CN101717346B - 辣椒碱同系物的人工合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于天然产物的人工合成领域，涉及辣椒碱同系物的人工合成方法。本发明的辣椒碱同系物的人工合成方法是由4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐与对应的长链酸(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸反应而得。本发明中所述的长链酸合成方法的特点是避免使用那些现存专利中普遍使用的三苯基膦等有毒物质，以及副产物中有毒物质三苯基氧膦，对环境比较友好。对于不同的辣椒碱同系物，所需要的起始原料是不同的。尤其是二氢辣椒碱适用于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于天然产物的人工合成领域，涉及辣椒碱同系物的人工合成方法。
背景技术
自从1876年用溶剂抽提法从辣椒中制取辣椒素以来，已经有133周年。1919年鉴定了辣椒碱的化学结构式，到1955年才鉴定出二氢辣椒碱的结构。到1968年同时公布了5个辣椒碱同系物的结构(包括高辣椒碱Homocapsaicin，高二氢辣椒碱Homodihydrocapsaicin和降二氢辣椒碱nordihydrocapsaicin)。辣椒碱的主要成员被证明是诱变活性物质。1995年有美国专利：5,397,385，(James I.，Anti-fouling Coating Composition Containing Capsaicin)表明，辣椒碱是海洋船舶的有效防污剂。
从辣椒提取出来的辣椒素是一个很复杂的混合物，不同地方出产的辣椒素成分及相对比例有较大差别，但其中的三种主要成分都是一样的：辣椒碱(capsaicin)是辣椒素中最主要的组分，占辣椒素含量的60％～65wt％；二氢辣椒碱(dihydrocapsaicin)占辣椒素含量的30wt％左右；降二氢辣椒碱(nordihydrocapsaicin)占辣椒素含量的5wt％左右。在辣度方面，辣椒碱和二氢辣椒碱最大，降二氢辣椒碱次之。鉴于天然辣椒素的价格比较高(5年前3.5～4.5人民币万元/公斤，近1～2年降到1～2人民币万元/公斤)，作为防污剂来使用，这种价位难以为广大渔民所承受。因此，本发明人决定用人工合成的方法来制备辣椒碱的同系物，即辣椒碱，二氢辣椒碱及降二氢辣椒碱的制备。
在辣椒碱人工合成方面，先后有以下专利文献报道：美国的LaHann等人，USP 4.493.848(1985)；美国的McLLvain等人，USP 60.460.164(2003)；挪威的埃纳尔巴克斯培等人，CN1849068A(2006)；中国的孔学、迟建国等人，CN20061004810.2(2006)。
在上述的发明中，对于长链酸化合物的合成，不外乎走的是两条路：一条是通过三苯基膦来合成，另外一条路是借助“新型炔类中间体”的合成来制备。除了上述专利文献以外，还有几篇代表性的学术论文。
对于辣椒碱同系物的人工合成，美国Nebraska大学(Peter M.Gannet，Donald L.Nagel，Pam J.Reilly，Terence Lawson，Jody Sharpe，and Bela Toth，The Capsaicinoids：their separation，Synthesis，and Mutagenicity，J.Org.Chem.1988，53，1064～1071)以及日本北海道大学(Harumi Kaga，Masakatsu Miura，andKazuhiko Orito，A Facile Procedure for Synthesis of Capsaicin，J.Org.Chem.1989，54，3477～3478)的科研人员曾提出过实验室的合成方法。这些方法对于实验室少量样品制备而言，无疑是颇有参考价值的，但对于工业生产规模而言，则不能完全照搬。这些方法步骤繁琐，有的产率较低，有的对环境不友好，很难适用于工业生产过程。
发明内容
本发明的目的是提供一种辣椒碱同系物的人工合成方法，本发明采用与上述专利文献和论文不同的方法来合成长链酸，最后与4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐(合成方法可参见Harumi Kaga，Masakatsu Miura，and Kazuhiko Orito，J.Org.Chem.1989，54，3477～3478)反应，合成了辣椒碱，二氢辣椒碱及降二氢辣椒碱三种同系物。
本发明中所述的辣椒碱同系物的具体结构为：
本发明的辣椒碱同系物的人工合成方法是由4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐与对应的长链酸反应而得。
