CN105906604B - 一种2‑噻吩乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑噻吩乙酸的合成方法，包括以下步骤：以噻吩为原料，通过氯化、碘代、与丙二酸二乙酯缩合，最后经过水解、加热脱羧制得2‑噻吩乙酸。本发明操作简单，反应过程易控，无需使用剧毒试剂，安全系数高，所用原料价廉易得，污染小，且对生产设备要求不高，生产成本低，生产出来的2‑噻吩乙酸为白色固体粉末，纯度在99.0%以上，产品质量好，收率高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种2-噻吩乙酸的合成方法。
背景技术
2-噻吩乙酸英文名为：2-Thiopheneacetic acid，分子式：C6H6O2S，分子量：142.18，外观为无色或微黄色结晶粉末，结构如下：
噻吩类化合物是一种新型极具发展潜力的系列精细化学品，2-噻吩乙酸是目前用量最大的噻吩系列衍生物，被广泛应用于医药、农药、染料等领域。
2-噻吩乙酸是广谱抗菌药头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁的中间体。近年来，国外又用2-噻吩乙酸研制出许多新的头孢菌素抗生素，如：头孢三唑、头孢尼特罗和呋烟腙等。2-噻吩乙酸还可用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的合成。
2-噻吩乙酸在农药中可用于合成杀虫剂、杀菌剂、除草剂等。另外，在染料中可用于合成一系列黄、红、紫色调染料的中间体，适用于聚丙烯腈、聚酯等纤维的着色。
目前，较为适合工业化大生产的2-噻吩乙酸的合成工艺主要有3种，分别为2-噻吩乙腈水解法、Willgerodt重排法以及2-噻吩羧酸酯水解法。
1、2-噻吩乙腈水解法
由噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，再经氰化反应得到2-噻吩乙腈，然后经水解制得2-噻吩乙酸。其合成路线如下所示：
文献Chloromethylation of thiophene WO020094806A1报道了前两步反应：一次性投入噻吩，甲基异丁基酮，浓盐酸，多聚甲醛，在0～5℃反应6h，期间不断通入氯化氢气体，停止通入气体后，继续保温1h，反应液经水洗后分出有机层，有机相调pH至中性得2-氯甲基噻吩，再在四丁基溴化铵的催化下，与氰化钠水溶液70℃反应4h，得到2-噻吩乙腈。
文献Bernard F.Crowe,F.F.Nord,Studies in the Thiopheneseries.VI.Azlactones and Rhodanines prepared from 2-thenaldehyde andsubstituted 2-thenaldehydes[J].J.Org.Chem.,1950,15(1):81-88报道了2-噻吩乙腈在乙醇和氢氧化钾的作用下水解成2-噻吩乙酸。
文献Wiberg KB,Mc Shane F H.2-chloromethyl thiophene[J].OrganicSyntheses,Coll,1949,(29):31,1955,(3):197报道了第一步反应：噻吩，浓盐酸，不断通入氯化氢气体，0℃时，滴加37％甲醛溶液，滴加4h，控温0～5℃，得到2-氯甲基噻吩，在此基础上文献F.F.Blicke,M.F.Zient.5-Ethyl-5-(α-thienyl)-barbituric Acid[J].J.Am.Chem.Soc.,1941,63(11):2945-2946报道了以乙醇和水为溶剂，2-氯甲基噻吩与氰化钠回流反应得到2-噻吩乙腈，然后2-噻吩乙腈与氢氧化钾，乙醇，水回流反应8h，再经酸化，冷却析晶得到2-噻吩乙酸。
上述方法的不足之处在于：第一步反应需要在反应过程中不断通入氯化氢气体，操作麻烦，过量的氯化氢气体会带走部分原料，降低收率；而且甲醛溶液容易聚合，使得样品失效；第二步中反应需使用剧毒的氰化钠，并且反应温度较高，会使氰化钠分解而失效，另外该步反应为非均相反应，相转移催化剂的使用可促进反应的进行；第三步反应采用一锅法，反应过程有氨气生成，若没有及时排走其会与氰基发生加成反应，从而使2-噻吩乙酸的收率降低。
2、Willgerodt重排法
该法以噻吩为起始原料，经乙酰化制得2-乙酰噻吩，再与乙醇、硫磺粉、氨水在加压条件下进行Willgerodt重排反应得到2-噻吩酰胺，最后水解制得2-噻吩乙酸，收率仅为20.9％。其合成路线如下所示：
3、2-噻吩羧酸酯水解法
美国专利US 4287352报道了先由噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经水解制得2-噻吩乙酸。这种方法的缺点是中间体2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，不稳定，不能长时间贮存，密闭时有爆炸危险；另外，反应需要用有毒的CO气体，还需要加压设备，设备资金投入大。反应式如下：
