ITMI20120114A1 - Nuovo procedimento per la preparazione di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico - Google Patents

Nuovo procedimento per la preparazione di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico Download PDF

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Description

Titolo: “NUOVO PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO 2,4,5-TRIFLUOROFENILACETICOâ€
Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico e suoi sali.
Stato dell’arte
Gli acidi fluorofenilacetici sono utili intermedi per la preparazione di vari composti farmacologicamente attivi. In particolare gli acidi trifluorofenilacetici sono impiegati nella preparazione di inibitori dell’enzima dipeptidilpeptidasi-IV. Questi farmaci sono utili nel trattamento del diabete, in particolare del diabete di tipo 2 (v. per esempio WO 97/40832; WO 98/19998; US 5939560; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1163-1166 (1996); Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 2745-2748 (1996)).
Uno di questi principi attivi à ̈ la Sitagliptina, commercialmente disponibile con il farmaco di nome di Januvia, che vede l’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico come un intermedio chiave per la sua sintesi.
US 20040068141 rivendica un processo per la preparazione di acidi fluorofenilacetici a partire da alogenuri arilici secondo la via descritta nello schema 1 (X rappresenta cloro, bromo o iodio):
Schema 1
CO2R
X
(F)Deprotecting agent<CO2R>3RO2C CO2R Cu(I) salt (F)3
diluent
CO2H
CO CO2HHydrolizing agent 2Hdecarboxylating agent(F)3
(F)3
Il primo passaggio richiede tuttavia l’uso di grandi quantità di sali di rame, con ovvi problemi di estrazione e smaltimento del metallo pesante, e l’alogenuro arilico usato ha spesso un costo elevato. US 5306833 rivendica un processo per la preparazione di acidi fenilacetici sostituiti sull’anello aromatico con gruppi elettrondonatori per riduzione dei corrispondenti acidi mandelici. In particolare l’acido pidrossifenilacetico à ̈ ottenuto a partire da sodio pidrossimandelato e l’acido p-metossifenilacetico à ̈ ottenuto a partire da sodio p-metossimandelato. Tuttavia tale metodica si rivela applicabile solo a substrati elettronricchi e non funziona con substrati con sostituenti elettronattrattori quali il fluoro.
Nella domanda WO2008078350 si descrive un procedimento costituito da diversi passaggi sintetici per la preparazione di acidi fluorofenilacetici e loro derivati, in particolare di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico, a partire dai corrispondenti acidi mandelici.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento alternativo per la preparazione dell’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico e suoi sali, attraverso nuovi intermedi sintetici, che consenta di ovviare almeno parzialmente agli inconvenienti qui sopra lamentati con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi dell’ acido 2,4,5-trifluorofenilacetico come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure (o disegni)
A titolo esemplificativo:
Figura 1 mostra lo schema generale del processo secondo la presente invenzione.
Figura 2 mostra lo spettro 1H-NMR del composto di formula (IV) in cui X Ã ̈ Cl.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula (I) o di un suo sale:
F F
O
F OH
(I)
comprendente i seguenti passaggi:
(a) alogenazione del composto di formula (VII):
F F
F X
O
(VII)
in cui X Ã ̈ un atomo di alogeno,
a dare il composto di formula (V):
F F
X'
F X
X'
(V)
in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno,
e/o il composto di formula (VI):
F F
F X
X'
(VI)
in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno;
(b) deidroalogenazione del/i composto/i ottenuti nel passaggio precedente a dare il composto di formula (IV):
F F
F
X
(IV)
in cui X Ã ̈ un atomo di alogeno;
(c) conversione del composto ottenuto nel passaggio precedente nel composto di formula (II):
F F
O
R
F O
(II)
in cui R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile;
e/o nel composto di formula (III):
F F
X
R
F O
(III)
in cui X à ̈ un atomo di alogeno ed R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile;
(d) idrolisi del/i composto/i ottenuti nel passaggio precedente a dare il composto di formula (I) o suoi sali;
oppure, alternativamente ai passaggi (c) e (d) il seguente passaggio:
(e) idrolisi diretta del composto di formula (IV) ottenuto nel passaggio (b) a dare il composto di formula (I) o suoi sali.