对于辣椒碱(I)，相应的长链酸为(E)-8-甲基-6-壬烯酸
对于二氢辣椒碱(II)，相应的长链酸为8-甲基壬酸
对于降二氢辣椒碱(III)，相应的长链酸为7-甲基辛酸
所述的辣椒碱(I)是由以下方法制备得到的，其合成路线为：
(1)在氮气保护下，将等摩尔的2-溴丙烷与金属镁在乙醚中回流反应，金属镁消失后用冰水浴冷却；然后加入与2-溴丙烷等摩尔的丙烯醛乙醚溶液，反应完毕后加入与2-溴丙烷等摩尔的稀盐酸(2N)得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后可在温度为122～124℃的常压下蒸馏得到4-甲基-3-羟基-1-戊烯；
(2)将步骤(1)得到的4-甲基-3-羟基-1-戊烯与原乙酸三乙酯和丙酸混合，加热回流反应，其中，4-甲基-3-羟基-1-戊烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩尔比值为1∶6.5∶0.1；反应完毕后在常压下蒸馏出反应中产生的乙醇和加入的过量原乙酸三乙酯；减压蒸馏(可在温度为87～89℃，压力为16mmHg)得到(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯加入到含有氢化锂铝的乙醚中室温下还原，其中，(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯与氢化锂铝的摩尔比值为1∶1.2；反应完毕后加入饱和硫酸钠溶液得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后常压蒸馏出乙醚，然后减压蒸馏(可在温度为88～90℃，压力为16mmHg)得到(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇；
(4)将步骤(3)得到的(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇与氢溴酸混合，并在硫酸为催化剂下回流反应，其中，(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇∶氢溴酸∶硫酸的摩尔比值为1∶1.2∶1.2；反应完毕后用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，常压蒸馏出乙醚后减压蒸馏(可在温度为68～72℃，压力为13mmHg)得到(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯；
(5)室温下，在氮气保护下将金属钠加入到无水乙醇中，金属钠消失后滴加丙二酸二乙酯，然后滴加步骤(4)得到的(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯，其中，金属钠∶丙二酸二乙酯∶(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯的摩尔比值为1∶1∶1；回流反应完毕后蒸馏出乙醇，然后将产物加入到水中得到混合物，用乙醚萃取混合物得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，常压下蒸馏出乙醚，减压蒸馏(可在温度为101～102℃，压力为0.6mmHg)得到(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯；
(6)将步骤(5)得到的(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯与氢氧化钾水溶液(质量浓度为50％)回流反应，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯与氢氧化钾水溶液的摩尔比值为1∶3.7；反应完成后，常压下蒸馏出反应产生的乙醇与水共沸物，用水稀释反应产物后加入硫酸(质量浓度为40％)，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯与硫酸的摩尔比值为1∶3.8，在酸性条件下回流反应，分离出有机相，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，合并有机相和乙醚萃取液后用无水硫酸钠干燥，过滤后常压下蒸馏出乙醚，减压蒸馏(可在温度为111～113℃，压力为19mmHg)得到(E)-8-甲基-6-壬烯酸；
