CN105294479A - 一种3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法。该方法由烯胺Ⅱ经加氢还原制备3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ；经拆分、过滤得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，经碱化得3R-氨基取代丁酰胺衍生物；氧化所得的母液可循环得到烯胺Ⅱ，如此经多次氧化、还原循环，直至得到定量收率的产物。本发明利用循环方法，将3S-氨基取代丁酰胺衍生物或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物转化为高ee％值3R-氨基取代丁酰胺衍生物，使母液得到有效利用。本方法不需要使用价格昂贵的催化剂和要求条件较高的不对称还原胺化，利于成本降低和清洁生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
3R-氨基取代丁酰胺衍生物是一类具有重要生理活性和药用价值的化合物，如西他列汀磷酸盐(SitagliptinPhosphate)和瑞格列汀磷酸盐(RetagliptinPhosphate)，西他列汀磷酸盐是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，于2006年10月获美国FDA批准上市，现已在包括中国在内的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。瑞格列汀磷酸盐为恒瑞公司开发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，现处于三期临床研究，有临床研究结果显示其具有优良的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制疗效。
3R-氨基取代丁酰胺衍生物(如西他列汀磷酸盐和瑞格列汀磷酸盐)的合成关键在于构建其手性中心，构建方法主要包括外消旋体拆分法、手性催化剂不对称还原胺化、转氨酶生物催化不对称还原胺化、手性中心利用手性小分子原料引入方法等。关于该类化合物的合成有很多报道，其中美国默沙东公司就西他列汀磷酸盐的制备相继开发了三代合成路线，参见CN104987338A，本发明引用该专利文件作为背景技术的一部分。
另外有通过手性小分子原料合成建西他列汀磷酸盐的报道，例如TetrahedronLetters2013,54(50)6807报道，利用L-高丝氨酸作为潜在的手性中心，经氨基保护-羟基保护、羧基还原为羟甲基、缩合成吖啶、与2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应、水解制伯醇、氧化制备(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、与Ⅳ酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐，总收率26％。反应路线如下：
该方法需经多次保护和羧基还原、伯醇氧化成酸等不易操作的单元反应，所需辅助原料价格高、工艺过程繁琐等弊端。
US6699871和EP2551259利用3R-异丙基-2,5二甲氧基-3,6二氢吡嗪(Ⅶ)为手性载体，丁基锂作用下，Ⅶ和2,4,5-三氟-1-溴甲基苯于零下78℃发生不对称SN2取代反应、水解-甲酯化、氨基保护、水解成酸、重氮甲烷化、苯甲酸银脱氮重排得到(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、再与Ⅳ酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐。反应路线如下：
以上方法中，手性载体3R-异丙基-2,5二甲氧基-3,6二氢吡嗪(Ⅶ)、丁基锂、重氮甲烷、苯甲酸银价格高，所用原料和反应条件要求高，操作危险，不易于工业化。
根据J.Chem.Res2010,517报道，使用由L-天冬氨酸氨基保护、缩甲醛化所得化合物Ⅷ提供目标产品所需手性构型，化合物Ⅷ和2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应制备(3R)-3-苄氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、氢化脱保护、与Ⅳ酰胺化缩合、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐。反应路线如下：
以上方法中，化合物Ⅷ不易获得，另外化合物Ⅷ的羧基和格氏试剂2,4,5-三氟苯基溴化镁反应，选择性差，不利于获得高光学纯度产品。
瑞格列汀磷酸盐的合成方法与西他列汀磷酸盐类似，只是使用9-甲氧羰基-2-三氟甲基-4,5,6,7-四氢咪唑并[3,4-a]吡嗪盐酸盐(Ⅴ)代替3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)。
综上所述，尽管人们已在西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐等3R-氨基丁酰胺衍生物的合成方面取得重大进步，但所用手性催化剂不对称还原胺化方法、转氨酶生物催化不对称还原胺化方法以及利用手性小分子原料引入手性中心方法均存有各自不足，至今没有一条路线能同时达到生产成本低、操作简易、手性构型利用度高的要求，故寻求一种简便、低成本的方法，将3S-氨基取代丁酰胺衍生物或3R,3S-氨基取代丁酰胺衍生物转化为3R-氨基取代丁酰胺衍生物，对制备西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐具有重要生产价值和社会意义。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，包括(3R,3S)-氨基取代丁酰胺衍生物对映异构体转化为3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，显著降低3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备成本，并提高总收率。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅰ所示的3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，
包括步骤如下：
由3S-氨基取代丁酰胺衍生物或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物经氧化制备相应烯胺化合物II，然后经还原反应得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体III，用R(-)扁桃酸拆分、过滤得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，再经碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)；过滤得到的母液再套用于下批生产；
