JP2003286262A - ２−ハロゲンアルキルニコチン酸および２−ハロゲンアルキルニコチン酸誘導体を製造するための方法および中間生成物、およびこの種の化合物 - Google Patents

２−ハロゲンアルキルニコチン酸および２−ハロゲンアルキルニコチン酸誘導体を製造するための方法および中間生成物、およびこの種の化合物

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JP2003286262A JP2003051524A JP2003051524A JP2003286262A JP 2003286262 A JP2003286262 A JP 2003286262A JP 2003051524 A JP2003051524 A JP 2003051524A JP 2003051524 A JP2003051524 A JP 2003051524A JP 2003286262 A JP2003286262 A JP 2003286262A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 容易に入手可能な出発物質から僅かな工程で
２−ハロゲンアルキルニコチン酸を製造する方法の開発
並びに中間化合物 【解決手段】 この課題はハロゲンメチル置換エノンお
よび３−ジアルキルアミノアクリル酸エステルから出発
し２−ハロゲンアルキルニコチン酸およびその誘導体を
製造することにより解決した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は２−ハロゲンアルキ
ルニコチン酸およびその誘導体の製法並びに中間化合物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−ハロゲンアルキルニコチン酸および
その誘導体、特に２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
を挙げることができる、は例えば薬学的な作用物質およ
び農業用薬品を製造するための重要な中間生成物であ
る。
【０００３】Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7965 およ
び J. Heterocycl. Chem. 1995, 32,543 は、ハロゲン
メチル置換エノンおよびエナミノニトリルから２−ハロ
ゲンメチル−５−シアノピリジンを製造することができ
るということを記載している。次いで、これらを公知の
方法で、例えば鹸化により、相応するニコチン酸に変換
することができる。この方法の産業的な使用のために
は、相当するエナミノニトリルを製造することに費用が
かかるので、これが高価であるという欠点を有する。
【０００４】Heterocycles 1997, 46, 129 によれば、
β−トリフルオロアセチルビニルアミンおよび置換１,
３−ジケトンから２−トリフルオロメチルニコチン酸を
製造することができる。しかしながら、この方法によれ
ば一般に６位で置換されたニコチン酸のみが得られ、こ
れから６位で非置換の化合物は、例えば６−ハロゲン化
合物の還元的な脱ハロゲン化により得られる。反応工程
の数が多いので、この方法も不経済である。
【０００５】選択的にＷＯ００／３９０９４によれば、
置換したβ−アセチルビニルアミンおよびβ−ケトエス
テルを相当するニコチン酸エステルに変換することがで
きる。この方法も、単離したβ−アセチルビニルアミン
の製造に費用がかかるために、好適ではない。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ００／３９０９４
【非特許文献１】Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7965
【非特許文献２】J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 543
【非特許文献３】Heterocycles 1997, 46, 129
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、容易に入手可
能な出発物質から僅かな工程で２−ハロゲンアルキルニ
コチン酸を製造することのできる方法を開発する要求が
ある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】２−ハロゲンアルキルニ
コチン酸および２−ハロゲンアルキルニコチン酸誘導体
を製造するための方法が今や見いだされ、この方法は、 ａ）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化７】
【００１０】［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−ハロゲンア
ルキルを表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２−アルキルを表す］
の化合物と一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化８】
【００１２】［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独