(7)在氮气保护下，将步骤(6)得到的(E)-8-甲基-6-壬烯酸与亚硫酰氯先在室温下反应，然后回流反应，其中，(E)-8-甲基-6-壬烯酸与亚硫酰氯的摩尔比值为1∶3.6；反应完毕后减压蒸馏除去加入的过量的亚硫酰氯，然后将反应产物溶解于二氯甲烷中，室温下，加入到4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐在三乙胺和二氯甲烷的悬浮液中，其中，悬浮液中的4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐和三乙胺的含量是以(E)-8-甲基-6-壬烯酸∶4-羟基-3-甲氧基苯甲胺盐酸盐∶三乙胺的摩尔比值为1∶0.9∶2.5为准；反应完毕后用水洗涤反应混合物，弃去水溶液，分离出的有机相用1N盐酸洗涤后用无水硫酸钠干燥；过滤，蒸馏除去二氯甲烷溶剂后用硅胶柱层析得到辣椒碱(I)。
所述的二氢辣椒碱(II)是由以下方法制备得到的，其合成路线为：
(1)在氮气保护下，将等摩尔的1-溴-3-甲基丁烷与金属镁在乙醚中反应，金属镁消失后用冰水浴冷却，然后加入与1-溴-3-甲基丁烷等摩尔的丙烯醛乙醚溶液，反应完毕后加入与1-溴-3-甲基丁烷等摩尔的稀盐酸(2N)得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸馏除去乙醚(可在温度为73～75℃，压力为16mmHg)得到6-甲基-3-羟基-1-庚烯；
(2)将步骤(1)得到的6-甲基-3-羟基-1-庚烯与原乙酸三乙酯和丙酸混合，加热回流反应，其中，6-甲基-3-羟基-1-庚烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩尔比值为1∶6.5∶0.1；反应完毕后在常压下蒸馏出反应中产生的乙醇和加入的过量原乙酸三乙酯，减压蒸馏(可在温度为101～103℃，压力为0.6mm Hg)得到(E)-8-甲基4-烯壬酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯与甲醇混合，并在蓝尼镍催化下进行常压氢化反应，其中，蓝尼镍的加入量是每1摩尔的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入10克蓝尼镍；反应完成后，过滤除去蓝尼镍催化剂后加入质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液，在碱性条件下水解，其中氢氧化钠的加入量是每1摩尔(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入300毫升氢氧化钠水溶液；水解完成后，在常压下蒸馏出甲醇，剩余的水溶液用浓盐酸(质量浓度为37％)酸化至pH＝3，用石油醚-乙醚(体积比为1∶1混合溶剂)萃取，萃取出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后常压下蒸馏出溶剂，减压蒸馏(可在温度为100～102℃，压力为12mmHg)得到8-甲基壬酸；
(4)在氮气保护下，将步骤(3)得到的8-甲基壬酸与亚硫酰氯先在室温下反应，然后回流反应，其中，8-甲基壬酸与亚硫酰氯的摩尔比值为1∶3.6；反应完毕后减压蒸馏除去加入的过量的亚硫酰氯，然后将反应产物溶解于二氯甲烷中，室温下，加入到4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐在三乙胺和二氯甲烷的悬浮液中，其中，悬浮液中的4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐和三乙胺的含量是以8-甲基壬酸∶4-羟基-3-甲氧基苯甲胺盐酸盐∶三乙胺的摩尔比值为1∶0.9∶2.5为准；反应完毕后用水洗涤反应混合物，弃去水溶液，分离出的有机相用IN盐酸洗涤后用无水硫酸钠干燥；过滤，蒸馏除去二氯甲烷溶剂，用硅胶柱层析得到二氢辣椒碱(II)。
所述的降二氢辣椒碱(III)是由以下方法制备得到的，其合成路线为：
(1)在氮气保护下，将等摩尔的1-溴-2-甲基丙烷与金属镁在乙醚中反应，金属镁消失后用冰水浴冷却，然后加入与1-溴-2-甲基丙烷等摩尔的丙烯醛乙醚溶液，反应完毕后加入与1-溴-2-甲基丙烷等摩尔的稀盐酸(2N)得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸馏(可在温度为135～147℃)得到5-甲基-3-羟基-1-已烯；