所述3S-氨基取代丁酰胺衍生物结构式如下：
所述任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物结构式如下：
上述结构式中，Ar为2,4,5-三氟苯基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基；R1和R2各自独立地选自：甲基、乙基或苯基，或者，R1和R2连接成环为式Ⅳ或式Ⅴ的游离体：
所述过滤得到的母液再套用于下批生产是：将所得含有3S-氨基取代丁酰胺或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物的母液进行氧化，制备相应烯胺化合物Ⅱ；烯胺化合物Ⅱ经加氢还原得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ；再重复R(-)扁桃酸拆分、过滤步骤，如此循环直至得到定量收率的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，再经碱化制得3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)衍生物；所述定量收率为累计总收率达98.5-100％；优选定量收率为99-100％。
所述烯胺Ⅱ具有下式所示的结构：
考虑到3S-氨基取代丁酰胺衍生物或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物较难购买，因此本发明还提供一个优选的方案，由烯胺Ⅱ作为初始原料进行制备。
所述烯胺化合物Ⅱ是具有如下结构之一的化合物：
本发明所述的反应路线如下：
Ar为2,4,5-三氟苯基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基；R1和R2分别或同时为甲基、乙基、苯基，或R1和R2连接成环形成Ⅳ或Ⅴ的游离体。
根据本发明，所述3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，包括步骤如下：
(1)由烯胺化合物Ⅱ经加氢还原制备3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ；
(2)用R(-)扁桃酸拆分步骤(1)的3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ、过滤得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，对所得含有3S-氨基取代丁酰胺或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物的母液进行氧化，制备相应烯胺化合物Ⅱ；
(3)步骤(2)所得烯胺化合物Ⅱ经加氢还原得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ；与步骤(1)相同；
(4)冷却反应液，过滤，再用R(-)扁桃酸拆分得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，将拆分过滤后的母液再套用于下批循环，如此反复循环，经多次氧化、还原分离出3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，直至达到收率98.5-100％，再经碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)；
上述结构式中，Ar为2,4,5-三氟苯基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基；R1和R2各自独立地选自：甲基、乙基或苯基，或者，R1和R2连接成环为式Ⅳ或式Ⅴ的游离体：
根据本发明，优选的，步骤(1)所述的加氢还原为：将加氢催化剂加到所述烯胺II溶液中，所用加氢催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍，加氢催化剂用量为烯胺II的0.2-2％(质量比)，0-40℃，氢气压力1-3大气压下搅拌反应2-6小时得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体。
根据本发明，优选的，步骤(2)所述氧化剂为质量分数30％-50％的双氧水或质量分数60-70％的叔丁基过氧化氢，所述氧化反应于0-40℃搅拌反应2-6小时。
步根据本发明，优选的，步骤(3)所述加氢还原同步骤(1)。
根据本发明，步骤(4)冷却反应液体至0-5℃，过滤，得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，将拆分过滤后的母液再套用于下批，经氧化、还原分离出3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，再经碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)。结构式参见表1。
根据本发明，优选的，所述3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐具有如下结构之一：
以上所述3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐经过碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)。
根据本发明，优选的，所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)是具有以下结构式所示的化合物Ⅰa～Ⅰi之一：
以上所述3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)，再和磷酸成盐，制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的磷酸盐。其中，特别优选的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的磷酸盐为西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐。具体过程按已有技术即可。
一种西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐的制备方法，包括使用本发明制备的3R-氨基取代丁酰胺衍生物中Ⅰa或Ⅰb化合物，再和磷酸成盐，制得西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐。
下面分别以西他列汀磷酸盐、瑞格列汀磷酸盐为例，反应路线描述如下：
1、制备西他列汀磷酸盐
反应路线1
2、制备瑞格列汀磷酸盐
反应路线2
本发明的技术特点和优良效果：
