CN111205266B - 一种2-噻吩乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)酰化反应：以噻吩和2‑氯乙酰氯为原料经傅克反应得到2‑氯代乙酰基噻吩；(2)重排反应：2‑氯代乙酰基噻吩经碱性条件下发生Favorskii（法沃尔斯基）重排反应得到2‑噻吩乙酸。该方法原料来源广泛，成本低廉，步骤少，操作简单，安全性高，污染小，易于实现工业化；采用了傅克反应和Favorskii重排反应，两个反应转化率高、选择性好，反应过程操作简单，无需使用特殊试剂，原料廉价易得，对设备要求不高，产品收率高、含杂质少，有显著的优点及实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-噻吩乙酸的合成方法，属于精细化工技术领域。
背景技术
2-噻吩乙酸是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药农药合成，对头孢母核7-氨基头孢烷酸的结构修饰可增加稳定性和抗菌活性，如头孢噻吩，头孢西丁，头孢噻啶的合成。近年来，又有多种新研制出的抗生素药物如头孢三唑，头孢尼特罗，呋烟腙等在合成中使用2-噻吩乙酸，同时在心血管药，降脂药，抗溃疡药，抗凝药，心血管舒张药，在农药杀虫剂，杀菌剂，除草剂及染料中间体合成中也有广泛应用。
目前报道合成2-噻吩乙酸的方法主要有如下几种：
(1)German Pat No.832755报道：噻吩经乙酰化得到2-乙酰基噻吩，然后在乙醇，硫磺粉，氨水于加压条件下，经willgerodt重排反应得到2-噻吩酰胺，最后水解，精制2-噻吩乙酸，该方法为国内早期使用的方法，重排过程需要在高温高压的苛刻条件下进行，硫磺粉大过量，处理困难，收率不高，仅有20.9％。文献:France Pat No.4196299和化学与生物工程，2007,24,22-23中报道于常压下使用伯胺代替浓氨水，France Pat No.4515970中报道噻吩与二羟基乙酸一步合成法，收率均不理想。
(2)中国医药工业杂志，1993,24(11),516-517报道：噻吩经乙酰化得到2-乙酰基噻吩，经过三氟化硼乙醚复合物和四醋酸铅氧化重排，生成羧酸酯，经水解得到2-噻吩乙酸，改路线使用的三氟化硼乙醚易潮解放出剧毒烟雾，四醋酸铅不稳定，用量大，且铅为重金属，后处理困难，不适合工业化生产。
(3)CN10188271报道：噻吩经乙酰化得到2-乙酰基噻吩，然后与亚硝酸钠和盐酸的混合溶液反应，氧化得到2-噻吩乙醛酸，在于水合肼经黄鸣龙还原得到2-噻吩乙酸，该方法产生大量副产物2-噻吩甲酸和大量的高盐废水，给大规模工业化生产带来很大难题。
(4)US4287352报道：噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳，甲醇，氢氧化钾经钴盐加压催化下，反应生产2-噻吩乙酸酯，再经水解得到2-噻吩乙酸，其中2-氯甲基噻吩催泪不稳定，不能长时间储存，密闭易爆炸，反应中使用一氧化碳，更增加了危险系数，不利于工业化生产。
(5)中国医药工业杂志，2004,35(4)，201-202报道：噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，与氰化物反应得到2-噻吩乙腈，再经碱水解酸化得到2-噻吩乙酸，该路线氯甲基化过程中需要长时间通入大量氯化氢气体，产生大量聚合物，降低产物纯度，且使用的氰化钾或氰化钠为剧毒物，给生产带来巨大的安全隐患。
(6)CN102977073报道：以2-噻吩乙醇为原料，经过氧化剂氧化后重结晶得到2-噻吩乙酸，文献中收率仅有60％左右，所用氧化剂氧化铬，其为极毒氧化剂，用量巨大易潮解，而且2-噻吩乙醇价格昂贵，不利于工业化生产。
(7)CN110003167A公开一种2-噻吩乙酸的合成方法：3-(2-噻吩)-2，3-环氧丙酸钠的合成：以2-噻吩甲醛、氯乙酸酯为原料，经Darzen反应合成环氧酸酯，再水解得3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠；2-噻吩乙酸合成：3-(2-噻吩)-2,3-环氧丙酸钠酸化脱羧重排得2-噻吩乙醛，然后经Pinnick氧化反应得到2-噻吩乙酸；该方法原料2-噻吩甲醛来源不广泛，重复过程中发现收率较差，成本高，不利于工业生产。
(8)CN105906604A公开了一种2-噻吩乙酸的合成方法：以噻吩为原料，通过氯化、碘代、与丙二酸二乙酯缩合，最后经过水解、加热脱羧制得2-噻吩乙酸；该方法所用路线长，且氯代试剂次氯酸叔丁酯稳定性差，没有大量市售来源，需要自己合成，过程繁琐，增加了成本。