(2)将步骤(1)得到的5-甲基-3-羟基-1-已烯与原乙酸三乙酯和丙酸混合，加热回流反应，其中，5-甲基-3-羟基-1-已烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩尔比值为1∶6.5∶0.1；反应完毕后在常压下蒸馏出反应中产生的乙醇和加入的过量原乙酸三乙酯，减压蒸馏(可在温度为87～89℃，压力为0.6mmHg)得到(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯与甲醇混合，并在蓝尼镍催化下进行常压氢化反应，其中，蓝尼镍的加入量是每1摩尔的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入10克蓝尼镍；反应完成后，过滤除去蓝尼镍催化剂后加入质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液，在碱性条件下水解，其中氢氧化钠的加入量是每1摩尔(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯乙酯加入300毫升氢氧化钠水溶液；水解完成后，在常压下蒸馏出甲醇，剩余的水溶液用浓盐酸(质量浓度为37％)酸化至pH＝3，用石油醚-乙醚(体积比为1∶1混合溶剂)萃取，萃取出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后常压下蒸馏出溶剂，减压蒸馏(可在温度为100～102℃，压力为12mmHg)后得到7-甲基辛酸。
(4)在氮气保护下，将步骤(3)得到的7-甲基辛酸与亚硫酰氯先在室温下反应，然后回流反应，其中，7-甲基辛酸与亚硫酰氯的摩尔比值为1∶3.6；反应完毕后减压蒸馏除去加入的过量的亚硫酰氯，然后将反应产物溶解于二氯甲烷中，室温下，加入到4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐在三乙胺和二氯甲烷的悬浮液中，其中，悬浮液中的4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐和三乙胺的含量是以7-甲基辛酸∶4-羟基-3-甲氧基苯甲胺盐酸盐∶三乙胺的摩尔比值为1∶0.9∶2.5为准；反应完毕后用水洗涤反应混合物，弃去水溶液，分离出的有机相用1N盐酸洗涤后用无水硫酸钠干燥；过滤，蒸馏除去二氯甲烷溶剂，用硅胶柱层析得到降二氢辣椒碱(III)。
本发明中所用各种反应物质原料均为市售产品。所述的辣椒碱(I)和它的两个(II与III)同系物的表征方法是采用HPLC保留时间(RT)和1HNMR谱图来区分的。
本发明中所述的长链酸合成方法的特点是避免使用那些现存专利中普遍使用的三苯基膦等有毒物质，以及副产物中有毒物质三苯基氧膦，对环境比较友好。对于不同的辣椒碱同系物，所需要的起始原料是不同的。尤其是二氢辣椒碱适用于大规模工业生产。
具体实施方式
实施例1.辣椒碱的人工合成
(1)4-甲基-3-羟基-1-戊烯
在一个二升圆底烧瓶上安装回流冷凝管，滴液漏斗和搅拌器，然后加入24.3克镁条(1.0摩尔)和1升干燥的乙醚。在氮气保护下滴加100毫升2-溴丙烷(131克，1.06摩尔)，控制滴加速度以维持回流。滴加完毕后加热回流20分钟，用冰水浴冷却下滴加70毫升干燥的丙烯醛在100毫升乙醚中的溶液，控制滴加速度以维持反应温度低于15℃。滴加完毕后室温下继续反应一小时。在冰水浴冷却下慢慢加入500毫升2N HCl，乙醚溶液分离出来，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸钠干燥过滤，过滤后先蒸溜出乙醚，在温度为122～124℃的常压下蒸馏，得到4-甲基-3-羟基-1-戊烯75g，产率75％。
(2)(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯
在一个二升圆底烧瓶上安装回流冷凝管和搅拌器，然后加入100克4-甲基-3-羟基-1戊烯(1.0摩尔)，1.2升原乙酸三乙酯，10毫升丙酸。加热至140℃回流反应3小时后在常压蒸馏出乙醇和过量的原乙酸三乙酯，在温度为87～89℃，压力为16mmHg下减压蒸馏分离，得到(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯138克，产率81％。
(3)(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇
3.08克氢化锂铝(81.2毫摩尔)悬浮于250毫升干燥的乙醚中，在冰水浴冷却下，滴加11.52克(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯(67.7毫摩尔)在50毫升干燥乙醚中的溶液。在室温下反应18小时后滴加饱和硫酸钠溶液，分离出乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸钠干燥，过滤，常压下蒸馏出乙醚，产物在温度为88～90℃，压力为16mmHg下减压蒸馏分离，得到(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇7.5g，产率86％。
(4)(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯
在搅拌下向25克浓度为48wt％氢溴酸中加入4毫升浓硫酸(质量浓度为98％)，及15.4克(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇(120.3毫摩尔)，然后再加入3.5毫升浓硫酸(质量浓度为98％)，回流反应3小时后冷却至室温，反应混合物用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用硫酸钠干燥，过滤后常压下蒸掉乙醚。产物在温度为68～72℃，压力为13mmHg下减压蒸馏分离，得到(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯21.8克，产率95％。
(5)(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯
室温下(25℃)，在氮气保护下往100毫升干燥的无水乙醇中加入3.5克钠(152.1毫摩尔)，然后滴入23.5毫升丙二酸二乙酯(24.8克，155毫摩尔)，及滴加28.65克(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯(150毫摩尔)。回流反应3小时后蒸馏出乙醇，然后加入到100毫升水中得到混合物，混合物用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用无水硫酸钠干燥过滤，常压下蒸馏出乙醚，产物在温度为101～102℃，压力为0.6mmHg下减压蒸馏分离，得到(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯34克，产率84％。
(6)(E)-8-甲基-6-壬烯酸
在20毫升水中溶解20克氢氧化钾(0.35摩尔)，慢慢加入25.7克(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯(95毫摩尔)，回流反应3小时后常压下蒸馏出反应产生的乙醇与水共沸物，然后再向反应混合物中加入20毫升水，蒸馏出20毫升溶液后冷却至室温，将38克浓硫酸(质量浓度为40％)和45毫升水混合冷却后慢慢加入到反应混合物中，回流反应3～4小时后冷却至室温，分离有机相，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液；合并有机相和乙醚萃取液后用硫酸钠干燥，过滤，常压下蒸馏出乙醚，产物在温度为111～113℃，压力为19mmHg下减压蒸馏分离，得到(E)-8-甲基-6-壬烯酸14.5克，产率89％。
(7)辣椒碱(I)
1克(E)-8-甲基-6-壬烯酸(5.88毫摩尔)和2.5克亚硫酰氯(21毫摩尔)在氮气保护下室温反应3小时，然后加热回流反应半小时。减压蒸馏除去过量的亚硫酰氯，然后将反应产物酰氯溶解在10毫升干燥的二氯甲烷中，室温下，加入到1.0克4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐(5.27毫摩尔)在20毫升干燥的二氯甲烷和2.0毫升三乙胺的悬浮液中(氮气保护下)。在室温下反应12小时后用水洗涤反应混合物，弃去水溶液，分离出的有机相用1N盐酸洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸馏除去二氯甲烷溶剂后用硅胶层析分离(石油醚/乙酸乙酯的体积比＝1/1)得到具有前述结构的辣椒碱(I)1.1克，产率61％。
(8)鉴定
HPLC条件：C18色谱柱，150×4.6mm，流速1.5ml/分，检测波长280nm，流动相：水(含质量浓度为1％的冰醋酸)/乙腈的体积比＝60∶40。从美国Sigma公司进口的辣椒碱的保留时间为10.023分钟，本发明得到的辣椒碱(I)的样品的保留时间为9.900分钟，纯度＞97.5％，核磁共振氢谱和文献报道相同。
实施例2.二氢辣椒碱的合成
(1)6-甲基-3-羟基-1-庚烯
在一个二升圆底烧瓶上安装回流冷凝管，滴液漏斗和搅拌器，然后加入24.3克镁条(1.0摩尔)和1升干燥的乙醚。在氮气保护下滴加126毫升1-溴-3-甲基丁烷(159克1.05摩尔)。控制滴加速度以维持回流。滴加完毕后加热回流20分钟，用冰水浴冷却下滴加70毫升干燥的丙烯醛在100毫升乙醚中的溶液，控制滴加速度以维持反应温度低于15℃。滴加完毕后在室温下继续反应一小时。在冰水浴冷却下慢慢加入500毫升2N HCl，乙醚溶液分离出来，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸钠干燥过滤，过滤后在温度为73～75℃，压力为16mmHg下蒸掉乙醚，得到6-甲基-3-羟基-1-庚烯115g，产率90％。
(2)(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯
在一个二升圆底烧瓶上安装回流冷凝管和搅拌器，然后加入128克6-甲基-3-羟基-1戊烯(1.0摩尔)，1.2升原乙酸三乙酯，10毫升丙酸。加热至140℃回流反应3小时后在常压下蒸馏出乙醇和过量的原乙酸三乙酯，在温度为101～103℃，压力为0.6mm Hg下减压蒸馏分离，得到(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯182克，产率92％。
(3)8-甲基壬酸
19.8克(E)-8-甲基-4-烯庚酸乙酯，100毫升甲醇，1克蓝尼镍在室温常压下催化氢化5小时。过滤掉蓝尼镍催化剂后加入30毫升质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液，加热回流5小时，常压下蒸馏出大部分甲醇，向剩余的水溶液中加入30毫升水，然后用质量浓度为37％的盐酸将pH调至3。用石油醚-乙醚(体积比为1∶1)萃取，萃取出的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤。常压下蒸馏出溶剂，产物在温度为100～102℃，压力为12mmHg下蒸馏分离，得到8-甲基壬酸15.7克，产率91％。
(4)二氢辣椒碱
1.0克8-甲基-壬酸(5.81毫摩尔)与2.5克亚硫酰氯(21毫摩尔)在氮气保护下室温反应3小时，然后加热回流反应半小时，减压蒸馏除去过量的亚硫酰氯，然后将反应产物酰氯溶解在二氯甲烷(10毫升)中，并在室温下加入到干燥好的1.0克4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐(5.27毫摩尔)在20毫升干燥的二氯甲烷和3.0ml三乙胺的悬浮液中(氮气保护下)。混合物在室温下反应12小时后用水洗涤反应混合物，弃去水溶液，分离出的有机相用1N盐酸洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸馏除去二氯甲烷溶剂后用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯的体积比＝1/1)得到具有前述结构的二氢辣椒碱(II)1.0克，产率61％。
(5)鉴定
HPLC所有操作条件同实施例1。从美国Sigma公司进口的二氢辣椒碱的保留时间15.552分钟，本发明得到的二氢辣椒碱(II)的样品的保留时间15.642分钟，纯度98.5％，核磁共振氢谱和文献报道相同。
实施例3.降二氢辣椒碱的合成
(1)5-甲基-3-羟基-1-已烯
在一个二升圆底烧瓶上安装回流冷凝管，滴液漏斗和搅拌器，然后加入24.3克镁条(1.0摩尔)和1.0升干燥的乙醚。在氮气保护下滴加115毫升异丁基溴(140克，1.02摩尔)。控制滴加速度以维持回流。滴加完毕后加热回流20分钟，用冰水浴冷却下滴加70毫升干燥的丙烯醛在100毫升乙醚中的溶液，控制滴加速度以维持反应温度低于15℃。滴加完毕后在室温下继续反应一小时。在冰水浴冷却下慢慢加入500毫升2N HCl，乙醚溶液分离出来，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用硫酸钠干燥过滤，蒸掉乙醚。产物在温度为135～147℃下蒸馏分离，得到5-甲基-3-羟基-1-已烯96g，产率84％。
(2)(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯
在一个二升圆底烧瓶上安装回流冷凝管和搅拌器，然后加入114克4-甲基-3-羟基-1戊烯(1.0摩尔)，1.2升原乙酸三乙酯，10毫升丙酸。加热至140℃回流反应3小时后在常压下蒸馏出乙醇和过量的原乙酸三乙酯，产物在温度为87～89℃，压力为0.6mmHg下蒸馏分离，得到(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯166克，产率90％。
(3)7-甲基辛酸
18.4克(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯(0.1摩尔)，100毫升甲醇，1克蓝尼镍在室温常压下催化氢化5小时。过滤掉固体蓝尼镍催化剂后加入30毫升质量浓度为15％氢氧化钠水溶液，加热回流5小时，常压下蒸馏出大部分甲醇，向剩余的水溶液中加入30毫升水，然后用质量浓度为37％的盐酸将pH调至3。用石油醚-乙醚(体积比为1∶1)萃取，萃取出的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤。常压下蒸馏出溶剂，产物在温度为100～102℃，压力为12mmHg下蒸馏分离，得到7-甲基辛酸14.5克，产率92％。
(4)降二氢辣椒碱