Per composto di formula (III):
F F
X
R
F O
(III)
deve intendersi sia quello avente configurazione Cis (Z) che quello di configurazione Trans (E).
Secondo una forma preferita di realizzazione i passaggi (b) e (c) possono essere eseguiti consecutivamente senza quindi l’isolamento del composto di formula (IV).
Secondo un’ulteriore forma preferita di realizzazione i passaggi (c) e (d) possono essere eseguiti consecutivamente senza l’isolamento del composto di formula (II) e/o composto di formula (III). Inoltre anche i passaggi (b), (c) e (d) possono essere eseguiti consecutivamente senza la necessità di isolare gli intermedi di formula (IV), (III) e (II).
Il procedimento della presente invenzione può comprendere anche l’ulteriore passaggio di acilazione di 1,2,4-trifluorobenzene di formula (VIII) a dare il composto di formula (VII):
F F
F X
O
(VII)
in cui X Ã ̈ un atomo di alogeno.
Per atomo di alogeno in tutti i composti intermedi della presente invenzione si intende un atomo scelto tra fluoro, cloro, bromo e iodio.
In tutti i composti intermedi i due atomi di alogeno X e X’ sono indipendenti ovvero possono essere uguali o diversi.
Secondo una forma preferita di realizzazione il processo della presente invenzione à ̈ convenientemente eseguito impiegando composti intermedi di formula (III), (IV), (V), (VI) e (VII) in cui X à ̈ un atomo di cloro.
Secondo una forma preferita di realizzazione il procedimento della presente invenzione può essere eseguito impiegando composti di formula (V) e (VI) in cui X’ à ̈ un atomo di cloro.
Secondo una forma più preferita di realizzazione il processo della presente invenzione può essere eseguito impiegando composti di formula (V) e (VI) in cui sia X che X’ sono un atomo di cloro.
Il procedimento della presente invenzione può impiegare composti di formula (III) e (II) in cui R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato, quindi scelto nel gruppo comprendente metile, etile, n-propile, isopropile, nbutile, sec-butile, isobutile, tert-butile, n-pentile, sec-pentile, 2-etilpropile, isopentile, 2,2-dimetilpropile. Preferibilmente il procedimento della presente invenzione à ̈ effettuato con R uguale a metile o etile.
Il procedimento della presente invenzione può anche impiegare composti di formula (III) e (II) in cui R à ̈ un arile o benzile, quindi comprendente ad esempio fenile o naftile.
Il passaggio (a) della presente invenzione à ̈ una reazione di alogenazione inclusa ad esempio una florurazione o una iodurazione, essendo preferite le clorurazioni e le bromurazioni. Queste ultime possono essere convenientemente condotte con PCl5, POCl3, PBr3.
Le alogenazioni sono preferibilmente eseguite in solvente organico quale THF, Diossano, DMF, NMP, DMSO, benzene, toluene, clorobenzene, nitrobenzene, fluorobenzeni, xileni, essendo preferito il fluoro-benzene. Il passaggio (b) di deidroalogenazione e/o il passaggio (c) di alcossilazione del procedimento della presente invenzione possono essere condotti con idrossidi o alcossidi di diversi metalli alcalini o alcalino terrosi, come ad esempio NaOH o KOH. In particolare, possono essere preferibilmente impiegati KOH o un alcolato C1-C5 lineare o ramificato alcalino o alcalinoterroso.
Detti passaggi sintetici sono condotti in presenza di un solvente organico quale THF, Diossano, DMF, NMP, DMSO, dimetossietano ed alcooli, preferibilmente tale solvente à ̈ un alcool C1-C5 lineare o ramificato. Preferibilmente à ̈ possibile impiegare Metanolo ed Etanolo.
Secondo una variante del procedimento della presente invenzione, l’intermedio di formula (IV) può essere convertito direttamente, secondo il passaggio (e), a prodotto di formula (I). A tal fine viene preferibilmente impiegata una idrolisi acida del composto di formula (IV), preferibilmente effettuata mediante acido solforico concentrato.