(9)CN103467441A公开了一种2-噻吩乙酸的合成方法：噻吩，甲苯，加入无水三氯化铝和氯乙酸甲酯，滴毕保温；将反应液冷却至室温后倒入适量冰水和盐酸中，分层，水层用适量甲苯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱液浓缩至干得到2-噻吩乙酸甲酯；在反应容器中加入氢氧化钠水溶液和2-噻吩乙酸甲酯，升温至70-80℃保温2-3h，保温结束后降温至室温，用浓盐酸调节ph＝0.5，冷却至0-10℃，保温1-2h，过滤，滤饼烘干得到2-噻吩乙酸；该方法反应选择性差，产品难以纯化，最终收率不高。
发明内容
针对现有技术情况的不足，本发明提供一种全新的合成2-噻吩乙酸的方法，适合大规模工业化生产，包括以下步骤：
(1)酰化反应：以噻吩和2-氯乙酰氯为原料经傅克反应得到2-氯代乙酰基噻吩；
(2)重排反应：2-氯代乙酰基噻吩经碱性条件下发生Favorskii(法沃尔斯基)重排反应得到2-噻吩乙酸。
上述2-噻吩乙酸的合成反应式为：
上述酰化反应式：
所述酰化反应为：以噻吩、氯乙酰氯为原料溶于溶剂中，经路易斯酸催化得到2-氯代乙酰基噻吩；
所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝，无水氯化锌、三氯化铁、四氯化钛中的一种，优选无水三氯化铝；
溶剂为噻吩或2-氯乙酰氯自身为溶剂(即无溶剂反应)，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳，硝基甲烷，硝基苯，二氯化碳中的一种，优选为噻吩或2-氯乙酰氯自身为溶剂(即无溶剂反应)。
所述反应温度0-60℃，优选为20-50℃。
其中，噻吩、氯乙酰氯、无水三氯化铝摩尔比为：噻吩：氯乙酰氯：无水三氯化铝＝1︰1～2︰1～4；优选的，噻吩：氯乙酰氯：无水三氯化铝＝1︰1～1.1︰2～2.5；更优选的，噻吩：氯乙酰氯：无水三氯化铝＝1︰1.05︰2.05。
进一步，所述酰化反应采用下述方式进行：将噻吩、氯乙酰氯搅拌均匀，低于10℃下分批加入无水三氯化铝，加毕，缓慢升温至25-30℃搅拌2-3h，然后缓慢加入到0℃以下的的盐酸水溶液中酸解，加毕搅拌至1-2h，分液，水洗得到2-氯代乙酰基噻吩。
所述加入无水三氯化铝需要在低于10℃下进行，若温度偏高，加入三氯化铝放热剧烈不容易控制，还会选择性差。
所述加入到0℃以下的的盐酸水溶液中酸解，若温度偏高则原料易发生冲溅。
所述重排反应式：
所述重排反应为：以2-氯代乙酰基噻吩原料溶于溶剂，在碱的作用下发生重排反应，酸化得到2-噻吩乙酸；
其中碱为氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠中的一种，优选氢氧化钠。
其中溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃中的一种或几种，优选为水。
所述2-氯代乙酰基噻吩：碱的摩尔比例＝1︰1～5；优选的，2-氯代乙酰基噻吩：碱的摩尔比例＝1︰2～3。
所述反应温度为20～100℃，优选为50-90℃。
进一步，所述重排反应为：将2-氯代乙酰基噻吩，水，氢氧化钠，搅拌加热至50-90℃，搅拌2-3h，冷却至常温，盐酸调pH至7-9，乙酸乙酯萃取，水层继续用盐酸调pH至0.5-1，冷却至0℃，过滤，冷水洗涤，干燥得到2-噻吩乙酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供一种全新的2-噻吩乙酸合成方法，该方法原料来源广泛，成本低廉，步骤少，操作简单，安全性高，污染小，易于实现工业化。
(2)本发明公开一种2-噻吩乙酸的合成方法，本发明采用了傅克反应和Favorskii重排反应，两个反应转化率高、选择性好，反应过程操作简单，无需使用特殊试剂，原料廉价易得，对设备要求不高，产品收率高、含杂质少，有显著的优点及实用价值。
具体实施方式
一种2-噻吩乙酸的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)将噻吩和2-氯乙酰氯混合均匀，冷却至10℃以下，分批加入三氯化铝，然后缓慢升温至25-30℃搅拌2-3h，得液A；将盐酸水溶液冷却至0℃以下，得液B；然后缓慢将液A倒入液B中，搅拌反应1-2h；然后分液，有机相水洗，得油状物；