1.0克7-甲基辛酸(6.33毫摩尔)与2.5克亚硫酰氯(21毫摩尔)在氮气保护下室温反应3小时，然后加热回流反应半小时。减压蒸馏除去过量的亚硫酰氯，然后将反应产物酰氯溶解在10毫升干燥的二氯甲烷中，并在室温下加入到1.0克4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐(5.27毫摩尔)在20毫升干燥的二氯甲烷和2.0毫升三乙胺的悬浮液中(氮气保护下)。混合物在室温下反应12小时后用水洗涤反应混合物，弃去水溶液，分离出的有机相用1N盐酸洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸馏除去二氯甲烷溶剂后用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯的体积比＝1/1)得到具有前述结构的降二氢辣椒碱(III)0.95克，产率61％。
(5)鉴定
HPLC操作条件与实施例1相同。本发明得到的降二氢辣椒碱(III)样品的保留时间是9.002分钟，纯度＞99％(基本上没有杂质的小小峰)。核磁共振氢谱和文献报道相同。
Claims (1)
1.一种辣椒碱同系物的人工合成方法，其特征是：按照以下方法制备(E)-8-甲基-6-壬烯酸：
(1)在氮气保护下，将等摩尔的2-溴丙烷与金属镁在乙醚中回流反应，金属镁消失后用冰水浴冷却；然后加入与2-溴丙烷等摩尔的丙烯醛乙醚溶液，反应完毕后加入与2-溴丙烷等摩尔的稀盐酸得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后在温度为122～124℃的常压下蒸馏得到4-甲基-3-羟基-1-戊烯；
(2)将步骤(1)得到的4-甲基-3-羟基-1-戊烯与原乙酸三乙酯和丙酸混合，加热回流反应，其中，4-甲基-3-羟基-1-戊烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩尔比值为1∶6.5∶0.1；反应完毕后在常压下蒸馏出反应中产生的乙醇和加入的过量原乙酸三乙酯；减压蒸馏得到(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯加入到含有氢化锂铝的乙醚中室温下还原，其中，(E)-6-甲基-4-烯庚酸乙酯与氢化锂铝的摩尔比值为1∶1.2；反应完毕后加入饱和硫酸钠溶液得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后常压蒸馏出乙醚，然后减压蒸馏得到(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇；
(4)将步骤(3)得到的(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇与氢溴酸混合，并在硫酸为催化剂下回流反应，其中，(E)-6-甲基-4-烯-1-庚醇∶氢溴酸∶硫酸的摩尔比值为1∶1.2∶1.2；反应完毕后用乙醚萃取得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，常压蒸馏出乙醚后减压蒸馏得到(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯；
(5)室温下，在氮气保护下将金属钠加入到无水乙醇中，金属钠消失后滴加丙二酸二乙酯，然后滴加步骤(4)得到的(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯，其中，金属钠∶丙二酸二乙酯∶(E)-6-甲基-1-溴-4-庚烯的摩尔比值为1∶1∶1；回流反应完毕后蒸馏出乙醇，然后将产物加入到水中得到混合物，用乙醚萃取混合物得到乙醚萃取液，乙醚萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，常压下蒸馏出乙醚，减压蒸馏得到(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯；
(6)将步骤(5)得到的(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯与氢氧化钾水溶液回流反应，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯与氢氧化钾水溶液的摩尔比值为1∶3.7；反应完成后，常压下蒸馏出反应产生的乙醇与水共沸物，用水稀释反应产物后加入硫酸，其中，(E)-8-甲基-2-乙氧基羰基-6-壬烯酸乙酯与硫酸的摩尔比值为1∶3.8，在酸性条件下回流反应，分离出有机相，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，合并有机相与乙醚萃取液后用无水硫酸钠干燥，过滤后常压下蒸馏出乙醚，减压蒸馏得到(E)-8-甲基-6-壬烯酸；按照以下方法制备8-甲基壬酸：