I seguenti composti sono nuovi intermedi del processo di sintesi secondo la presente invenzione:
intermedio di formula (II):
F F
O
R
F O
(II)
in cui R à ̈ un alchile C3-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile;
intermedio di formula (III):
F F
X
R
F O
(III)
in cui X à ̈ un atomo di alogeno ed R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile; intermedio di formula (IV):
F F
F
X
(IV)
in cui X Ã ̈ un atomo di alogeno;
intermedio di formula (V):
F F
X'
F X
X'
(V)
in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno; intermedio di formula (VI):
F F
F X
X'
(VI)
in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno; intermedio di formula (VII):
F F
F X
O
(VII)
in cui X Ã ̈ Fluoro o Iodio.
Sono preferiti i composti di formula (III), (IV), (V), (VI) e (VII) in cui X Ã ̈ un atomo di cloro.
Sono anche preferiti i composti di formula (V) e (VI) in cui X’ à ̈ un atomo di cloro.
Sono ancor più preferiti i composti di formula (V) e (VI) in cui sia X che X’ sono atomi di cloro.
I composti intermedi come sopra descritti sono così convenientemente usati per la preparazione del composto di formula (I) o suoi sali.
L’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula (I) o suoi sali preparato secondo il procedimento della presente invenzione può essere convenientemente impiegato per la preparazione della Sitagliptina secondo i metodi di arte nota.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Sintesi di 2-Cloro-1-(2,4,5-trifluorofenil) etanone di formula VII – X=Cl – esemplificativo dell’invenzione secondo aspetti preferiti.
Schema di sintesi
O F F Cl
Cl F F
F AlCl3F Cl
70°C - 16 h O
<( VIII )>( VII - X=Cl)
Una miscela di 1,2,4-trifluorobenzene (15 mL, 144 mmol) di formula (VIII), cloroacetilcloruro (11,5 mL, 145 mmol) e alluminio tricloruro (38,3 g, 285 mmol) à ̈ stata messa in agitazione a 70 °C per 16 h. E’ stata quindi neutralizzata con Na2CO3acquoso saturo. La miscela risultante à ̈ stata estratta con Et2O (3 x 30 mL) e le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione acquosa di NaHCO3(30 mL) e salamoia (30 mL), quindi anidrificate con MgSO4e concentrate al rotoevaporatore. Il residuo à ̈ stato ulteriormente purificato per sublimazione ottenendo 27,1 g di prodotto cristallino incolore per una resa molare del 93%.
Esempio 2 – Sintesi di 1,2,4-trifluoro-5-(1,1,2-tricloroetil)benzene di formula V – X=Cl, X’=Cl e 1-[(E/Z)-1,2-dicloroetenil]-2,4,5-trifluorobenzene di formula VI – X=Cl, X’=Cl – Passaggio (a) dell’invenzione: alogenazione per clorurazione esemplificativo dell’invenzione secondo aspetti preferiti.
Schema di sintesi
F F PCl5F F F F luorobenzene Cl
F Cl F
80°C - 16 h F Cl F Cl O Cl Cl ( VII - X=Cl) ( V - X=Cl, X'=Cl ) ( VI - X=Cl, X'=Cl ) Una miscela di 2-Cloro-1-(2,4,5-trifluorofenil)etanone di formula (VII – X=Cl) (5g, 24 mmol) e PCl5(15 g, 72 mmol) in fluorobenzene (20 mL) à ̈ stata messa in agitazione a 80°C per 16 h. La miscela risultante à ̈ stata neutralizzata con una soluzione acquosa satura di Na2CO3ed estratta con pentano (3x30 mL). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione acquosa di NaHCO3(30 mL) e salamoia (30 mL), quindi anidrificate con MgSO4e concentrate al rotoevaporatore. Sono stati ottenuti 5,7 g di un olio incolore contenente 1,2,4-trifluoro-5-(1,1,2-tricloroetil)benzene di formula V – X=Cl, X’=Cl (40%, stimato via GC) e una miscela di isomeri geometrici E/Z di 1-[1,2-dicloroetenil]-2,4,5trifluorobenzene di formula VI – X=Cl, X’=Cl (60%, stimato via GC). La conversione del composto di partenza di formula VII - X=Cl nei suddetti tre composti à ̈ risultata essere quantitativa.
Esempio 3 – Sintesi di (E/Z)-1-Cloro-2-(2,4,5-trifluorofenil)etenil etil etere di formula III – X=Cl, R=Et ed etil estere dell’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula II – R=Et – Passaggio one-pot (b)+(c) dell’invenzione: deidroalogenazione alcossilazione esemplificativo dell’invenzione secondo aspetti preferiti.