章俊林等人(章俊林,程辉,钱跃军.2-噻吩乙酸的合成[J].中国医药工业杂志,1993,24(11):516-517)报道了2-乙酰噻吩在三氟化硼催化下用醋酸铅进行氧化重排生成羧酸酯，经水解得到2-噻吩乙酸的方法。该工艺在室温、常压下进行，操作相对简单，但是醋酸铅价格昂贵，还容易造成重金属污染，不适合工业化生产。其反应路线如下：
综上所述，2-噻吩乙酸的现有生产工艺存在反应收率低、成本高、操作危险、污染严重等诸多问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-噻吩乙酸的合成方法，以解决现有合成方法成本高、产率低、环境污染严重的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种2-噻吩乙酸的合成方法，包括以下步骤：
a、以噻吩为原料，在有机溶剂存在下，噻吩与氯化试剂反应，得2-氯噻吩，反应式为
b、在丙酮/四氢呋喃混合溶剂存在下，使2-氯噻吩与碘化钠反应，得2-碘噻吩，反应式为
c、254nm光照条件下，以四氢呋喃或乙醚为溶剂，优选以四氢呋喃为溶剂，使2-碘噻吩与丙二酸二乙酯在2,6-二甲基吡啶存在下反应，得2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯，反应式为
d、所得2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯依次经过水解、加热脱羧，得2-噻吩乙酸，其中水解是在十六烷基氯化吡啶的催化下进行，反应式为
所述步骤a中的氯化试剂为次氯酸叔丁酯，所述噻吩与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.1，反应温度为-15～-5℃。
所述步骤a中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，优选为四氯化碳。
所述步骤b中的丙酮/四氢呋喃混合溶剂是按照丙酮与四氢呋喃的体积比为2～3∶1配制而成，优选的体积比为3∶1。
所述步骤b中的碘化钠的用量是所述步骤a中噻吩用量的1.0～1.1倍(摩尔倍数)，反应温度为20～30℃。
所述步骤c中2-碘噻吩、丙二酸二乙酯和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.1，优选的摩尔比为1.0∶1.05∶1.05。
所述步骤d中的加热脱羧过程在pH为1.0～1.5的条件下进行。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种合成2-噻吩乙酸的新方法，其是以噻吩为原料，通过氯化、碘代、与丙二酸二乙酯缩合，最后经过催化水解、加热脱羧制得2-噻吩乙酸。与现有技术相比，本发明操作简单，反应过程易控，无需使用剧毒试剂，安全系数高，所用原料价廉易得，污染小，且对生产设备要求不高，生产成本低，生产出来的2-噻吩乙酸为白色固体粉末，纯度在99.0％以上，产品质量好，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂为市售分析纯或化学纯。
本发明实施例提供一种2-噻吩乙酸的合成方法，包括以下步骤：
a、向四口瓶中加入有机溶剂和噻吩，降温到-15～-5℃，搅拌，向瓶内滴加氯化试剂，滴加时间约为2h，滴毕，继续搅拌反应30min，GC分析反应体系中2-氯噻吩纯度为98％以上时，结束反应。控制瓶内温度不超过25℃，减压蒸馏至无液体蒸出，得2-氯噻吩油状物。
其中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，优选为四氯化碳；氯化试剂为次氯酸叔丁酯，噻吩与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.1。
b、向上步所得2-氯噻吩油状物中加入丙酮/四氢呋喃混合溶剂，氮气置换3次，加入碘化钠，20～30℃下避光搅拌反应，反应液颜色加深变为棕色，GC分析反应体系中2-氯噻吩残留小于1％，结束反应。加入甲苯和亚硫酸钠水溶液，搅拌洗涤，分出有机层，水层再用甲苯萃取，合并有机层，减压蒸馏脱溶，再在-0.095MPa以上收集73℃馏分，得2-碘噻吩。其中，丙酮与四氢呋喃的体积比为2～3∶1，优选为3∶1；碘化钠的用量是步骤a中噻吩用量的1.0～1.1倍(摩尔倍数)。
c、将2-碘噻吩溶于THF中，配制成溶液，避光转移到恒压滴液漏斗中；向四口瓶中依次投入THF、丙二酸二乙酯和2，6-二甲基吡啶，20℃下用254nm紫外灯照射，将配制好的2-碘噻吩溶液滴加到瓶中，滴加时间约为5h，滴毕，继续反应30min，HPLC分析反应体系中2-碘噻吩残留小于1％，结束反应，反应液经减压蒸馏脱溶、萃取、分层，得2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯有机层。其中，2-碘噻吩与丙二酸二乙酯和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.1，优选为1.0∶1.05∶1.05。