(2)将油状物加入至氢氧化钠水溶液中，搅拌升温至50-90℃，反应2-3h；冷却至室温，滴加盐酸至pH＝7-9；然后经乙酸乙酯萃取，水相用盐酸调pH＝0.5-1，然后冷却至0℃；经抽滤，水洗，干燥，即得。
发明人在研发过程中发现，加入无水三氯化铝需要在低于10℃下进行，若加入三氯化铝温度过高，反应放热剧烈不容易控制，副产物显著增多，且反应选择性差，最终对产物的收率和纯度均带来不利影响。
酯化反应过程中，噻吩和2-氯乙酰氯不但为反应原料，且两者自身作为溶剂(即反应过程中无需额外加入溶剂)，不但降低了成本，且后续处理步骤更少，产物纯度更高，残留更少。
为更好的理解本发明，下面结合具体实施例进行进一步阐述，但下述实施例不限制本发明的保护范围。
在以下各实施例中，未详细阐述的各实验过程和方法为本领域公知的常规手段。
实施例1
将噻吩100g，氯乙酰氯141g加入到反应瓶中，搅拌冷却至0℃，分批加入三氯化铝325g，加毕，缓慢升温至25℃搅拌2h，将反应液缓慢倒入到0℃以下的盐酸水溶液中(650g浓盐酸与1300g水配置)，搅拌1小时，分液，有机相用200ml水洗得到油状物。
将氢氧化钠95g，水1000ml搅拌至澄清，加入上步产物，搅拌升温至80℃，搅拌反应3h，TLC监控至原料点消失，冷却至室温，滴加盐酸至pH至8,加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相加入5g活性炭，搅拌30min，滤过，滤液用盐酸调pH至1，冷却至0℃，搅拌1h，抽滤，冷水淋洗，干燥得到2-噻吩乙酸147g，两步收率87.0％，HPLC 99.2％。
实施例2
将噻吩100g，氯乙酰氯147.7g，二氯甲烷200ml加入到反应瓶中，搅拌冷却至0℃，分批加入三氯化铝396.2g，加毕，缓慢升温至25℃搅拌2h，将反应液缓慢倒入到0℃以下的盐酸水溶液中(792g浓盐酸与1585g水配置)，搅拌1小时，分液，有机相用400ml水洗，减压浓缩得到油状物。
将氢氧化钠142.6g，水1000ml搅拌至澄清，加入上步产物，搅拌升温至80℃，搅拌反应3h，TLC监控至原料点消失，冷却至室温，滴加盐酸至pH至8,加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相加入5g活性炭，搅拌30min，滤过，滤液用盐酸调pH至1，冷却至0℃，搅拌1h，抽滤，冷水淋洗，干燥得到2-噻吩乙酸136g，两步收率80.5％，HPLC 99.0％。
实施例3
将噻吩100g，氯乙酰氯134.2g，二氯甲烷200ml加入到反应瓶中，搅拌冷却至0℃，分批加入三氯化铝316.6g，加毕，缓慢升温至25℃搅拌2h，将反应液缓慢倒入到0℃以下的盐酸水溶液中633g浓盐酸1266g水配置)，搅拌1小时，分液，有机相用200ml水洗，无水硫酸镁干燥，滤过，减压浓缩得到油状物。
将甲醇钠96g，甲醇500ml搅拌至澄清，加入上步产物，搅拌升温回流，搅拌反应3h，TLC监控至原料点消失，减压浓缩，加入水1000ml，滴加盐酸至pH至8,加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相加入5g活性炭，搅拌30min，滤过，滤液用盐酸调pH至1，冷却至0℃，搅拌1h，抽滤，冷水淋洗，干燥得到2-噻吩乙酸131g，两步收率77.5％，HPLC 99.5％。
Claims (1)
1.一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 酰化反应：以噻吩和2-氯乙酰氯为原料溶于溶剂中，经傅克反应无水三氯化铝催化得到2-氯代乙酰基噻吩，噻吩、氯乙酰氯、无水三氯化铝摩尔比为1︰1～2︰1～4；
所述酰化反应包括以下步骤：将噻吩、2-氯乙酰氯搅拌均匀，低于10℃下分批加入无水三氯化铝，加毕，缓慢升温至25-30℃搅拌2-3h，然后缓慢加入到0℃以下的盐酸水溶液中酸解，加毕搅拌至1-2h，分液，水洗得到2-氯代乙酰基噻吩；
(2) 重排反应：2-氯代乙酰基噻吩溶于溶剂，经碱性条件下发生Favorskii（法沃尔斯基）重排反应得到2-噻吩乙酸，2-氯代乙酰基噻吩：碱的摩尔比例＝1︰1～5；
所述重排反应包括以下步骤：将2-氯代乙酰基噻吩，水，氢氧化钠，搅拌加热至50-90℃，搅拌2-3h，冷却至常温，盐酸调pH至7-9，乙酸乙酯萃取，水层继续用盐酸调pH至0.5-1，冷却至0℃，过滤，冷水洗涤，干燥得到2-噻吩乙酸。
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