Schema di sintesi
KOH F F F F EtOH
Toluene F F F F F F Cl<Cl>O F Cl F Cl Et
F F O Et F O
Cl Cl Cl
( V - X=Cl, X'=Cl ) ( VI - X=Cl, X'=Cl ) ( IV - X = Cl ) ( III - X =Cl, R=Et ) ( II - R=Et )
Ad una sospensione di KOH (112 mg, 2 mmol) in toluene (2 mL) à ̈ stata aggiunta la miscela di prodotti di clorurazione dell’esempio 2 (118 mg, 0,4 mmol) ed EtOH (0,23 mL, 4 mmol). La miscela risultante à ̈ stata messa in agitazione sotto Argon a 80°C per 4 ore. Al termine sono stati aggiunti HCl 1 M (2 mL) ed Et2O (2 mL). La fase organica à ̈ stata concentrata a secchezza. L’analisi GC della miscela con standard interno (Tetradecano) rileva la formazione del 41% molare di etil estere dell’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula II – R=Et e 20% molare di miscela di isomeri geometrici E/Z di 1-Cloro-2-(2,4,5-trifluorofenil)etenil etil etere di formula III – X=Cl, R=Et.
Si riporta lo spetto 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) del composto di formula IV - X=Cl : Î ́ = 7.18-7.31 (m, 1H), 6.88-7.07 (m, 1H) (vedi figura 2).
Esempio 4 – Sintesi dell’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico (I) – Passaggio one-pot (b)+(c)+(d) secondo l’invenzione: deidroalogenazione alcossilazione idrolisi, esemplificativo dell’invenzione secondo aspetti preferiti.
Schema di sintesi
F F F F F F F F F F
Cl<Cl>O F C l F Cl Et Et F F O F O
Cl Cl Cl
( V - X=Cl, X'=Cl ) ( VI - X=Cl, X'=Cl ) ( IV - X = Cl ) ( III - X =Cl, R=Et ) ( II - R=Et )
NaOH, H2O, 60°C
F F O F OH
( I )
Ad una sospensione di KOH (112 mg, 2 mmol) in toluene (2 mL) sono stati aggiunti la miscela dei prodotti di clorurazione dell’esempio 2 (118 mg, 0,4 mmol) ed EtOH (0,23 mL, 4 mmol) e la miscela risultante à ̈ stata messa in agitazione sotto Argon a 80°C per 4 ore. Al termine il solvente à ̈ stato rimosso sotto vuoto ed à ̈ stata aggiunta una soluzione di NaOH 2 M (2 mL). La miscela à ̈ stata messa in agitazione a 60 °C osservando anche la completa idrolisi di etil estere dell’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula II – R=Et e la formazione dell’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula (I).
Esempio 5 – Sintesi dell’acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula (I) – Passaggio/variante (e) dell’invenzione: idrolisi acida, esemplificativo dell’invenzione.
Schema di sintesi
<F F>H2SO4 conc. F F
O
F 100°C - 1h F OH
Cl
( IV - X = Cl ) ( I )
Ad 1-cloroetinil-2,4,5-trifluorobenzene di formula IV, X=Cl sono stati aggiunti 50 mL di acido solforico concentrato e la miscela à ̈ stata portata a 100°C e lasciata in agitazione per 1 ora. Sono stati quindi aggiunti 50 mL di MTBE e 100 mL di acqua. Le fasi sono state separate e la fase acquosa à ̈ stata riestratta con 2 x 50 mL di MTBE. Le fasi organiche riunite sono state contro estratte con 3 x 50 mL di NaHCO3acquoso e messe da parte. Le tre fasi acquose di NaHCO3sono state riunite e la fase risultante à ̈ stata acidificata con acido cloridrico e quindi estratta con 3 x 50 mL di MTBE. Le fasi organiche sono state concentrate a residuo ottenendo 0,25 g di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula (I) per una resa molare pari al 25%.
Sulla base di quanto sopra descritto, la persona esperta nel settore potrà apprezzare i vantaggi offerti dal processo della presente invenzione; in particolare il procedimento della presente invenzione può portare a prodotto acido 2,4,5-trifluorofenilacetico in soli due passaggi sintetici che, tra l’altro, prevedono reattivi industriali di bassissimo costo. Sia l’operatività che il costo delle materie prime del processo della presente invenzione à ̈ estremamente contenuto rendendo tale procedimento molto interessante per la sua applicazione su scala industriale.
