CN108947960B

CN108947960B - 一种2-噻吩乙酰氯的合成方法

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Publication number: CN108947960B
Application number: CN201811262293.5A
Authority: CN
Inventors: 蔡凡平; 李新明
Original assignee: Fuxin Fulongbao Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Fuxin Fulongbao Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2018-10-27
Filing date: 2018-10-27
Publication date: 2020-10-02
Anticipated expiration: 2038-10-27
Also published as: CN108947960A

Abstract

本发明公开了一种2‑噻吩乙酰氯的合成方法，属于有机合成技术领域。以噻吩为原料，经过三步反应完成：1)噻吩在催化剂存在下，与羟基乙酸酯通过F‑C反应得到2‑噻吩乙酸酯；2)2‑噻吩乙酸酯在酸存在下水解得到2‑噻吩乙酸；3)2‑噻吩乙酸在吡啶催化下，经过氯化亚砜酰氯化得到2‑噻吩乙酰氯。本发明具有原料易得，操作简便的特点，适合工业化生产。

Description

一种2-噻吩乙酰氯的合成方法

技术领域

本发明涉及酰氯化合物的制备，具体涉及一种2-噻吩乙酰氯的制备方法，属于医药化工中间体有机合成技术领域。

背景技术

2-噻吩乙酰氯在制药行业应用广发，是广谱抗菌药头孢噻吩,头孢噻啶及头孢西丁的中间体，对头孢菌母核进行结构修饰，可以提高药物的抗菌活性。另外，2-噻吩乙酰氯在农药，染料及其他精细化工领域也有着广泛的应用。

2-噻吩乙酰氯的合成方法中，大多以噻吩为原料，采用多步合成工艺，最终得到目标产物，主要反应路线有以下几种：

路线1：British Pat No.1122658报道了噻吩在DMF/POCl3条件下，引入醛基，然后与氰化钠在氯仿中反应，将所得产品加氢得到2-噻吩乙腈，接着水解，酰氯化得到2-噻吩乙酰氯。

工艺路线长，需要使用剧毒的氰化钠，并且需要使用昂贵的铂催化剂，进行加氢反应，安全性也不高。不适合工业化生产。

路线2：US4287352报道了采用噻吩进行氯甲基化反应，得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳，甲醇，氢氧化钾在钴盐的催化下，加压生成2-噻吩乙酸酯，再经过水解得到2-噻吩乙酸，最后与氯化亚砜反应得到2-噻吩乙酰氯。

这种方法路线长，中间体2-氯甲基噻吩是催泪型物质，另外，生成噻吩乙酸酯需加压完成，对设备的要求较高。不是一条适合规模生产的路线。

路线3：US4196299报道，噻吩经乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后与胺反应得到亚胺，相应的亚胺与过量的硫反应得到2-噻吩硫酰胺，经过水解，酸化得到2-噻吩乙酸，最后与氯化亚砜作用得到2-噻吩乙酰氯。反应方程式如下：

该方法反应步骤繁琐，中间产品分离困难，总收率偏低，不适合进行工业化生产。

路线4：CN103467441A报道，噻吩与氯乙酸甲酯在三氯化铝催化下，生成噻吩乙酸甲酯，然后水解及酰氯化得到噻吩乙酰氯。

申请人按照其实施例的配料比，将傅-克反应放大到25L反映规模。发现反应搅拌困难，后处理时乳化严重，难以分层。粗品监控显示，反应选择性很差，分离收率低于30％。推测是由于F-C反应采用甲苯做溶剂，不仅三氯化铝溶解度不好，而且甲苯本身也可以作为F-C反应的受体，产生不必要的副反应。不仅造成选择性差，对产物的提纯也造成了困难。

路线5：CN101880271A报道，噻吩乙酰化后，用亚硝酸钠在催化剂存在下，氧化成噻吩酮酸，然后用水合肼还原成噻吩乙酸，酰氯化后成为噻吩乙酰氯。反应方程式如下：

该工艺路线中，两步涉及氧化还原反应，在放量时，很难将反应控制在平稳进行的状态。

路线6：CN102977073A及CN104725345A分别报道了噻吩乙醇直接氧化成噻吩乙酸的制备工艺。反应方程式如下：

然而，原料噻吩乙醇和产品噻吩乙酸的市场价格相差无几，且氧化反应大多存在放大时危险性高的特点，因此，该路线不是一条经济，安全的生产工艺。

路线7：CN105906604A报道了上述路线。噻吩氯化，碘代，接着与丙二酸二乙酯反应，水解脱羧成为噻吩乙酸。反应方程式如下：

该路线太长，而且需用到较贵的碘化物，不适合作为放大的路线。

综合以上各种反应路线，并没有相对操作简单，安全可靠，适合工业化放大的工艺路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题，是针对现有技术的不足，提供一种工艺简洁，生产安全，适合工业化的噻吩乙酰氯的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特点是包含如下步骤：

