CN102532012B - 制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶的方法 - Google Patents

制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明有效并且以高收率得到了2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶。

Description

制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶的方法
本申请是中国申请号为200780051093.9、发明名称为“制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶的方法”且申请日为2007年2月9日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2007/003779)的分案申请。
技术领域
本发明涉及制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶的方法。
背景技术
2-取代的-5-(1-烷基硫基)烷基吡啶是制备某些新的杀虫剂的有用中间体，参见，例如美国专利申请公开文本2005/0228027。有效且以高收率地得到2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶将会是有益的。
发明内容
本发明的一个方面涉及制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶(I)的方法，
Figure BDA0000117962910000011
其中
R1和R2独立表示H、C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环，或R1与R2连在一起表示任选含有O或N原子的3至6元饱和环；
R3表示C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环；以及
R4表示C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
所述方法包括
a)使取代的烯酮(II)与烯胺(III)缩合，
取代的烯酮(II)结构如下，
Figure BDA0000117962910000021
其中
R4如上文所定义；以及
R5和R6独立表示C1-C4烷基；
烯胺(III)结构如下，
Figure BDA0000117962910000022
其中
R1、R2和R3如上文所定义；以及
R7和R8独立表示C1-C4烷基，或R7和R8与N连在一起表示5元饱和或不饱和环；
b)使来自步骤a)的反应混合物在氨或能够生成氨的试剂(reagent capableof generating ammonia)存在下环化，得到2，3，5-取代的吡啶(IV)，
Figure BDA0000117962910000031
其中
R1、R2、R3、R4和R6如上文所定义；以及
c)对2，3，5-取代的吡啶(IV)进行皂化和脱羧，得到2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶(I)。该方法特别充分适于制备R4表示CF3的化合物。
本发明的另一个方面涉及式(IV)烟酸衍生物中间体，
Figure BDA0000117962910000032
其中
R1和R2独立表示H、C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环，或R1与R2连在一起表示任选含有O或N原子的3至6元饱和环；
R3表示C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环；
R4表示C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及
R6表示H或C1-C4烷基。
具体实施方式
除非另有限制，本申请使用的术语“烷基”(包括衍生术语如“卤代烷基”)包括直链、支链和环状基团。由此，典型的烷基为甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基和环丙基。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“卤代烷基”包括被一个至最大可能数目的卤素原子取代的烷基。
本发明的一个方面涉及制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶(I)的方法，
Figure BDA0000117962910000041
其中
R1和R2独立表示H、C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环，或R1与R2连在一起表示任选含有O或N原子的3至6元饱和环；
R3表示C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环；以及
R4表示C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
所述方法包括：
a)使取代的烯酮(II)与烯胺(III)缩合，
取代的烯酮(II)结构如下，
Figure BDA0000117962910000042
其中
