CN103467441B - 一种2-噻吩乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种2-噻吩乙酸的合成方法，其步骤如下：在反应容器中加入噻吩，甲苯，加入无水三氯化铝，升温至50-60℃滴加氯乙酸甲酯，滴毕保温；将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；在反应容器中加入氢氧化钠水溶液和2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80℃保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10℃，保温1-2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸。本发明方法工艺路线短、原料价廉易购、收率高、产品质量好，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体2-噻吩乙酸的制备方法，属于医药和化工技术领域。
背景技术
2-噻吩乙酸是制备2-噻吩乙酰氯的重要原料，在制药行业应用广泛，是光谱抗菌药头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁的中间体，对头孢菌素母核进行结构修饰，可提高药物的抗菌活性。
关于2-噻吩乙酸报道的合成方法有很多，都是以噻吩为原料，采用多步合成工艺，最终得到产物。但最主要的还是以下几种方法：
1、以噻吩为原料，在催化剂下乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后与乙醇、硫磺、氨水在加压条件下进行反应得到2-噻吩乙酰胺，再水解得到2-噻吩乙酸，该工艺在2-乙酰噻吩制备2-噻吩乙酰胺的过程中需要在高下下进行，并且硫磺用量过大，产物收率低。
2、以噻吩为原料，在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺下反应得到2-噻吩甲醛，然后与氰化钠反应，得到的产物加氢还原得到2-噻吩乙腈，再水解得到产物，该方法路线长，需要使用剧毒物氰化钠，并且需要使用大量的铂催化剂，从安全和经济上考虑不适合工业化生产。
3、以噻吩为原料经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后与一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐的催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经过水解得到2-噻吩乙酸，这种方法中所得的2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，且不稳定，不能长时间放置，且有爆炸的危险。
4、以噻吩经过乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后在120℃下与C4-C8脂肪族伯胺或环胺催化制得相应的亚胺，然后亚胺再与过量的硫在不高于100℃的有机溶剂中反应得到2-噻吩硫酰胺，再经过水解、酸化得到2-噻吩乙酸，此方法反应步骤繁琐，中间产品分离困难，目标化合物产率低，不适合工业化生产。
5、以噻吩为原料，与乙醛酸反应，然后还原得到2-噻吩乙酸，该方法工艺简单，但所用乙醛酸需要进行脱水处理，成本高，且未对过量的赤磷进行说明。
6、以噻吩为原料，经过乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后氧化得到2-噻吩乙醛酸，再用水合肼还原得到2-噻吩乙酸，该工艺路线相对短，但2-乙酰噻吩氧化得到2-噻吩乙醛酸收率偏低，只有86.5%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一条工艺简单、合理、成本低、环境污染小、适合工业化生产的2-噻吩乙酸的合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，适量的甲苯，在20-25℃下加入无水三氯化铝，升温至50-60℃滴加氯乙酸甲酯，滴毕，在此温度下保温4-6h；保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和1-3mol/L盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为82-86：145-150： 105-115；
（2）2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为30%氢氧化钠水溶液，再加入2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80℃保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10℃，保温1-2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比为150：150-155。
本发明所述的2-噻吩乙酸的合成方法的步骤（1）中：所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比优选为84：147： 110；在步骤（2）中：所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比优选为150：151.6。
本发明的合成工艺路线如下：
与现有技术相比，本发明方法工艺路线短、原料价廉易购、收率高、产品质量好，适合大规模生产。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以使本领域技术人员进一步理解本发明，而不够成对本发明权利的限制。
实施例1，一种2-噻吩乙酸的合成方法，其步骤如下：
（1）2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，适量的甲苯，在20℃下加入无水三氯化铝，升温至50℃滴加氯乙酸甲酯，滴毕，在此温度下保温4h；保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和1mol/L盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为82：145： 105；
（2）2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为30%氢氧化钠水溶液，再加入2-噻吩乙酸甲酯，升温至70℃保温2h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10℃，保温1－2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比为150：150。
实施例2，一种2-噻吩乙酸的合成方法，其步骤如下：
（1）2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，适量的甲苯，在25℃下加入无水三氯化铝，升温至60℃滴加氯乙酸甲酯，滴毕，在此温度下保温6h；保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和3mol/L盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为86： 150： 115；
（2）2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为30%氢氧化钠水溶液，再加入2-噻吩乙酸甲酯，升温至80℃保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10℃，保温1-2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比为150：155。
实施例3，一种2-噻吩乙酸的合成方法，其步骤如下：
（1）2-噻吩乙酸甲酯的制备；
在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，适量的甲苯，在20-25℃下加入无水三氯化铝，升温至50-60℃滴加氯乙酸甲酯，滴毕，在此温度下保温4-6h；保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和1－3mol/L盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；
所述的噻吩、无水三氯化铝、氯乙酸甲酯的质量比为84：147： 110；
（2）2-噻吩乙酸的制备；
在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入质量浓度为30%氢氧化钠水溶液，再加入2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80℃保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10℃，保温1-2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸；
所述的氢氧化钠水溶液与2-噻吩乙酸甲酯的质量比为150：151.6。
实施例4，2-噻吩乙酸的合成方法实验，其步骤如下：
（1）2-噻吩乙酸甲酯的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的四口烧瓶中加入噻吩84g，甲苯250ml，在20-25℃下加入无水三氯化铝147g，升温至50-60℃滴加氯乙酸甲酯110g，滴毕，在此温度下保温5h。保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入500ml冰水和200ml 2mol/L盐酸中，分层，水层用100ml*2甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯151.6g，收率：97.2%，含量：99.3%（HPLC）。
（2）2-噻吩乙酸的制备：在带有机械搅拌、温度计的四口烧瓶中加入30%氢氧化钠水溶液150g，加入2-噻吩乙酸甲酯151.6g，升温至70-80℃保温2h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph=0.5，冷却至0-10℃，保温1h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸132.4g，收率：96%，含量：99.8%（HPLC）。
Claims (1)
1.一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)2-噻吩乙酸甲酯的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的四口烧瓶中加入噻吩84g，甲苯250mL，在20-25℃下加入无水三氯化铝147g，升温至50-60℃滴加氯乙酸甲酯110g，滴毕，在此温度下保温5h；保温结束后，将反应液冷却至室温后倒入500mL冰水和200mL 2mol/L盐酸中，分层，水层用100mL×2甲苯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯151.6g，收率：97.2％，HPLC含量：99.3％；
(2)2-噻吩乙酸的制备：在带有机械搅拌、温度计的四口烧瓶中加入30％氢氧化钠水溶液150g，加入2-噻吩乙酸甲酯151.6g，升温至70-80℃保温2h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节pH＝0.5，冷却至0-10℃，保温1h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸132.4g，收率：96％，HPLC含量：99.8％。
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