第一步、2-噻吩乙酸酯的制备：在酸性催化剂存在下，噻吩与羟乙酸乙酯在有机溶剂中加热反应后，得到2-噻吩乙酸酯粗品。

第二步、2-噻吩乙酸的制备：将2-噻吩乙酸酯粗品溶解在有机溶剂中，采用氯化氢反应后，得到2-噻吩乙酸。

第三步、2-噻吩乙酰氯的制备：将2-噻吩乙酸溶解在有机溶剂中，加入氯化亚砜反应后，得到2-噻吩乙酰氯。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步反应中羟乙酸酯，选自羟乙酸甲酯、羟乙酸乙酯、羟乙酸异丙酯、羟乙酸叔丁酯。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，优选二氯乙烷。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步反应中，噻吩与羟基乙酸酯反应时，需要加入酸性催化剂，酸性催化剂选自：多聚磷酸、对甲苯磺酸或PPTS。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步反应中，噻吩：羟乙酸酯：催化剂的摩尔比为1：0.9-1.1：0.1-1.1。

第一步反应在反应结束后，得到粗品直接用于第二步反应中，在第二步反应结束得到99％以上纯品。第二步反应的纯度直接影响酰氯反应结束时蒸馏纯化。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步水解反应中，酸性条件选自盐酸水溶液或无水氯化氢条件。其中，无水氯化氢条件为采用甲醇或乙酸乙酯溶剂中通入氯化氢气体或采用甲醇中滴加入乙酰氯的方式原位产生氯化氢。

进一步地，在上述技术方案中，所述第三步反应中，添加了催化量的吡啶作催化剂。添加催化剂可以加快反应速度和降低反应温度进行氯化。

本发明有益效果：

本发明具有以下优点：路线简洁，原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。本发明的创新之处在于：傅克反应使用无机液体酸或者有机酸作催化剂，避免了傅克反应常见的体系非均相状态；酸性条件下水解，避免了酸碱中和带来的大量废水，且反应结束并冷却后，产品直接析出；最后的酰氯化反应，添加催化量的吡啶，促使反应在温和条件下，平稳进行。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来对本发明做进一步的阐述，但实施例不限制本发明的保护范围。

实施例1

2-噻吩乙酸乙酯的制备：

20克噻吩与10倍体积二氯乙烷混合，加1.1当量羟乙酸乙酯及1.1当量多聚磷酸，回流反应4小时，冷却到室温。反应液先后用冷水及饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品直接用于下一步的水解反应。

2-噻吩乙酸的制备：

将第一步所得粗品悬浮于3倍体积乙醇中，加入5倍体积6N盐酸水溶液，回流8小时，冷却到5℃左右，产品直接析出，过滤，水洗，干燥，得到2-噻吩乙酸纯品，HPLC 99.2％，熔点63-65℃。

2-噻吩乙酰氯的制备：

将第二步所得噻吩乙酸，溶于10倍体积二氯甲烷中，加入2滴吡啶，回流下滴加2当量氯化亚砜，滴加完毕后，继续回流1小时，冷却到室温。减压下蒸除低沸物后，收集116-118℃/40mmHg馏分，得到产品25.2克产品，三步总收率66％，GC纯度99.7％。

实施例2

2-噻吩乙酸甲酯的制备：

20克噻吩与10倍体积二氯乙烷混合，加1.1当量羟乙酸甲酯及1.1当量的对甲苯磺酸，回流反应4小时，冷却到室温。反应液先后用冷水及饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品直接用于下一步水解反应。

2-噻吩乙酸的制备：

将第一步所得粗品悬浮于3倍体积乙腈中，加入5倍体积6N盐酸水溶液，回流8小时，冷却到5℃左右，产品直接析出，过滤，水洗，干燥，得到2-噻吩乙酸纯品，HPLC 99.1％，熔点63-65℃。

2-噻吩乙酰氯的制备：

将第二步所得噻吩乙酸，溶于10倍体积二氯乙烷中，加入2滴吡啶，回流下滴加2当量的氯化亚砜，滴加完毕后，继续回流1小时，冷却到室温。减压下蒸除低沸物后，收集116-118℃/40mmHg馏分，共25.6克产品，三步总收率67％，GC纯度99.6％。