R4如上文所定义；以及
R5和R6独立表示C1-C4烷基；
烯胺(III)结构如下，
Figure BDA0000117962910000051
其中
R1、R2和R3如上文所定义；以及
R7和R8独立表示C1-C4烷基，或R7和R8与N连在一起表示5元饱和或不饱和环；
b)使来自步骤a)的反应混合物在氨或能够生成氨的试剂存在下环化，得到2，3，5-取代的吡啶(IV)，
Figure BDA0000117962910000052
其中
R1、R2、R3、R4和R6如上文所定义；以及
c)对2，3，5-取代的吡啶(IV)进行皂化和脱羧，得到2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶(I)。
取代的烯酮(II)起始原料是市售的，或可从酮酯底物和原甲酸烷基酯制备。通常，使乙酰乙酸酯与原甲酸三烷基酯缩合得到类型(II)的化合物。烯胺(II)起始原料可便利地如下制备：使适当取代的胺与适当取代的醛在吸水性物质存在下在存在或不存在合适溶剂的情况下加成。通常，使适当取代的丙醛与无水二取代的胺在-20℃至20℃在干燥剂如无水碳酸钾存在下反应，产物经蒸馏而分离。
在步骤a)和b)中，在所述过程中需要约等摩尔量的取代的烯酮(II)和烯胺(III)和氨，然而2-4倍过量的氨或氨前体通常是优选的。
能够产生氨的典型试剂包括，例如，1)酸的铵盐，优选为有机酸的铵盐，2)甲酰胺，或3)甲酰胺与酸或酸式盐(acid salt)的混合物。可使用任何脂肪族或芳族有机酸的铵盐，但为了便于处理，C1-C4链烷酸的铵盐是优选的。甲酸铵和乙酸铵是优选的。
步骤a)示例性地在与水混溶的极性高沸点溶剂中进行。优选的溶剂包括：酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、(2-甲氧基)乙醇；以及烷基腈，包括乙腈。
反应在-20℃至150℃的温度进行。0℃至80℃的温度是优选的。
产物通过常规技术如硅胶色谱或分馏来分离。
在典型的反应中，将取代的烯酮(II)和烯胺(III)在-5℃至20℃溶于极性溶剂中，然后进行搅动直到取代的烯酮(II)和烯胺(III)耗尽。在步骤b)中，然后加入有机酸的铵盐，将混合物在50℃至150℃加热直到反应结束。溶于非水可混溶的溶剂(non water misicible solvent中并用水及任选盐水洗涤后，通过硅胶柱色谱或真空蒸馏分离2，3.5-取代的吡啶(IV)。
在步骤c)中，2，3，5-取代的吡啶(IV)通过公知操作，用碱优选碱金属氢氧化物如氢氧化锂，在0℃至50℃在与水混溶的极性溶剂如四氢呋喃中皂化。将得到的吡啶羧酸盐中和，然后通过公知操作进行脱羧，所述操作例如，在高沸点溶剂如DowTherm A(获自The Dow Chemical Company)中，任选与铜粉一起，在150℃至250℃之间的温度加热，获得2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶(I)，其可通过常规方法如硅胶色谱或真空蒸馏来分离。
本申请还涉及以下方面：
项1.制备2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶(I)的方法，
Figure BDA0000117962910000061
其中
R1和R2独立表示H、C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环，或R1与R2连在一起表示任选含有O或N原子的3至6元饱和环；
R3表示C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环；以及
R4表示C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
所述方法包括：
a)使取代的烯酮(II)与烯胺(III)缩合，
取代的烯酮(II)结构如下
其中
R4如上文所定义；以及
R5和R6独立表示C1-C4烷基；
烯胺(III)结构如下
Figure BDA0000117962910000072
其中
R1、R2和R3如上文所定义；以及
R7和R8独立表示C1-C4烷基，或R7和R8与N连在一起表示5元饱和或不饱和环；
b)使来自步骤a)的反应混合物在氨或能够生成氨的试剂存在下环化，得到2，3，5-取代的吡啶(IV)，
Figure BDA0000117962910000081
其中
R1、R2、R3、R4和R6如上文所定义；以及
c)对2，3，5-取代的吡啶(IV)进行皂化和脱羧，得到2-取代的-5-((1-烷基硫基)烷基)吡啶(I)。
项2.项1的方法，其中R4表示CF3。
项3.项2的方法，其中R1表示H，R2表示CH3，以及R3表示CH3。
项4.式(IV)的化合物
其中
R1和R2独立表示H、C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环，或R1与R2连在一起表示任选含有O或N原子的3至6元饱和环；
R3表示C1-C4烷基，或R1或R2中的任一个与R3连在一起表示4至6元饱和环；
R4表示C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及
R6表示H或C1-C4烷基。
项5.项4的化合物，其中R4表示CF3。
提出以下实施例以阐述本发明。
实施例
实施例1.5-(1-甲硫基乙基)-2-三氟甲基吡啶的制备
Figure BDA0000117962910000091
