；
（4）使式（IIIb）的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式（IVb）的化合物；其中重排反应的反应温度控制在50～150℃，使用的催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌的一种或两种以上的任意组合；
（5）式（IVb）的化合物与苯甲酰氯进行傅里德－克拉夫茨（Friedel-Crafts）酰基化反应得到式（Vb）的化合物；
（6）将式（Vb）的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
2.一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式（I）的化合物；
（2）式（I）的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式（II）的化合物；
（3）在酸性催化剂存在的条件下式（II）的化合物和1,2-丙二醇进行缩酮反应得到式（IIIc）的化合物，缩酮反应的反应温度控制在60～160℃，所述催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任意组合；
（4）使式（IIIc）的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式（IVc）的化合物；其中重排反应的反应温度控制在50～150℃，使用的催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌的一种或两种以上的任意组合；
（5）式（IVc）的化合物与苯甲酰氯进行傅里德－克拉夫茨（Friedel-Crafts）酰基化反应得到式（Vc）的化合物；
（6）将式（Vc）的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
3.一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式（I）的化合物；
（2）式（I）的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式（II）的化合物；
（3）在酸性催化剂存在的条件下式（II）的化合物和2,2-二甲基-1,3-丙二醇进行缩酮反应得到式（IIId）的化合物，缩酮反应的反应温度控制在60～160℃，所述催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任意组合；
（4）使式（IIId）的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式（IVd）的化合物；其中重排反应的反应温度控制在50～150℃，使用的催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌的一种或两种以上的任意组合；
（5）式（IVd）的化合物与苯甲酰氯进行傅里德－克拉夫茨（Friedel-Crafts）酰基化反应得到式（Vd）的化合物；
（6）将式（Vd）的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于所述方法步骤（1）中丙酰化反应的反应温度为70～150℃；噻吩、丙酸酐与五氧化二磷的摩尔比为1：（1～1.5）：（0.005～0.015）。
5.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于所述方法步骤（2）中所述溴代物选用三溴化苯基三甲铵或溴代琥珀酰亚胺；所述溴代反应使用的催化剂选自三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼、五氯化铌或三氟甲磺酸盐的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的任意混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述方法步骤（2）中式（I）化合物、溴素或溴代物以及催化剂的摩尔比为1：（1～1.5）：（0.005～0.1）。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中酰基化反应在路易斯酸作用下进行，所述路易斯酸选自三氯化铝或氯化锌或其混合；反应后使用碱性溶液洗去多余的苯甲酸，所述碱性溶液选自NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液的一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中式（IVb）化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1:1～1.2:1～4。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中式（Vb）化合物在碱性溶液中进行水解，所述碱性溶液选自NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液的一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中酸化处理为在式（Vb）化合物经水解后加入酸或包含酸的溶液，调节反应体系的pH值至0.5～5，所述酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一种或两种以上的任意混合。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中酰基化反应在路易斯酸作用下进行，所述路易斯酸选自三氯化铝或氯化锌或其混合；反应后使用碱性溶液洗去多余的苯甲酸，所述碱性溶液选自NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液的一种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中式（IVc）化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1:1～1.2:1～4。
13.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中式（Vc）化合物在碱性溶液中进行水解，所述碱性溶液选自NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液的一种。
14.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中酸化处理为在式（Vc）化合物经水解后加入酸或包含酸的溶液，调节反应体系的pH值至0.5～5，所述酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一种或两种以上的任意混合。
15.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中酰基化反应在路易斯酸作用下进行，所述路易斯酸选自三氯化铝或氯化锌或其混合；反应后使用碱性溶液洗去多余的苯甲酸，所述碱性溶液选自NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH溶液的一种。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中式（IVd）化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1:1～1.2:1～4。
17.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中式（Vd）化合物在碱性溶液中进行水解，所述碱性溶液选自NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液的一种。
18.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中酸化处理为在式（Vd）化合物经水解后加入酸或包含酸的溶液，调节反应体系的pH值至0.5～5，所述酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一种或两种以上的任意混合。
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