本发明涉及一种3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，由烯胺Ⅱ经加氢还原制备3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ，利用R(-)扁桃酸拆分3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ，过滤得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，同时得到含有任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物的母液，再氧化所得母液，制备相应烯胺Ⅱ，烯胺Ⅱ再经加氢还原得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ，再一次R(-)扁桃酸拆分得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，母液再套用于下批循环，经多次氧化、还原分离出3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，收率为定量收率。
本发明方法简便，反应选择性好，既可以使用该方法单独回收处理母液，也可将母液经氧化后直接并于3R-氨基取代丁酰胺衍生物的批次生产中。
该发明首次通过简易氧化、还原，将任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物以定量收率转化为3R-氨基取代丁酰胺衍生物，减少了废液排放，并使富含对映异构体的母液废品得到有效利用。
该方法是对西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐等制备方法的有益改进，本方法不需要使用价格昂贵的催化剂和要求条件高的不对称还原胺化，可以定量收率得到所需手性的西他列汀游离碱或瑞格列汀游离碱，磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐，对于西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐成本降低、清洁生产具有重要意义。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
2,4,5-三氟苯乙酸、苯乙酸、2-噻吩乙酸、3-噻吩乙酸、3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和9-甲氧羰基-2-三氟甲基-4,,5,6,7-四氢咪唑并[3,4-a]吡嗪盐酸盐为市售产品；
利用配有手性柱(ES-OVS)的液相色谱仪检测所涉及产品的光学纯度(面积比％)，并计算e.e％值。
实施例中所述的浓度％均为质量百分比。加氢催化剂：5％钯炭催化剂是指催化剂中钯的质量分数为5％，50％兰尼镍是指其中含水50％质量比。
本发明所用原料烯胺化合物Ⅱ是参考文献J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804，分别以2,4,5-三氟苯乙酸、苯乙酸、2-噻吩乙酸、3-噻吩乙酸、3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸为起始原料，和米氏酸(又名2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮)在二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三甲基乙酰氯作用下缩合；再与3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐或9-甲氧羰基-2-三氟甲基-4,5,6,7-四氢咪唑并[3,4-a]吡嗪盐酸盐在N-甲基苯胺或N-乙基苯胺在三氟乙酸作用下酰胺化、开环脱羧、和乙酸铵生成烯胺化合物Ⅱ。反应方程式如下，收率如表1所示(收率以ArCH2COOH计)。
表1：本发明所述烯胺化合物Ⅱ的制备原料及收率
实施例1：化合物Ⅰa的制备
向100毫升不锈钢压力釜中依次加入60克异丙醇，8.2克(20毫摩尔)烯胺化合物Ⅱa，3.5克(23毫摩尔)R(-)扁桃酸，80毫克50％兰尼镍(含水50％)，氮气置换3次后，于内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应4小时。过滤回收催化剂，冷却滤液至0-5℃，过滤，得到Ⅰa,干燥后计算单程收率为35.6％。将所得滤液再加入100毫升烧瓶中，加入1.1克过氧化氢异丙基(其加入量依据母液中Ⅲ的量计算而得，计算公式为m＝过氧化氢分子量*Ⅱa毫摩尔数*1.1*(1-单程收率))，于内温20-25℃搅拌反应3小时，后加热蒸馏出5克异丙醇。将混合物转移至100毫升不锈钢压力釜中，加入50毫克5％兰尼镍，氮气置换3次后，于内温20-25℃，氢气压力1-2个大气压下搅拌反应4小时。过滤回收催化剂，冷却滤液至0-5℃，过滤，又得到Ⅰa的R(-)扁桃酸盐，即西他列汀R(-)扁桃酸盐,干燥后计算累计收率。
当剩余量少于2.0克时，减压蒸馏回收异丙醇，回收得到的产物Ⅰa的R型和S型两种构型的R(-)扁桃酸盐，计算累计收率为定量收率。
向100毫升烧瓶中加入以上所得的Ⅰa的R(-)扁桃酸盐，60克二氯甲烷，4.5克25％的氢氧化钠水溶液20-25℃下搅拌反应2小时，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次20克二氯甲烷；合并二氯甲烷层，0.5克无水硫酸钠干燥2小时；过滤，滤液回收二氯甲烷，得到化合物Ⅰa。
实施例2-9：分别以Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd、Ⅱe、Ⅱf、Ⅱg、Ⅱh、Ⅱi代替实施例1的Ⅱa,分别制备Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd、Ⅰe、Ⅰf、Ⅰg、Ⅰh、Ⅰi化合物，投料以物质的量计(摩尔数)和Ⅱa相同，操作方法同实施例1，单程收率和累计收率列表如下：
表2
实施例10：制备西他列汀磷酸盐
利用实施例1的产物Ⅰa，经磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐。此步骤具体操作按现有技术即可，参照TetrahedronLetters2013,54(50)6807。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ所示的3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，
包括步骤如下：
由3S-氨基取代丁酰胺衍生物或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物经氧化制备相应烯胺化合物II，然后经还原反应得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体III，用R(-)扁桃酸拆分、过滤得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，再经碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)；过滤得到的母液再套用于下批生产；