步骤1.1-(3-甲硫基丁-1-烯基)吡咯烷的制备
Figure BDA0000117962910000092
向装备有机械搅拌器、氮气进口、加料漏斗和温度计的干燥5000毫升(mL)圆底烧瓶中装入591g(4.27mol)无水粒状碳酸钾和1428ml(17.1mol)无水吡咯烷。将混合物在氮气氛下搅拌，然后用冰浴冷却至4℃，之后以维持温度低于10℃的速率加入1050ml(8.9mol)3-甲硫基-丁醛。加入结束后，移除冷却浴，然后使反应混合物达到室温。然后使反应内含物通过烧结玻璃过滤漏斗过滤以除去固体，将固体用200ml无水乙醚洗涤。滤液在旋转蒸发仪上真空浓缩，直到除去所有吡咯烷，得到1,519g 1-(3-甲硫基丁-1-烯基)吡咯烷，其为红色液体。H NMR CDCl3δ1.36(d，3H)，1.85(m，4H)，2.02(s，3H)，3.02(m，4H)，3.26(q，1H)，3.98(dd，1H)，6.25(d，1H)。
步骤2.5-(1-甲硫基乙基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯的制备
Figure BDA0000117962910000093
向装备有机械搅拌器、氮气进口、加料漏斗和温度计的干燥50mL圆底烧瓶中装入1-(3-甲硫基丁-1-烯基)吡咯烷(5.0g，0.0291mol)和100mL无水乙腈。滴加2-[1-乙氧基亚甲基]-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(7.0g，0.0291mol)，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。等份试样经气相色谱(GC)分析，其表明没有起始原料剩余。将乙酸铵(5.0g，0.058mol)加到深红色溶液中，然后将反应混合物回流加热30分钟。冷却并在旋转蒸发仪上真空浓缩，粗产物经硅胶柱色谱(历时20分钟，梯度液为5％乙酸乙酯、95％己烷至50％乙酸乙酯、50％己烷)纯化，得到2.5g标题化合物，其为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ1.42(t，3H)，1.62(d，3H)，1.96(s，3H)，3.94(q，1H)，4.43(q，2H)，8.08(s，1H)和8.71(s，1H)。
步骤3.5-(1-甲硫基乙基)-2-三氟甲基-烟酸的制备
Figure BDA0000117962910000101
向装备有机械搅拌器、氮气进口的干燥50mL玻璃瓶中装入0.5g(0.00170mol)5-(1-甲硫基乙基)-2-三氟甲基烟酸乙酯和10mL四氢呋喃(THF)。将溶液冷却至0℃，然后通过注射器缓慢加入5.1mL 1N氢氧化锂水溶液(0.00511mol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温过夜。等份试样经薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)纯化，其指明反应基本结束。将混合物用盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用3等份50mL乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，然后在旋转蒸发仪上真空浓缩，得到0.410g标题化合物，其为褐色固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.66(d，3H)，1.96(s，3H)，3.98(q，1H)，8.01(bs，1H)，8.30(s，1H)和8.80(s，1H)。
步骤4.5-(1-甲硫基乙基)-2-三氟甲基-吡啶的制备
Figure BDA0000117962910000102
向装备有机械搅拌器、氮气进口、温度计和回流冷凝器的干燥50mL圆底烧瓶中装入0.35g(0.00132mol)5-(1-甲硫基乙基)-2-三氟甲基烟酸、0.17g(0.00264mol)铜粉，和10mL DowTherm A。将反应混合物在240℃加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物用3等份50mL乙酸乙酯萃取，然后用50mL水和50mL饱和氯化钠水溶液洗涤。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤，然后在旋转蒸发仪上真空浓缩。由此获得的粗产物经硅胶色谱纯化(梯度液为100％己烷至50％乙酸乙酯、50％己烷)。合并纯的级份，然后在旋转蒸发仪上真空浓缩，得到0.13g标题化合物，其为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ1.62(d，3H)，1.94(s，3H)，3.93(q，1H)，7.68(d，1H)，7.90(d，1H)和8.66(s，1H)。

Claims (2)

1.式(IV)的化合物
Figure FDA0000117962900000011
其中
R1和R2独立表示H或C1-C4烷基；
R3表示C1-C4烷基；
R4表示C1-C4卤代烷基；以及
R6表示C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R4表示CF3。
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