d、在2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的有机层中加入十六烷基氯化吡啶，滴加32％(质量浓度)的液碱，滴加时间约为1h，滴毕，搅拌升温回流反应8h，然后回流分甲苯至无甲苯分出，降温至40℃以下，用盐酸调pH至1.0～1.5，搅拌升温回流4h，再降温至-15～-5℃，析晶2h，抽滤，得2-噻吩乙酸湿粗品，再经打浆、抽滤、干燥，得2-噻吩乙酸。
实施例1
2-氯噻吩的合成：
向2000mL四口瓶中，加入840mL四氯化碳和84.14g(1.0mol)噻吩，搅拌，降温到-10℃，滴加108.57g(1.0mol)次氯酸叔丁酯，滴加时间大约2h，滴加完毕后，在-10℃继续搅拌反应30min，GC分析反应体系中2-氯噻吩纯度为98％以上，反应毕。控制瓶内温度不超过25℃，减压蒸馏至无液体蒸出，得2-氯噻吩油状物待下一步使用。
2-碘噻吩的合成：
向上步制得的2-氯噻吩油状物中加入800mL丙酮/THF混合溶剂(由600mL丙酮和200mL THF配制而成)，氮气置换3次，加入164.88g(1.1mol)碘化钠，避光，在25℃下搅拌3h，反应液颜色加深变为棕色，GC分析2-氯噻吩残留小于1％，反应毕。加入600mL甲苯和200mL5％的亚硫酸钠水溶液，搅拌洗涤，分出有机层，水层再用100mL甲苯萃取1次，合并有机层，减压蒸馏脱溶，再在-0.095MPa以上收集73℃馏分，得2-碘噻吩193.89g。以噻吩计，两步收率为92.31％，HPLC纯度为98.69％。
2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的合成：
将210.04g(1.0mol)2-碘噻吩溶于630mL THF中，配制成2-碘噻吩溶液，避光转移到1000mL的恒压滴液漏斗中。
向3000mL石英四口瓶中依次投入800mL THF、168.18g(1.05mol)丙二酸二乙酯、112.51g(1.05mol)2,6-二甲基吡啶，20℃下用254nm紫外灯照射，向瓶内滴加配制好的2-碘噻吩溶液，滴加时间大约5h，滴加完毕，继续反应30min，HPLC分析体系中2-碘噻吩残留小于1％，反应毕，减压蒸馏脱溶，回收THF，加入1000mL甲苯、200mL水，用5％盐酸调pH＝6.5～7.0，分层，水层弃去，得到2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的有机层待用。
2-噻吩乙酸的合成：
向2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的有机层中加入17.0g(0.05mol)十六烷基氯化吡啶，再滴加32％液碱300.0g，滴加时间大约1h，滴毕，搅拌升温回流反应8小时，然后回流分甲苯至无甲苯分出，降温至40℃以下，用盐酸调pH＝1.0～1.5，搅拌升温回流4h，再降温至-10℃，析晶2h，抽滤得2-噻吩乙酸湿粗品，HPLC纯度为97.1％。
向2-噻吩乙酸湿粗品中加入300.0g甲苯，20℃打浆2h，抽滤，滤饼于60℃真空干燥6h，得128.23g 2-噻吩乙酸，HPLC纯度为99.2％，以2-碘噻吩计，两步收率为90.19％。
实施例2
2-氯噻吩的合成：具体步骤同实施例1，其中，噻吩用量为84.14g(1.0mol)，次氯酸叔丁酯的用量119.43g(1.1mol)。
2-碘噻吩的合成：具体步骤同实施例1，其中，800mL丙酮/THF混合溶剂由533mL丙酮和267mL THF配制而成，碘化钠的用量为149.89g(1.0mol)。得2-碘噻吩171.02g，以噻吩计，两步收率为81.42％，HPLC纯度为98.12％。
2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的合成：具体步骤同实施例1，其中2-碘噻吩与丙二酸二乙酯和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1.0∶1.1∶1.0。
2-噻吩乙酸的合成：具体步骤同实施例1。得121.67g 2-噻吩乙酸，HPLC纯度为98.9％，以2-碘噻吩计，两步收率为85.57％。
实施例3
2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的合成中，2-碘噻吩与丙二酸二乙酯和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1.0∶1.0∶1.1。其余均同实施例1，得120.88g 2-噻吩乙酸，HPLC纯度为98.7％，以2-碘噻吩计，两步收率为85.02％。
对比例1
2-氯噻吩的合成：同实施例1。
2-碘噻吩的合成：
