KR101200294B1 - 4,4-디플루오로-3-옥소부탄산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

4,4-디플루오로-3-옥소부탄산 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 3의 아세트산 에스테르와 접촉시킴을 포함하는, 화학식Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식Ⅰ
Figure 112012015578317-pct00007
화학식 2
Figure 112012015578317-pct00008
화학식 3
CH3COOR
위의 화학식 1 내지 3에서,
R은 C1-12 알킬이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-12 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 탄소수 4 내지 7의 지환족 아민 환 또는 모르폴린 환을 형성한다.
4,4-디플루오로메틸-3-옥소부탄산 에스테르, 지환족 아민 환, 모르폴린 환, 염기, 살진균제.

Description

4,4-디플루오로-3-옥소부탄산 에스테르의 제조방법 {Process for the preparation of 4,4-difluoro-3-oxobutanoic acid esters}
본 발명은 4,4-디플루오로메틸-3-옥소부탄산 에스테르의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 당해 에스테르는, 피라졸 카복스아닐리드 살진균제의 제조시 중요한 중간체인 3-디플루오로메틸-4-피라졸 카복실산 에스테르의 제조에 유용하다.
다양한 피라졸 카복스아닐리드 살진균제와 이의 제조방법이 미국 특허 제5,498,624호 및 국제 공개공보 제WO 01/42223호에 기재되어 있다. 다수의 이들 살진균제의 제조시에는 3-디플루오로메틸-1-메틸-4-피라졸 카복실산 에스테르를 사용할 필요가 있다. 미국 특허 제5,498,624호에서는, 상기 카복실산의 에틸 에스테르는 메틸 하이드라진과 에틸-2-(에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로메틸 아세토아세테이트를 에탄올 속에서 반응시켜 제조한다. 에틸-2-(에톡시메틸렌)-4,4-디플루오로메틸 아세토아세테이트는 에틸 오르토포르메이트 및 아세트산 무수물을 에틸 디플루오로아세토아세테이트와 축합시키는 단계를 포함하는 문헌[참조: JACS, 73, 3684 (1951)]에 기재된 방법으로 제조한다.
상응하는 플루오르화 에스테르를 염기성 조건하에서 아세트산 에스테르와 반응시켜, 4,4-디플루오로-3-옥소부탄산의 메틸 및 에틸 에스테르로도 공지되어 있는, 메틸 및 에틸 디플루오로아세토아세테이트를 합성하는 방법은 오래전부터 공지되었고, 예를 들면 문헌[참조: JACS, 69, 1819 (1947) 및 JACS, 75, 3152 (1953)]에 기재되어 있다. 나트륨 에틸레이트와 같은 약염기가 사용되는 경우 이러한 반응의 수율은 시판용 대규모 생산 공정용으로는 충분하지 않다. 예를 들면, 문헌[참조: JACS, 69, 1819 (1947)]에 기재되어 있는 바와 같이, 나트륨 에틸레이트를 사용하는 경우의 수율은 단지 35%에 불과하다. 상기 문헌에는, 이러한 유형의 반응의 수율은 수소화나트륨과 같이 훨씬 강한 염기를 사용함으로써 증가시킬 수 있음이 밝혀져 있다. 예를 들어, 문헌[참조: JACS, 75, 3152 (1953)]을 살펴보면, 염기로서 수소화나트륨을 사용하는 경우, 수율을 75 내지 85%까지 증가시킬 수 있음이 공지되어 있다. 그러나, 수소화나트륨을 대규모로 사용하여 작업하는 것은 위험하며, 다량의 위험한 폭발성 수소 가스를 발생시키기 때문에, 수소화나트륨을 상업적 생산에서 사용하는 것은 바람직하지 않다.