所述原料3S-氨基取代丁酰胺衍生物结构式如下：
所述任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物结构式如下：
上述结构式中，Ar为2,4,5-三氟苯基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基；R1和R2各自独立地选自：甲基、乙基或苯基，或者，R1和R2连接成环为式Ⅳ或式Ⅴ的游离体：
所述过滤得到的母液再套用于下批生产是：将所得含有3S-氨基取代丁酰胺或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物的母液进行氧化，制备相应烯胺化合物Ⅱ；烯胺化合物Ⅱ经加氢还原得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ；再重复R(-)扁桃酸拆分、过滤步骤，如此循环直至得到定量收率的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，再经碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)；
所述烯胺化合物Ⅱ具有下式所示的结构：
2.如权利要求1所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)是具有以下结构式所示的化合物Ⅰa～Ⅰi之一：
3.如权利要求1所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述烯胺化合物Ⅱ是具有如下结构之一的化合物：
4.一种3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)由烯胺化合物Ⅱ经加氢还原制备3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ；
(2)用R(-)扁桃酸拆分步骤(1)的3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ、过滤得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，对所得含有3S-氨基取代丁酰胺或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物的母液进行氧化，制备相应烯胺化合物Ⅱ；
(3)步骤(2)所得烯胺化合物Ⅱ经加氢还原得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体Ⅲ；与步骤(1)相同；
(4)冷却反应液，过滤，再用R(-)扁桃酸拆分得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，将拆分过滤后的母液再套用于下批循环，如此反复循环，经多次氧化、还原分离出3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，直至达到收率98.5-100％，再经碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)；
上述结构式中，Ar为2,4,5-三氟苯基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基；R1和R2各自独立地选自：甲基、乙基或苯基，或者，R1和R2连接成环为式Ⅳ或式Ⅴ的游离体：
5.如权利要求4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的加氢还原为：将加氢催化剂加到所述烯胺II溶液中，所用加氢催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍，加氢催化剂用量为烯胺化合物II的0.2-2％(质量比)，0-40℃，氢气压力1-3大气压下搅拌反应2-6小时得到3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋体。
6.如权利要求4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氧化剂为质量分数30％-50％的双氧水或质量分数60-70％的叔丁基过氧化氢，所述氧化反应于0-40℃搅拌反应2-6小时。
7.如权利要求4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(4)冷却反应液体至0-5℃，过滤，得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，将拆分过滤后的母液再套用于下批，经氧化、还原分离出3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸盐，再经碱化制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)。
8.如权利要求1或4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，所述3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)，再和磷酸成盐，制备3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的磷酸盐。
9.如权利要求8所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，所述3R-氨基取代丁酰胺衍生物(Ⅰ)的磷酸盐为西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐。
10.一种西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐的制备方法，包括使用权利要求1-7任一项制备的3R-氨基取代丁酰胺衍生物中Ⅰa或Ⅰb化合物，再和磷酸成盐，制得西他列汀磷酸盐或瑞格列汀磷酸盐。
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Denomination of invention: A kind of preparation method of 3R-amino-substituted butanamide derivative Effective date of registration: 20220729 Granted publication date: 20170922 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980011404 |