CN105085323A - 达芦那韦中间体的合成新工艺 - Google Patents

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Abstract

一种达芦那韦中间体的合成新工艺：以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为原料，通过酯化，缩合，还原，氢化，还原胺化等反应制备达芦那韦关键中间体(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇。该合成新工艺反应条件温和，操作简便，反应选择性和收率高，更适宜工业化生产。

Description

达芦那韦中间体的合成新工艺
技术领域
本发明涉及到达芦那韦中间体的一种合成新工艺，属于化工技术领域。
背景技术
达芦那韦是由美国强生公司开发的第二代蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物，于2006年7月在美国首次上市。达芦那韦自上市以来，全球用量逐渐增加，截至2012年全球销售额已达15亿美元。
达芦那韦的合成方法文献报道较多，多数方法均需要合成关键中间体(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇（化合物1），其结构式如下：
化合物1的合成路线文献报道主要有以下几条：
路线1（JournalofMedicinalChemistry,1994,vol.37,p.1758-1768）：
该合成路线反应收率高，异丙醇铝还原选择性好，但需要用到高毒性，易爆燃的重氮甲烷，不适宜工业化生产。
路线2（US20020026079）：
该合成路线中使用的原料三甲基碘化亚砜价格昂贵，成本高，也不适宜工业化生产。
路线3（SyntheticCommunications,28(3),395-401(1998)）：
该合成路线的原料来源方便，反应条件相对温和。缺点是还原羰基选择性较低，异构体比例为3:1，通过柱层析纯化分离所需要的构型产物。还原胺化反应需要用昂贵的氧化铂为催化剂，在工业生产中也是不经济的。
发明内容
针对上述几条路线的不足之处，我们对化合物1的合成工艺进行了优化，在路线3的基础上开发了新的合成工艺。
与文献报道的已有工艺相比，主要有以下几点改进：
1、采用N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯与硝基甲烷缩合，反应条件温和，收率较高。
2、用异丙醇铝替代催化氢化或硼氢化钠还原羰基，利用已有的手性氨基的立体诱导效应，不需要手性催化剂即可以实现羰基立体选择性还原，异构体比例由路线3报道的3:1提高到15-20:1，通过重结晶即可得到高对映体纯度的（2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇，革除了柱层析操作，反应收率明显提高。
3、采用金属复氢化合物替代氧化铂进行还原胺化反应，不需要贵金属催化剂，显著降低生产成本。
经过改进后的达芦那韦中间体合成工艺路线如下：
改进后的新工艺，使路线3的总收率由不足20％大幅度提高到总收率≥50％（对原料N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸计），显著降低了制造成本，提高了生产效率。
以下举例对本发明内容进行说明，这些实施例仅用于说明本发明而不限于本发明的范围。此外，在阅读本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
具体实施例
实施例1N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯的制备
N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸50g,二氯甲烷800ml,搅拌溶解，加入苯酚26克，4-二甲基氨基吡啶3克，二环己基碳酰亚胺39克，20℃左右反应5小时，过滤，滤液蒸干，加入乙醇100ml,升温溶解，慢慢降温至20-30℃，逐渐有固体析出，再加入水50ml，降温至0℃，析晶1小时，得到固体58克（收率90.2%，纯度95%）。
实施例2N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯的制备
N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸50g,二氯甲烷800ml,搅拌溶解，加入对硝基苯酚39克，DMAP3克，DCC39克，20℃左右反应5小时，过滤，滤液蒸干，加入乙醇100ml,升温溶解，慢慢降温至20-30℃，逐渐有固体析出，再加入水50ml，降温至0℃，析晶1小时，得到固体62克（收率86.5%，纯度93%）。
实施例3(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮的制备
将叔丁醇钾46克，DMSO200ml混合,搅拌下降温至10℃左右，滴加硝基甲烷30ml，加完后升温至20-25℃，反应1小时成悬浮液，然后加入N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯162克，保温20-25℃反应4-5小时.反应过程中，反应液逐渐溶清。然后将反应液用冰水冷却至0-10℃，滴加水500ml,用浓盐酸调节PH3-4,0-10℃析晶2小时，过滤，用水洗涤滤饼，抽干后将滤饼减压干燥，得到(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮132.9克(收率90.8%，纯度96%)。
实施例4(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮的制备
将氢氧化钾25克，DMF200ml混合，降温至10℃左右，滴加硝基甲烷30ml,加完后升温至20-25℃，反应1小时成悬浮液，然后加入N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯162克，保温20-25℃反应4-5小时。反应过程中，反应液逐渐溶清。然后将反应液用冰水冷却至0-10℃，滴加水500ml,用浓盐酸调节PH3-4,0-10℃析晶2小时，过滤，用水洗涤滤饼，减压干燥，得到(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮124.8克(收率85.2%，纯度95%)。
实施例5(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇的制备
将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮40克，异丙醇400ml,异丙醇铝13.2克混合，升温60-65℃左右，保温反应2小时，冷却至10-20℃，滴加1mol/L稀盐酸200ml，水200ml，然后析晶2小时，过滤，用水洗涤滤饼，减压干燥得到(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇33.2克(收率82.4%，纯度97%)。
实施例6(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇的制备
将(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮60克，异丙醇600ml,叔丁醇铝24克混合，升温60-65℃左右，保温反应2小时，冷却至10-20℃，滴加1mol/L稀盐酸300ml，水300ml，然后析晶2小时，过滤，用水洗涤滤饼，减压干燥得到(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇54.6克(收率90.4%，纯度96%)。
实施例7(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇的制备
将(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇30克，乙醇450ml，5%钯碳6克，置于5atm压力的氢气氛围下，30-40℃氢化5小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩至约150-200ml，室温滴加水150ml，滴完0-10℃析晶2小时，过滤，减压干燥得到(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇24.6克(收率90.8%，纯度98%)。
实施例8(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇的制备
将(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇40克，异丁醛14ml，乙醇200ml，室温搅拌30分钟，冷却至0-10℃，分次加入硼氢化钠8克（或硼氢化钾12g），然后0-10℃反应1小时，10-20℃反应4小时，滴加水400ml，并用浓盐酸中和至中性，滴完0-10℃析晶2小时，过滤，减压干燥得到((2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇37.6克(收率78.3%，纯度95%)。
实施例9(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇的制备
将(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇40克，异丁醛14ml，乙醇300ml，室温搅拌30分钟，冷却至0-10℃，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠72克，然后0-10℃反应1小时，10-20℃反应4小时，滴加水600ml，并用浓盐酸中和至中性，滴完0-10℃析晶2小时，过滤，减压干燥得到((2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇39.2克(收率81.6%，纯度97%)。

Claims (4)

1.一种合成达芦那韦关键中间体(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇的新工艺，其特征为：以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为原料，通过a-e操作步骤制备得到目标产物，a-e操作如下：
a．以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为原料，与苯酚或对硝基苯酚进行酯化反应，制备N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯（化合物2）；
b．N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯与硝基甲烷在碱性试剂存在下与硝基甲烷缩合制备(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮（化合物3）；
c．(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基-2-丁酮在异丙醇中，用醇铝还原制备(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇（化合物4）；
d．(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇通过氢化还原制备（2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇（化合物5）；
e．(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇与异丁醛在金属复氢化合物作用下通过还原胺化反应制备（2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇（化合物1）。
2.如权利要求1所述，步骤b中碱性试剂为叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠，氢氧化钾，氢氧化钠。
3.如权利要求1所述，步骤c中醇铝为异丙醇铝，叔丁醇铝。
4.如权利要求1所述，步骤e中金属复氢化合物为硼氢化钠，硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠。
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