(1)在氮气保护下，将等摩尔的1-溴-3-甲基丁烷与金属镁在乙醚中反应，金属镁消失后用冰水浴冷却，然后加入与1-溴-3-甲基丁烷等摩尔的丙烯醛乙醚溶液，反应完毕后加入与1-溴-3-甲基丁烷等摩尔的稀盐酸得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸馏除去乙醚得到6-甲基-3-羟基-1-庚烯；
(2)将步骤(1)得到的6-甲基-3-羟基-1-庚烯与原乙酸三乙酯和丙酸混合，加热回流反应，其中，6-甲基-3-羟基-1-庚烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩尔比值为1∶6.5∶0.1；反应完毕后在常压下蒸馏出反应中产生的乙醇和加入的过量原乙酸三乙酯，减压蒸馏得到(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯与甲醇混合，并在蓝尼镍催化下进行常压氢化反应，其中，蓝尼镍的加入量是每1摩尔的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入10克蓝尼镍；反应完成后，过滤除去蓝尼镍催化剂后加入质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液，在碱性条件下水解，其中氢氧化钠的加入量是每1摩尔(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入300毫升氢氧化钠水溶液；水解完成后，在常压下蒸馏出甲醇，剩余的水溶液用盐酸酸化至pH＝3，用体积比为1∶1的石油醚-乙醚混合溶剂萃取，萃取出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后常压下蒸馏出溶剂，减压蒸馏得到8-甲基壬酸；
按照以下方法制备7-甲基辛酸：
(1)在氮气保护下，将等摩尔的1-溴-2-甲基丙烷与金属镁在乙醚中反应，金属镁消失后用冰水浴冷却，然后加入与1-溴-2-甲基丙烷等摩尔的丙烯醛乙醚溶液，反应完毕后加入与1-溴-2-甲基丙烷等摩尔的稀盐酸得到混合液，分离出混合液中的上层乙醚溶液，水相用乙醚萃取得到乙醚萃取液，将乙醚溶液和乙醚萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸馏除去乙醚得到5-甲基-3-羟基-1-己烯；
(2)将步骤(1)得到的5-甲基-3-羟基-1-己烯与原乙酸三乙酯和丙酸混合，加热回流反应，其中，5-甲基-3-羟基-1-己烯∶原乙酸三乙酯∶丙酸的摩尔比值为1∶6.5∶0.1；反应完毕后在常压下蒸馏出反应中产生的乙醇和加入的过量原乙酸三乙酯，减压蒸馏得到(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯与甲醇混合，并在蓝尼镍催化下进行常压氢化反应，其中，蓝尼镍的加入量是每1摩尔的(E)-8-甲基-4-烯壬酸乙酯加入10克蓝尼镍；反应完成后，过滤除去蓝尼镍催化剂后加入质量浓度为15％的氢氧化钠水溶液，在碱性条件下水解，其中氢氧化钠的加入量是每1摩尔(E)-7-甲基-4-烯辛酸乙酯乙酯加入300毫升氢氧化钠水溶液；水解完成后，在常压下蒸馏出甲醇，剩余的水溶液用盐酸酸化至pH＝3，用体积比为1∶1的石油醚-乙醚混合溶剂萃取，萃取出的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后常压下蒸馏出溶剂，减压蒸馏后得到7-甲基辛酸；
在氮气保护下，将(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸与亚硫酰氯先在室温下反应，然后回流反应，其中，(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸与亚硫酰氯的摩尔比值为1∶3.6；反应完毕后减压蒸馏除去加入的过量的亚硫酰氯，然后将反应产物溶解于二氯甲烷中，室温下，加入到4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐在三乙胺和二氯甲烷的悬浮液中，其中，悬浮液中的4-羟基-3-甲氧基-苯甲胺盐酸盐和三乙胺的含量是以(E)-8-甲基-6-壬烯酸、8-甲基壬酸或7-甲基辛酸∶4-羟基-3-甲氧基苯甲胺盐酸盐∶三乙胺的摩尔比值为1∶0.9∶2.5为准；反应完毕后用水洗涤反应混合物，弃去水溶液，分离出的有机相用1N盐酸洗涤后用无水硫酸钠干燥；过滤，蒸馏除去二氯甲烷溶剂后用硅胶柱层析得到具有以下结构的辣椒碱(I)、二氢辣椒碱(II)或降二氢辣椒碱(III)；
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