立してＣ１〜Ｃ１２−アルキルを表す］の化合物とを反
応させ、一般式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化９】
【００１４】［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前
記のものを表す］の化合物とし、ｂ）一般式（ＩＩＩ）
の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させ
て、一般式（ＩＶ）
【００１５】
【化１０】
【００１６】［式中、Ｒ１およびＲ５は前記のものを表
す］の化合物とし、ｃ）場合により一般式（ＩＶ）の化
合物を鹸化して、一般式（Ｖ）
【００１７】
【化１１】
【００１８】［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−ハロゲンア
ルキルを表し、Ｒ６はＭまたは水素を表し、ここでＭは
アルカリ金属の当価を表すかまたはアルカリ土類金属の
当価の１／２を表す］の化合物にすることを特徴とす
る。
【００１９】本発明の範囲には一般式（ＩＩＩ）および
（ＩＶ）も包含される。
【００２０】本願発明の範囲においてアルキルとは直鎖
または環状または分枝または非分枝のアルキル基を表
す。例としておよび有利にはＣ１〜Ｃ１２−アルキルは
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロヘキシル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−デシル
およびｎ−ドデシルである。
【００２１】本発明の範囲においては、ハロゲンアルキ
ルは全部で１回または複数回、α−位で少なくとも１回
ハロゲン原子により置換されている直鎖または環状、分
枝または非分枝のアルキル基を表し、このハロゲン原子
は相互に独立してフッ素、塩素および臭素の群から選択
されていてよい。
【００２２】Ｃ１〜Ｃ１２−ハロゲンアルキルの例とし
ておよび有利にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、トリブロモメチル、ジブロモフル
オロメチル、ブロモジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、ジブロモ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびｎ−ノナ
フルオロブチルを挙げる。
【００２３】本発明の範囲に有利な範囲の任意の組合せ
が包含されるということも示す。
【００２４】一般式（Ｉ）の化合物において特に有利で
あるのはＲ１がＣ１〜Ｃ４−ハロゲンアルキルを表し、
特に有利にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、
ジクロロフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルで
あり、この際トリフルオロメチルは更に有利である。
【００２５】特に有利であるのは、一般式（Ｉ）の化合
物において、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表し、特
に有利にはエチルまたはメチルであり、この際エチルは
更に有利である。
【００２６】一般式（Ｉ）の化合物として特に挙げるこ
とのできるのは、１,１,１−トリフルオロ−２−オキソ
−４−エトキシ−ブテ−３−エン、１−ブロモ−１,１
−ジフルオロ−２−オキソ−４−エトキシ−ブテ−３−
エン、１−クロロ−１,１−ジフルオロ−２−オキソ−
４−エトキシ−ブテ−３−エンおよび１,１,１−トリク
ロロ−２−オキソ−４−エトキシ−ブテ−３−エンであ
る。
【００２７】一般式（ＩＩ）の化合物において特に有利
であるのはＲ３およびＲ４がそれぞれ同一でＣ１〜Ｃ４
−アルキルであり、殊に有利であるのは同一でメチルま
たはエチルであり、この際メチルであるのが更に有利で
ある。
【００２８】一般式（ＩＩ）の化合物において特に有利
であるのはＲ５がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、殊にエ
チルまたはメチルであるのが有利である。
【００２９】一般式（ＩＩ）の化合物として特に挙げる
ことのできるのは、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アク
リル酸メチルエステル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−
アクリル酸エチルエステル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ−アクリル酸エチルエステルおよび３−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ−アクリル酸メチルエステルである。
【００３０】一般式（Ｉ）の化合物は購入可能である
か、または文献公知の方法によりまたはこれに類似の方
法により合成可能である。
【００３１】一般式（ＩＩ）の化合物は同様に購入可能
であるか、または文献公知の方法により（例えば、ＷＯ
００／０００４６０またはＤＥ−ＯＳ４４１８１５５を
参照）またはこれに類似の方法により合成可能である。