向上步制备的2-氯噻吩液体中加入800mL丙酮，氮气置换3次，加入164.88g(1.1mol)碘化钠，避光25℃搅拌5h，反应液颜色加深变为棕色，GC分析2-氯噻吩残留小于1％，反应毕。加入600mL甲苯和200mL 5％的亚硫酸钠水溶液，搅拌洗涤，分出有机层，水层再用100mL甲苯萃取1次，合并有机层，减压蒸馏脱溶，再在-0.095MPa以上收集73℃馏分，得2-碘噻吩170.22g。以噻吩计，两步收率为81.04％，HPLC纯度为98.36％。
2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的合成：同实施例1。
2-噻吩乙酸的合成：
向2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的有机层中加入16.0g(0.05mol)十六烷基三甲基氯化铵，再滴加32％液碱300.0g，滴加时间大约1h，滴毕，搅拌升温回流反应8小时，然后回流分甲苯至无甲苯分出，降温至40℃以下，用盐酸调pH＝1.0～1.5，搅拌升温回流4h，再降温至-10℃，析晶2h，抽滤得2-噻吩乙酸湿粗品，HPLC纯度为94.5％。
向2-噻吩乙酸湿粗品中加入300.0g甲苯，20℃打浆2h，抽滤，滤饼60℃真空干燥6h，得115.14g 2-噻吩乙酸，HPLC纯度为98.8％，以2-碘噻吩计，两步收率为80.98％。
对比例2
2-氯噻吩的合成、2-碘噻吩的合成、2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的合成均同实施例1。
2-噻吩乙酸的合成：
向2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯的有机层中滴加32％液碱300g，滴加时间大约1h，滴毕，搅拌升温回流反应8小时，然后回流分甲苯至无甲苯分出，降温至40℃以下，用盐酸调pH＝1.0～1.5，搅拌升温回流4h，再降温至-10℃，析晶2h，抽滤得2-噻吩乙酸湿粗品，HPLC纯度为94.3％。
向2-噻吩乙酸湿粗品中加入300.0g甲苯，20℃打浆2h，抽滤，滤饼60℃真空干燥6h，得115.18g 2-噻吩乙酸，HPLC纯度为98.5％，以2-碘噻吩计，两步收率为81.01％。
Claims (9)
1.一种2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、以噻吩为原料，在有机溶剂存在下，噻吩与氯化试剂反应，得2-氯噻吩，反应式为
b、在丙酮/四氢呋喃混合溶剂存在下，使2-氯噻吩与碘化钠反应，得2-碘噻吩，反应式为
c、在254nm光照条件下，以四氢呋喃或乙醚为溶剂，使2-碘噻吩与丙二酸二乙酯在2,6-二甲基吡啶存在下反应，得2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯，反应式为
d、所得2-(2-噻吩基)丙二酸二乙酯依次经过水解、加热脱羧，得2-噻吩乙酸，其中水解是在十六烷基氯化吡啶的催化下进行，反应式为
2.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤a中的氯化试剂为次氯酸叔丁酯，所述噻吩与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.1，反应温度为-15～-5℃。
3.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤a中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳。
4.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤b中的丙酮/四氢呋喃混合溶剂是按照丙酮与四氢呋喃的体积比为2～3∶1配制而成。
5.根据权利要求4所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤b中的丙酮/四氢呋喃混合溶剂是按照丙酮与四氢呋喃的体积比为3∶1配制而成。
6.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤b中的碘化钠的用量是所述步骤a中噻吩用量的1.0～1.1倍，该倍数为摩尔倍数，反应温度为20～30℃。
7.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤c中2-碘噻吩、丙二酸二乙酯和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶1.0～1.1。
8.根据权利要求7所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤c中2-碘噻吩、丙二酸二乙酯和2,6-二甲基吡啶的摩尔比为1.0∶1.05∶1.05。
9.根据权利要求1所述的2-噻吩乙酸的合成方法，其特征在于，所述步骤d中的加热脱羧过程在pH为1.0～1.5的条件下进行。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |