CN103242171A

CN103242171A - 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法

Info

Publication number: CN103242171A
Application number: CN2013101697418A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date: 2013-05-09
Filing date: 2013-05-09
Publication date: 2013-08-14

Abstract

本发明揭示了一种替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的制备方法，其包括如下步骤：用3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应得到反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)；所述(II)通过与碘化锌和二乙基锌在手性配体的催化作用下发生环丙化反应生成反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)，所述(III)经硝基还原反应，得到所述(中间体B)。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

Description

反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获SFDA批准在我国上市。

替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下三个中间体(A)、(B)及(C)。

其中，中间体B的化学名为反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，其合成路线主要有以下几种：

专利第CN1431992A号、第CN1334816A号和第CN1200940C号报到了以3，4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙化，再通过库尔提斯重排得到中间体B。该法步骤繁琐，收率不高，不易工业化。

专利第WO2011017108A号和第CN1431992A号改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应，其他步骤与前一种基本一致。因而，该法同样存在不易工业化的问题。

专利第US20080132719号、第CN101495444A号和第CN101495442A号揭示了一种从邻二氟苯为起始原料，通过傅克酰基化反应生成α-氯代苯乙酮衍生物。该潜手性酮在手性催化剂作用下进行羰基还原，生成的手性醇通过磷叶立得的环丙化反应，再经过氨解和霍夫曼重排，得到中间体B。该法虽然用到了手性还原，但由于反应步骤较长，且后处理困难，所以也制约了该制备方法的发展。

专利第WO2011/132083号也报导了一种从邻二氟苯为起始原料，通过傅克酰基化反应生成β-氯代苯丙酮衍生物。潜手性酮通过手性催化还原，并在偶氮二甲酸二乙酯存在下发生环丙化反应，再经过氨解和霍夫曼重排，得到中间体B。该法收率较低，成本较高。

专利第CN102249929A号对酸的叠氮化的方法进行了研究，提出了采用叠氮磷酸二苯酯作为叠氮化试剂的叠氮化方法。

专利第WO2012001531A报导了以3，4-二氟苯甲醛为原料，经过磷叶立得反应制得3，4-二氟苯乙烯，该烯烃在手性催化剂作用下和重氮基乙酸乙酯反应环丙化，该环丙化合物经水解、叠氮磷酸二苯甲酯的重氮化和库尔提斯重排得到中间体B。该路线所需原料难以获得，操着步骤比较繁琐，成本偏高。

专利第CN102796007A号揭示了另一条合成路线，同样以3，4-二氟苯甲醛为原料，通过磷叶立得反应生成烯丙酸酯衍生物。该衍生物依次经过不对称环丙化反应、酯的氨解反应和霍夫曼重排反应，制得目标产物中间体B。该方法采用的西蒙斯-斯密斯不对称环丙化反应较好地解决了光学构型及纯度的问题，但由于后续的水解、氨解及重排反应收率较低，影响了整个制备过程的总收率。

终上所述，虽然对替卡格雷中间体B的制备研究较多，但都存在诸多缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重、安全制约和成本较高等，这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的制备方法，

其特征在于该方法包括如下步骤：用3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应得到反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)；反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)通过与碘化锌和二乙基锌在手性配体的催化作用下发生环丙化反应生成反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)，所述反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)经硝基还原反应，得到替卡格雷的中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述缩合反应3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷的投料摩尔比为1∶1-10，优选1∶2-4。

所述缩合反应可采用酸碱缓冲体系来促进反应，所述酸碱缓冲体系可采用醋酸和醋酸铵体系、醋酐吡啶体系、醋酸苯胺体系或醋酐三乙胺体系来促进反应，优选醋酸和醋酸铵体系。

所述缩合反应所使用的催化剂为相转移催化剂，如十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTEAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-800或聚乙二醇-400，优选十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)或四丁基溴化铵(TBAB)；催化剂的添加比例相对于原料3，4-二氟苯甲醛(I)为1-10％(w/w)，优选5％。

所述反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)、二碘甲烷、二乙基锌及手性配体的摩尔比为1∶2-4∶1-2∶0.02-0.25，优选1∶2.5∶1.5∶0.2。

所述硝基还原反应可采用的还原剂为铁粉/醋酸体系、锌粉/醋酸体系、锌粉/醋酸体系、水合肼/三氯化铁体系或连二亚硫酸钠，优选连二亚硫酸钠。

相比于现有技术，本发明所涉及的替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其优点主要是制备方法简单，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

实施例一：

于反应瓶中加入3，4-二氟苯甲醛(I)(7.1g，0.05mol)、硝基甲烷(7.7g，0.1mol)乙醇50mL，开动搅拌，加入醋酸铵(3.85g，0.05mol)、醋酸(4.2g，0.07mol)及相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵(0.9g，2.5mmol，5％eq)，升温至75-80℃，回流反应5小时，TLC检测反应完成。减压浓缩至体积的1/3，加水100mL，冷却至10℃，搅拌结晶。过滤，干燥，得浅黄色固体β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)7.8g，收率84.3％。

实施例二：

于反应瓶中加入反式-1，2-环己二胺(0.34g，3mmol)、3，5-叔丁基水杨醛(0.70g，3mmol)和二氧六环25mL，开动搅拌，保持55℃下搅拌反应1小时。向反应瓶中加入二乙基锌(2.5g，30mmol)和二碘甲烷(12.1g，45mmol)，继续搅拌30分钟。将β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)(2.8g，15mmol)用10mL二氧六环溶解，30分钟内滴加至上述反应体系中，保持55℃反应5小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，分层。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏回收溶剂，残余油状物用正己烷重结晶，得浅黄色固体反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)2.6g，收率87.0％。

实施例三：

于反应瓶中加入反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)(3.0g，15mmol)、连二亚硫酸钠(15.7g，90mmol)、甲苯50mL和水50mL，同时加入四丁基溴化铵0.25g。开动搅拌，保持65℃下搅拌反应4小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，分出有机层，水层用甲苯洗涤2次，合并有机相，依次用5％的碳酸氢钠和水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，残余油状物用乙酸乙酯溶解，加入S-扁桃酸(2.28g，15mmol)，室温搅拌6-8小时，降温至0℃，过滤，所得固体为目标产品的S-扁桃酸盐。将该固体置于50mL水中，用30％氢氧化钠调节pH至12-13，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。干燥，减压回收溶剂，得到油状物反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)2.0g，收率78.7％。

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：用3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应得到反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)；所述反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)通过与碘化锌和二乙基锌在手性配体的催化作用下发生环丙化反应生成反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)，所述反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)经硝基还原反应，得到所述替卡格雷的中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)。

2.根据权利要求1所述替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于：所述3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应的投料摩尔比为1∶1-10。

3.根据权利要求2所述替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应可采用酸碱缓冲体系来促进反应，所述酸碱缓冲体系可为醋酸和醋酸铵体系、醋酐吡啶体系、醋酸苯胺体系或醋酐三乙胺体系。

4.根据权利要求2所述替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应所使用的催化剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTEAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-800或聚乙二醇-400。

5.根据权利要求4所述替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于：所述催化剂的添加比例相对于原料3，4-二氟苯甲醛(I)为1-10％(w/w)。

6.根据权利要求1所述替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于：所述反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)、二碘甲烷、二乙基锌及手性配体的摩尔比为1∶2-4∶1-2∶0.02-0.25。

7.根据权利要求1所述替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于：所述硝基还原反应可采用的还原剂为铁粉/醋酸体系、锌粉/醋酸体系、锌粉/醋酸体系、水合肼/三氯化铁体系、或连二亚硫酸钠。