【００３２】工程ａ）の反応は有利に溶剤の存在で実施
する。
【００３３】溶剤としては例えば双極性の中性溶剤およ
び双極性の中性溶剤を含有する混合物が好適である。
【００３４】好適な双極性の中性溶剤は例えばニトリ
ル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−お
よびｉ−ブチロニトリル、ベンジルニトリルおよびベン
ゾニトリル、アミド、例えばホルムアミド、Ｎ−メチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、
エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシドおよび
スルホン、例えばスルホランまたはこれらの混合物であ
る。
【００３５】双極性の中性溶剤は例えば脂肪族および／
または芳香族酸化水素および／またはエーテルとの混合
物の形で使用することができる。
【００３６】特に有利な双極性の中性溶剤はＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドである。
【００３７】殊に有利であるのはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドである。
【００３８】使用する溶剤の量は厳密ではなく、有利に
一般式（Ｉ）のその都度の化合物１モルあたり２５０〜
５００ｍｌを使用する。
【００３９】工程ａ）の実施のためには、例えばそれぞ
れ一般式（Ｉ）の化合物とそれぞれ一般式（ＩＩ）の化
合物とを例えば０.３：１〜５：１、有利に０.５：１〜
２：１、特に有利に０.９〜１.１のモル比で、殊に有利
には当モル量で使用する。
【００４０】工程ａ）の反応温度は例えば０〜１００
℃、有利に２０〜〜８０℃、特に有利に３０〜５０℃で
あってよい。
【００４１】工程ａ）に関する反応時間は例えば５分間
〜４８時間、有利には４〜１２時間である。
【００４２】本発明による方法の工程ａ）は例えば圧力
０.５〜１００バールで実施することができるが、周囲
圧が有利である。
【００４３】このような方法で一般式（ＩＩＩ）
【００４４】
【化１２】
【００４５】［式中、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において挙げたと同じ意味
および有利な範囲を有する］の化合物が得られる。
【００４６】個々の化合物として挙げることができるの
は以下のものである：２−ジメチルアミノメチレン−
６,６,６−トリフルオロ−５−オキソ−３−ヘキセン酸
エチルエステル、２−ジメチルアミノメチレン−６−ブ
ロモ−６,６−ジフルオロ−５−オキソ−３−ヘキセン
酸エチルエステル、２−ジメチルアミノメチレン−６−
クロロ−６,６−ジフルオロ−５−オキソ−３−ヘキセ
ン酸エチルエステル、２−ジメチルアミノメチレン−
６,６,６−トリクロロ−５−オキソ−３−ヘキセン酸エ
チルエステル。
【００４７】一般式（ＩＩＩ）の化合物は単離すること
ができるか、または有利に直接更に反応を続けることが
できる。
【００４８】引き続きアンモニアとの反応またはアンモ
ニウム塩との反応、有利にはアンモニウム塩との反応で
ある、工程ｂ）を実施する。本発明による方法の有利な
実施形においては、工程ｂ）中への使用のために工程
ａ）からの反応溶液を直接使用する。これと選択的に一
般式（ＩＩＩ）の単離した化合物を使用することもでき
る。
【００４９】それぞれ最初に使用した一般式（ＩＩ）の
化合物に対して、例えばアンモニアまたはアンモニウム
塩を０.３〜１０モル、有利に０.９〜２.５モルおよび
特に有利に１.０〜１.５モル使用することができる。
【００５０】特に有利に、一般式（ＶＩ） ＮＨ４Ｘ （ＶＩ） ［式中、Ｘは無機または有機酸のモノアニオンを表す］
のアンモニウム塩またはそのようなアンモニウム塩の混
合物を使用する。
【００５１】有利には、Ｘはハロゲン化物またはカルボ
ン酸のモノアニオンを表す。
【００５２】特に有利にはＸは塩化物、臭化物またはア
セテート、特に有利にはアセテートを表す。
【００５３】工程ｂ）における反応温度は例えば０〜１
００℃、有利に２０〜８０℃および特に有利には３０〜
５０℃であってよい。
【００５４】工程ｂ）のための反応時間は例えば５分〜
４８時間であり、有利には３０分〜４時間である。
【００５５】本発明方法の工程ｂ）は例えば０.５〜１
００バールで実施することができ、周囲圧が有利であ
る。
【００５６】公知の後処理法により、本発明方法で一般
式（ＩＶ）の化合物が得られ、これに場合により工程
ｃ）の鹸化を実施することができる。
【００５７】一般式（ＩＶ）において、Ｒ１およびＲ５
は一般式（Ｉ）および（ＩＩ）に記載されていると同じ
意味および有利な範囲を有する。
【００５８】単独の化合物としては以下のものを表す：
２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル、
２−ブロモジフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステ
ル、２−クロロジフルオロメチル−ニコチン酸エチルエ
ステル、２−トリクロロメチル−ニコチン酸エチルエス
テル。
【００５９】後処理は、本発明による方法の有利な実施
形においては、工程ｂ）により得られた反応溶液を水と