实施例3

2-噻吩乙酸异丙酯的制备：

20克噻吩与10倍体积二氯乙烷混合，加1.1当量羟乙酸异丙酯及1.1当量对甲苯磺酸，回流反应4小时，冷却到室温。反应液先后用冷水及饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品直接用于下一步的水解反应。

2-噻吩乙酸的制备：

将第一步所得粗品悬浮于3倍体积乙腈中，加入5倍体积6N盐酸水溶液，回流10小时，冷却到20℃左右，产品直接析出，过滤，水洗，干燥，得到2-噻吩乙酸纯品，HPLC 99.1％，熔点63-65℃。

2-噻吩乙酰氯的制备：

与实施例1相同。

三步总收率62％，得到产品23.7克，GC纯度99.8％。

实施例4

2-噻吩乙酸叔丁酯的制备：

20克噻吩与10倍体积二氯乙烷混合，加1.1当量羟乙酸叔丁酯及1.1当量的多聚磷酸，回流反应4小时，冷却到室温。反应液先后用冷水及饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品直接用于下一步的水解反应。

2-噻吩乙酸的制备：

将第一步所得粗品，悬浮于6倍体积的10％氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌6小时，TLC检测反应完毕，搅拌下倒入6倍体积冰水中，产品直接析出，过滤，水洗，干燥，得到2-噻吩乙酸纯品，HPLC 99.1％，熔点63-65℃。

2-噻吩乙酰氯的制备：

与实施例2相同。

三步总收率69％，产品26.3克，GC纯度99.6％。

实施例5

2-噻吩乙酸叔丁酯的制备：

20克噻吩与10倍体积二氯乙烷混合，加1.1当量羟乙酸叔丁酯及1.1当量PPTS，回流反应4小时，冷却到室温。反应液先后用冷水及饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品直接用于下一步水解反应。

2-噻吩乙酸的制备：

将第一步所得粗品悬浮于6倍体积甲醇中，回流下于2小时内滴加3当量乙酰氯，原位产生氯化氢气体，继续回流2小时，冷却到20℃左右，搅拌下倒入6倍体积的冰水中，产品直接析出，过滤，水洗，干燥，得到2-噻吩乙酸纯品，HPLC 99.1％，熔点63-65℃。

2-噻吩乙酰氯的制备：

与实施例1相同。

三步总收率65％，得到产品24.8克，GC纯度99.7％。

实施例6

公斤级制备：

2-噻吩乙酸乙酯的制备：

2公斤噻吩与20L二氯乙烷混合，加1.1当量羟乙酸乙酯及1.1当量对甲苯磺酸，回流反应6小时，冷却到室温。反应液先后用冷水及饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得粗品直接用于下一步的水解反应。

2-噻吩乙酸的制备：

将第一步所得粗品悬浮于3倍体积乙腈中，加入5倍体积6N盐酸水溶液，回流9小时，冷却到5℃左右，产品直接析出，过滤，水洗，干燥，得到2-噻吩乙酸纯品，HPLC 99.0％，熔点63-65℃。

2-噻吩乙酰氯的制备：

将第二步所得噻吩乙酸，溶于25升二氯乙烷中，加入10毫升吡啶，回流下滴加2当量氯化亚砜，滴加完毕后，继续回流2小时，冷却到室温。减压下蒸除低沸物后，收集116-118℃/40mmHg馏分，共得到产品2.45公斤，GC纯度99.7％，三步总收率64％。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.一种2-噻吩乙酰氯的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：1) 2-噻吩乙酸酯的制备：在酸性催化剂存在下，噻吩与羟乙酸酯在有机溶剂中加热反应后，得到2-噻吩乙酸酯粗品；所述羟乙酸酯选自羟乙酸甲酯、羟乙酸乙酯、羟乙酸异丙酯、羟乙酸叔丁酯；酸性催化剂选自：多聚磷酸、对甲苯磺酸或PPTS；有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；2) 2-噻吩乙酸的制备：将2-噻吩乙酸酯粗品溶解在有机溶剂中，在酸性条件下反应后，得到2-噻吩乙酸；所述在酸性条件选自盐酸水溶液或无水氯化氢条件；3) 2-噻吩乙酰氯的制备：将2-噻吩乙酸溶解在有机溶剂中，加入氯化亚砜反应，得到2-噻吩乙酰氯。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：第一步反应中，噻吩：羟乙酸酯：催化剂的摩尔比为1：0.9-1.1：0.1-1.1。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：无水氯化氢条件为采用在甲醇或乙酸乙酯中通入氯化氢反应或者采用甲醇溶剂中滴加入乙酰氯进行反应。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：第三步反应中，添加催化量吡啶作催化剂。