대체 합성 경로가 유럽 공개특허공보 제694526호에 기재되어 있다. 여기에서, 메틸 및 에틸 폴리플루오로아세토아세테이트는, 폴리플루오로카복실산 클로라이드 또는 무수물을 피리딘과 같은 3급 아민 염기의 존재하에서 카복실산 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 당해 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜을 첨가하여 완결시킨다. 당해 합성 방법은 트리플루오로아세토아세테이트를 평균 52%의 수율로 제조하는 데 편리하게 이용될 수 있으나, 디플루오로아세토아세테이트를 제조하기에는 불충분하다. 디플루오로아세트산 클로라이드 또는 무수물은 위와 같은 조건하에서는 충분히 안정적이지 않다. 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제694526호에는 디플루오로아세트산 무수물을 부티릴 클로라이드와 반응시켜 메틸 2-디플루오로아세틸부타노에이트를 합성하는 방법이 기재되어 있다. 당해 반응의 수율은 이론치의 25%에 불과하다. 이러한 낮은 수율로는 화합물을 상업적으로 생산하기 어렵다.
본 발명은, 상기한 바와 같은, 공지된 방법의 문제점 없이, 4,4-디플루오로-3-옥소부탄산 에스테르를 간단한 반응 공정과 저렴한 비용으로 고수율과 우수한 품질로 제조할 수 있는, 상기한 화합물의 신규한 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
이와 같이, 본 발명은, 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 3의 아세트산 에스테르와 접촉시킴을 포함하는, 화학식Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007003458618-pct00001
Figure 112010044785553-pct00002
삭제
CH3COOR
위의 화학식 1 내지 3에서,
R은 C1 -12 알킬이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -12 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 탄소수 4 내지 7의 지환족 아민 환 또는 모르폴린 환을 형성한다.
R은 탄소수 1 내지 12의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹이다. 이러한 그룹으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 2급 부틸, 이소-부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실이 있다. 메틸과 에틸이 알맞다.
R1 및 R2는 탄소수 1 내지 12의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹이다. 이러한 그룹으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 2급 부틸, 이소-부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실이 있다. 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 통상적으로, 이들은 모두 메틸이거나 모두 에틸이다.
또는, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 4 내지 7의 지환족 아민 환 또는 모르폴린 환을 형성한다. 이러한 지환족 아민 환의 예에는, 피롤리딘 및 피페리딘이 있다. R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성하는 경우 당해 환은 통상적으로 피롤리딘 또는 모르폴린 환이다.
R은 바람직하게는 C1 -6 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
바람직한 양태에서는, R1과 R2는 각각 독립적으로 C1 - 8알킬이거나 R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 4 내지 7의 지환족 아민 환 또는 모르폴린 환을 형성한다.
더욱 바람직한 양태로는, R1과 R2가 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 바람직하게는 모두 메틸 또는 모두 에틸인 것이다.
또 다른 더욱 바람직한 양태로는, R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 4 내지 7의 지환족 아민 환 또는 모르폴린 환을 형성하는 것이다. 특히 바람직한 양태로는, R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린 환을 형성하는 것이다.
당해 공정은 통상적으로 과량의 화학식 3의 아세트산 에스테르, 기타 용매 또는 이들의 혼합물일 수 있는 용매 속에서 수행한다. 혼합 용매 속에서 수행되어 지는 경우, 아세트산 에스테르는 공용매로서 작용한다. 적합한 '기타' 용매에는 C1- C8알콜; 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 및 클로로벤젠과 같은 방향족 또는 할로겐화 방향족 용매; 및 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급 부틸메틸에테르와 같은 에테르가 있다.
화학식 3의 아세트산 에스테르가 용매 또는 공용매로서 사용되는 경우, 당해 아세트산 에스테르는 화학식 2의 화합물에 대해 초과량, 통상적으로는 10 몰당량을 초과하는 양(바람직하게는 10 내지 30 몰당량)으로 사용한다.
본 발명의 공정에는 어떠한 염기라도 사용할 수 있으나, 보통 알콕사이드 염 기, 통상적으로는 알칼리 금속 알콕사이드 염기(예: 알칼리 금속 C1 -4 알콕사이드 염기)가 사용된다. 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 나트륨 3급 부톡사이드가 있다. 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드가 염기로서 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 수율을 최적화하기 위해서, 염기는 화학식 2의 화합물의 1 내지 4 몰당량에 해당하는 양으로 사용한다.
본 발명의 방법은 15 내지 80℃, 예를 들면 45 내지 80℃, 통상적으로는 50 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 따라서, 알콕사이드 염기의 에탄올성 용액을 공용매로서의 에틸 아세테이트와 함께 사용하는 경우, 당해 공정은 상온과 배합된 용매들의 환류 온도 사이의 온도에서 수행할 수 있다.
수행 시간은 특히, 제조 규모와 수행온도에 의존하게 된다. 예를 들면, 30분내지 24시간까지 걸릴 수 있다. 통상적으로, 몰 미만 규모의 실험실 제조에 소요되는 시간은 1 내지 6 시간이다.
통상적으로, 당해 공정은, 화학식 2의 화합물을 임의로 기타 용매의 존재하에서 화학식 3의 아세트산 에스테르에 용해시킴으로써 수행된다. 이어서, 알콜계 용매 또는 기타 염기 용매 용액을 상온 또는 승온에서 교반시키면서 첨가한다. 이어서, 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 50 내지 70℃로 가열시킨다. 냉각 후, 혼합물을 산성화 빙수 혼합물에 붓고, 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매를 사용하여 추출한다. 이어서, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 용매를 증발시키고, 경우에 따라, 잔류 생성물을 감압증류에 의해 정제함으로써 생성물을 회수할 수 있다.
본 발명은 또한 4,4-디플루오로메틸-3-옥소부탄산 에스테르의 혼합물을 제조하는 양태를 포함한다. 예를 들면, 에틸아세테이트를 에스테르로서 사용하고 나트륨 메톡사이드를 염기로서 사용하는 경우, 4,4-디플루오로메틸-3-옥소부탄산 에틸 에스테르와 4,4-디플루오로메틸-3-옥소부탄산 메틸 에스테르의 혼합물이 제공된다.
화학식 2의 화합물은 일본 공개특허공보 제06,228,043호에 기재되어 있는 방법으로 제조 가능하다.
화학식 2
Figure 112007003458618-pct00003
위의 화학식 2에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -12 알킬이거나, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 4 내지 7의 지환족 아민 환 또는 모르폴린 환을 형성한다.
위의 방법은, 디클로로아세틸 클로라이드를 2급 아민과 반응시켜 제조한 N,N-이치환된 디클로로아세트산 아미드의 플루오르화를 포함한다. 당해 방법은 다음의 반응식 1로 요약된다:
Figure 112007003458618-pct00004
화학식 3의 아세트산 에스테르는 공지되어 있으며 시판되고 있다.
화학식 3
CH3COOR
위의 화학식 3에서,
R은 C1 -12 알킬이다.
다음과 같은 비제한적인 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1
2,2- 디클로로 -N,N-디메틸 아세트아미드의 제조방법
설폰화 플라스크 속에서, 디클로로아세틸 클로라이드(110g; 0.75mol)와 톨루엔(100ml)으로 이루어진 용액을 디메틸아민(68g;1.5mol)과 톨루엔(1.21)으로 이루어진 용액에 초기 온도를 0℃로 하여 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물의 온도는 전 과정을 통해 10℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 톨루엔(1l)으로 점차적으로 희석시켰다. 유기상을 물(1 ×500ml), 염산(5% 용액; 2 ×500ml), 물(1 ×500ml), 포화 중탄산나트륨 용액(2 ×500ml) 및 최종적으로 염수(1 ×500ml)의 순서대로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 증발처리된 잔류물을 고진공상태에서 증류시켜 2,2-디클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 78.6g(67.2%); 0.3mbar하에서의 비점: 65 내지 67℃.
실시예 2
2,2- 디플루오로 -N,N- 디메틸아세트아미드의 제조방법
설폰화 플라스크 속에서, 2,2-디클로로-N,N-디메틸아세트아미드(23.4g; 0.15mol), 분무 건조된 불화칼륨(26.1g; 0.45mol) 및 디에틸렌 글리콜(150ml)의 혼합물을 비그룩스 컬럼(VIGREUX column)(10cm)이 장착된 증류 장치에서 160mbar의 압력하에 183℃로 가열시켰다. 이러한 조건하에서, 목적 생성물을 1시간에 걸쳐 증류시켜 무색 오일을 수득하였다.
수율: 12.3g(66.7%); 160mbar하에서의 비점: 105 내지 108℃.
실시예 3
4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르의 제조방법
설폰화 플라스크 속에서, N,N-디에틸-2,2-디플루오로아세트아미드(1.51g; 10mmol)를 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시킨 후, 에탄올성 나트륨 에톡사이드(21% 용액 15ml; 40.2mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반시켰 다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(20ml)에 붓고, 염산(10%)으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 수 젯트식 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 감압하에서 증류시켜 정제하여, 목적하는 4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르를 무색 오일 형태로 수득하였다.
수율: 1.09g(66%); 18mbar하에서의 비점: 50 내지 53℃.
실시예 4
4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르의 또다른 제조방법
설폰화 플라스크 속에서, 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드 용액(21% 용액 79ml; 0.243mol)을 에틸 아세테이트(460ml) 중의 2,2-디플루오로-N,N-디메틸-아세트아미드(27.2g; 0.22mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하고, 출발 물질이 제거되는 것을 GC로 모니터링(monitoring)하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수(800ml)에 붓고, 염산(10%)으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(2 ×200ml)로 2회 추출하였다. 분리한 후, 유기 층을 염수(200ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압(100mbar에서 40℃)하에서 농축시켰다.
에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르를, 에탄올을 불순물로서 다소 함유하는 암색 오일(34.8g; 72%)로서 수득하였다. 생성물의 순도는, GC를 이용하는 경우, 약 75%로 검출되었다.
실시예 5
4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르와 4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 메틸 에스테르 혼합물의 제조방법
설폰화 플라스크 속에서, 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 용액(30% 용액165.7g; 0.92mol)을 60℃에서 에틸 아세테이트(1570ml) 중의 2,2-디플루오로-N,N-디메틸-아세트아미드(98.5g; 0.8mol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 출발 물질이 제거되는 것을 GC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉 염산 빙수(3%, 1100ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(640ml)를 사용하여 2회 추출하였다. 합한 유기층을 감압(150mbar에서 40℃)하에서 농축시켰다.
4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르와 4,4-디플루오로-3-옥소-부탄산 메틸 에스테르의 혼합물을, 에틸 아세테이트를 불순물로서 다소 함유하는, 81% 에틸 에스테르와 19% 메틸 에스테르를 함유하는 암색 오일(121.8g; 두 종류의 에스테르에 대해 합한 수율: 90%)로서 수득하였다.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물을 양호한 수율과 저렴한 비용으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 과정의 특별한 이점은, 화학식 2의 출발 화합물을 용이하게 수득할 수 있으며 취급하기 용이하다는 점이다.
본 발명에 따르는 방법의 더욱 특별한 이점은, 화학식 3의 출발 화합물이 시판되며, 저렴하고 취급하기 쉽다는 점이다.

Claims (10)

  1. 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 3의 아세트산 에스테르와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112012015578317-pct00005
    화학식 2
    Figure 112012015578317-pct00006
    화학식 3
    CH3COOR
    위의 화학식 1 내지 3에서,
    R은 C1-12 알킬이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-12 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 탄소수 4 내지 7의 지환족 아민 환 또는 모르폴린 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 모두 메틸 또는 모두 에틸인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R1과 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘 또는 모르폴린 환을 형성하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 용매 속에서 수행되고, 여기서, 용매가 과량의 화학식 3의 아세트산 에스테르, 기타 용매 또는 이들의 혼합물이고, 기타 용매가 C1-C8 알콜, 방향족 또는 할로겐화 방향족 용매, 또는 에테르이고, 과량의 화학식 3의 아세트산 에스테르가 화학식 2의 화합물에 대해 10몰 당량을 초과하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 화학식 3의 아세트산 에스테르의 사용량이 화학식 2의 화합물의 10몰 당량을 초과하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 알콕사이드인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 알칼리 금속 알콕사이드가 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드인, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 15 내지 80℃의 온도 범위에서 수행되는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
KR1020077000897A 2004-07-14 2005-07-13 4,4-디플루오로-3-옥소부탄산 에스테르의 제조방법 KR101200294B1 (ko)

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Journal of Fluorine Chemistry., vol. 56, 1992, 271-284
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