混合し、有機相を、または水と非混和性であるかまたは
容易に混和しない溶剤での複数回での抽出の後に有機相
を溶剤の蒸発により濃縮するというように、実施する。
【００６０】水と非混和性または容易に混和しない溶剤
とは、例えば芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン、
ｏ−、ｍ−、ｐ−キシレン、塩素化炭化水素、例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、
例えばジエチルエーテルおよびｔ−ブチルメチルエーテ
ル、エステル例えば酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸
ブチルである。
【００６１】このようにして得られた粗生成物は例えば
室温での蒸留により、固体生成物は結晶化によりまたは
昇華により更に精製することができる。しかしながら、
粗生成物を直接鹸化することもできる。
【００６２】一般式（ＩＶ）の化合物の鹸化は有利に塩
基の存在下に実施する。更に、鹸化の際に溶剤を使用す
ることは有利である。
【００６３】工程ｃ）のための溶剤としては、例えば以
下のものが好適である：水、有機溶剤およびこれらの混
合物。例えば有機溶剤の例としては、脂肪族、脂環式、
および芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびデカリン、エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびメチル−ｔ−
アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルおよびアニソールおよびアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、ｎ−およびｉ−プロパノー
ル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブタノール、エ
タンジオール、プロパン−１,２−ジオール、エトキシ
エタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコー
ルモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノ
エチルエーテルを挙げることができる。有利な溶剤はア
ルコールである。特に有利であるのはエタノールまたは
メタノールである。
【００６４】鹸化のためには、一般式（ＩＶ）の化合物
１モルあたり、例えば４０〜１０００ｍｌ、有利に９０
〜２００ｍｌの溶剤を使用する。より多量の溶剤を使用
することは可能であるが、不経済である。
【００６５】塩基としては例としておよび有利にはアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムを例えば水溶液の形で、または
アルカリ土類金属水酸化物を、例えば水酸化カルシウム
または任意の混合物を使用する。
【００６６】特に有利であるのは、水酸化ナトリウムで
ある。
【００６７】鹸化のためには、一般式（ＩＶ）の化合物
モルあたり、例えば塩基０.５〜１０モル、有利に１.５
〜２.５モルを使用することもできる。
【００６８】工程ｃ）の反応温度は例えば０〜２００℃
であってよく、有利に２０〜１２０℃、特に有利に５０
〜１００℃である。
【００６９】本発明方法の工程ｃ）は、例えば０.５〜
１００バールの圧力で実施することができ、周囲圧が有
利である。
【００７０】本発明方法で工程ｃ）により、式中のＲ２
がＭまたは水素を表す一般式（Ｖ）の化合物が得られ
る。
【００７１】鹸化を、本発明により有利に、塩基の存在
で実施する場合、式中のＭが使用した塩基のカチオンを
表す一般式（Ｖ）の化合物が得られる。
【００７２】これを単離するかまたは酸性にすることに
より、式中のＲ２が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物に
変換することができる。
【００７３】酸性にするためには例えば酸性塩および／
または酸を用いて実施することができる。
【００７４】好適な酸は例えばおよび有利には無機酸、
例えば塩酸である。
【００７５】反応生成物の更なる後処理および単離は公
知の方法により実施することができる。
【００７６】式中のＲ２が水素を表す一般式（Ｖ）の化
合物を有利に結晶化、蒸留または揮発性の成分の除去、
場合により真空下で、により更に精製することができ
る。
【００７７】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は特
に薬剤および農業用薬品の製造のために好適である。
【００７８】本発明による方法は非常に少ない工程で、
特別な安全措置を行うことなく非常に効果的な方法で２
−ハロゲンアルキルニコチン酸および２−ハロゲンアル
キルニコチン酸誘導体の有利な製造を可能にする。
【００７９】
【実施例】実施例１ １.１.１−トリフルオロメチル−２−オキソ−４−エト
キシ−ブテ−３−エンの製造 ｔ−ブチル−メチルエーテル４２００ｍｌ中のトリフル
オロ酢酸無水物３０００ｇに−１０℃〜０℃でエチルビ
ニルエーテル１１３３ｇおよびピリジン１１３０ｇから
なる混合物を滴加した。引き続き、この混合物を室温で