*** * ***

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la preparazione di acido 2,4,5-trifluorofenilacetico di formula (I) o di un suo sale: F F O F OH (I) comprendente i seguenti passaggi: (a) alogenazione del composto di formula (VII): F F F X O (VII) in cui X à ̈ un atomo di alogeno, a dare il composto di formula (V): F F X' F X X' (V) in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno, e/o il composto di formula (VI): F F F X X' (VI) in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno; (b) deidroalogenazione del/i composto/i ottenuti nel passaggio precedente a dare il composto di formula (IV): F F F X (IV) in cui X à ̈ un atomo di alogeno; (c) conversione del composto ottenuto nel passaggio precedente nel composto di formula (II): F F O R F O (II) in cui R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile; e/o nel composto di formula (III): F F X R F O (III) in cui X à ̈ un atomo di alogeno ed R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile; (d) idrolisi del/i composto/i ottenuti nel passaggio precedente a dare il composto di formula (I) o suoi sali; oppure, alternativamente ai passaggi (c) e (d), il seguente passaggio: (e) idrolisi diretta del composto di formula (IV) ottenuto nel passaggio (b) a dare il composto di formula (I) o suoi sali.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui i passaggi (b) e (c) sono eseguiti consecutivamente senza l’isolamento del composto di formula (IV).
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui i passaggi (c) e (d) sono eseguiti consecutivamente senza l’isolamento del composto di formula (II) e/o composto di formula (III).
  4. 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui i passaggi (b), (c) e (d) sono eseguiti consecutivamente senza l’isolamento del composto di formula (IV) , (II) e/o composto di formula (III).
  5. 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 comprendente l’ulteriore passaggio di acilazione di 1,2,4-trifluorobenzene di formula (VIII) a dare il composto di formula (VII): F F F X O (VII) in cui X à ̈ un atomo di alogeno.
  6. 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui nei composti di formula (III), (IV), (V), (VI) e (VII), X Ã ̈ un atomo di cloro.
  7. 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui nei composti di formula (V) e (VI), X’ à ̈ un atomo di cloro.
  8. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui nei composti di formula (II) e (III), R Ã ̈ Metile o Etile.
  9. 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui il passaggio (a) Ã ̈ condotto con PCl5, POCl3o PBr3.
  10. 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui il passaggio (b) e/o il passaggio (c) sono condotti con KOH o un alcolato C1-C5 lineare o ramificato alcalino o alcalino-terroso.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10 in cui il passaggio (b) e/o il passaggio (c) sono condotti in presenza di un solvente di tipo alcool C1-C5 lineare o ramificato.
  12. 12. I seguenti composti: - intermedio di formula (II): F F O R F O (II) in cui R à ̈ un alchile C3-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile; -intermedio di formula (III): F F X R F O (III) in cui X à ̈ un atomo di alogeno ed R à ̈ un alchile C1-C5 lineare o ramificato oppure à ̈ un gruppo arile o benzile; -intermedio di formula (IV): F F F X (IV) in cui X à ̈ un atomo di alogeno; -intermedio di formula (V): F F X' F X X' (V) in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno; -intermedio di formula (VI): F F F X X' (VI) in cui X ed X’ sono indipendentemente atomi di alogeno; -intermedio di formula (VII): F F F X O (VII) in cui X à ̈ Fluoro o Iodio.
  13. 13. Composto secondo la rivendicazione 12 in cui nei composti di formula (III), (IV), (V), (VI) e (VII), X Ã ̈ un atomo di cloro.
  14. 14. Composto secondo le rivendicazioni 12 o 13 in cui nei composti di formula (V) e (VI), X’ à ̈ un atomo di cloro.
  15. 15. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 14 in cui nei composti di formula (V) e (VI) sia X che X’ sono un atomo di cloro.
  16. 16. Uso dei composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 15 per la preparazione del composto di formula (I) o suoi sali.
  17. 17. Uso del composto di formula (I) o suoi sali preparato con il procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11 per la preparazione di Sitagliptina.
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