一夜反応が完結するまで（ＧＣ）攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液にラジカルスカベンジャー、ジュノール
（Ｊｕｎｏｌ）をスパーテル先端部分量添加し、４０℃
および圧力１００ミリバールで濃縮した。この反応を２
回繰り返した。全て３つの配合物を合し（粗材料９０２
４.５ｇ）、常圧で１ｍに充填カラムを介して蒸留し
た。生成物５９６０ｇが得られた。生成物はＧＣによれ
ば９７.９％純粋であった。収率は理論値の８１％に相
当する。
【００８０】実施例２ ２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルの
製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０００ｍｌ中の実施例
１により得られた生成物４５００ｇからなる溶液にエチ
ル−３,３−ジメチルアミノアクリレート３５８３.６ｇ
を４０℃でゆっくりと滴加し、反応が完全に終了するま
で攪拌する（１２時間）。
【００８１】このようにして得られた２−ジメチルアミ
ノメチレン−６,６,６−トリフルオロ−５−オキソ−３
−ヘキセン酸エチルエステルの溶液を酢酸アンモニウム
２８９３.８ｇと混合し、再び反応が完全に終了するま
で攪拌する（１.５時間）。この反応混合物を水８ ｌで
希釈し、有機相を分離し、水相をトルエン各５００ｍｌ
で２回抽出した。合した有機相を濃縮した。粗生成物８
２９４.５ｇが得られた。引き続き、粗材料を減圧下に
蒸留した。生成物３４０２ｇが０.０７〜０.０９ミリバ
ールで６４〜６７℃の沸点で得られた。生成物はＧＣに
より９４.４％まで純粋である。こうして、収率は理論
値の９４％であった。
【００８２】実施例３ ２−トリフルオロメチル−ニコチン酸の製造 ２５％水酸化ナトリウム溶液４７８２.５ｇおよびエタ
ノール１６５０ｍｌおよび実施例２により得られた生成
物３４７０ｇからなる混合物を還流下に（８０℃）７時
間攪拌した。引き続き、この反応混合物を氷上に注ぎ、
ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を分離し、廃棄
した。水相を濃塩酸でｐＨ値約４に調節した。引き続
き、生じた生成物を吸引濾過した。その後、濾液を濃塩
酸でｐＨ約２に調節した。合した固体物質を２回ｎ−ヘ
キサンで懸濁させ、吸引濾過し乾燥した。生成物２７１
７.４ｇが得られた。生成物はＧＣにより９９％を越え
る純度であった。これにより、収率は理論値の９５％で
あった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA06 BA13 CA02 CA57 CB01 CB02 DA01 FA25 FA37 4H006 AA01 AA02 AC44 AC48 AC52 BM10 BM71 BR10 BT12 BU32

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ２−ハロゲンアルキルニコチン酸および
    ２−ハロゲンアルキルニコチン酸誘導体を製造するため
    の方法において、 ａ）一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−ハロゲンアルキルを表
    し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１２−アルキルを表す］の化合物と
    一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立してＣ１〜
    Ｃ１２−アルキルを表す］の化合物とを反応させ、一般
    式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記のものを表
    す］の化合物とし、 ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物をアンモニアまたはアン
    モニウム塩と反応させて、一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ｒ１およびＲ５は前記のものを表す］の化合物
    にすることを特徴とする、２−ハロゲンアルキルニコチ
    ン酸および２−ハロゲンアルキルニコチン酸誘導体の製
    造方法。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩＩ） 【化５】 ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−ハロゲンアルキルを表
    し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して、Ｃ１〜Ｃ
    １２−アルキルを表す］の化合物。
  3. 【請求項３】 一般式（ＩＶ） 【化６】 ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１２−ハロゲンアルキルを表
    し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ１２−アルキルを表す］の化合物。
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