CN103833570A - 一种奥司他韦的合成方法 - Google Patents
一种奥司他韦的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103833570A CN103833570A CN201410102788.7A CN201410102788A CN103833570A CN 103833570 A CN103833570 A CN 103833570A CN 201410102788 A CN201410102788 A CN 201410102788A CN 103833570 A CN103833570 A CN 103833570A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- structural formula
- compound
- oseltamivir
- compound shown
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种奥司他韦的合成方法,从化合物1,3-丁二烯基-3-戊基醚和化合物3-硝基-丙烯酸乙酯出发,经Diels-Alder反应后在铜催化剂和PhI=NNs存在下在乙腈中室温反应一锅法制备得到氮杂环丙烷化合物,1,3-丁二烯基-3-戊基醚、3-硝基-丙烯酸乙酯和铜催化剂的摩尔比为1.1:1:0.025-0.1;接着经氮杂环丙烷开环、硝基及对硝基苯磺酰基脱除、乙酰化和氢化4步反应操作,最终合成抗禽流感药物奥司他韦。该方法步骤较短,所用试剂廉价易得、操作简单,总产率高达40%,是一种简单、高效的奥司他韦合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域,具体涉及一种奥司他韦的合成方法。
背景技术
奥司他韦的分子式为C16H28N2O4,化学名为:(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯,结构式如下:
奥司他韦是一种环己烯结构的神经氨酸酶抑制剂,1996年首次被合成,主要经过罗氏公司开发1999年在瑞士上市,2002年获准在中国推出,很快成了世界卫生组织和我国防控禽流感的治疗用药和国家战略储备药物。到目前为止,奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐,也称达菲)是公认的抗禽流感最为有效的药物,因此,它的合成非常重要。
美国Gilead公司和瑞士Roche公司联合研发的合成路线以莽草酸为原料,其合成路线如下:即先从莽草酸出发,经过酯化、缩酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、选择性还原,分子内成环生成环氧中间体,再从环氧中间体经叠氮开环、氨基乙酰化和叠氮还原得到奥司他韦。含氮的药物一般容易氧化,常常用酸成盐增加其稳定性,所以,奥司他韦与磷酸成盐就得到了磷酸奥司他韦也就是达菲,对奥司他韦而言需要11步化学反应,总收率为20%。该方法的优点是操作相对简单,已经实现工业化;缺点是原料莽草酸是从中国及东南亚地区产的中药-八角中提取出来的,因为八角的来源有限,所以造成奥司他韦的产能有限,无法满足大规模需求。尽管Roche公司后来对该合成路线进行了许多改进,但是总收率仍然无法显著提高,所以,发展新的、高效的奥司他韦效合成方法迫在眉睫。
最近,化学家Hayashi等人(Ishikawa,H.;Suzuki,T.;Hayashi,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,1304)报道了一个有机碱催化的奥司他韦合成路线,他们采用一锅法反应将四步化学反应在一个容器中进行,实现了迄今为止最高的奥司他韦总收率,达到了60%,不过采用的有机胺催化剂比较昂贵(约500元/克),且催化用量较高,一般只适合于实验室合成,较难工业化。
上海有机所的马大为教授(Zhu,S.;Yu,S.;Wang,Y.;Ma,D.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,4656)等人也在这方面做了出色的工作,实现了迄今为止最短的奥司他韦合成路线,仅需要5步,产率为46%,但是,同样使用了上述较为昂贵的有机胺催化剂,因此,简单、经济的奥司他韦合成路线还有待发展。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种步骤短、操作简单、产率较高、适于大规模生产的奥司他韦的合成方法。
为解决该技术问题,本发明采用的技术方案为:
一种奥司他韦的合成方法,包括如下步骤:
(1)Diels-Alder反应、氮杂环丙烷化一锅法反应
将结构式Ⅰ所示化合物1,3-丁二烯基-3-戊基醚(孔黎春,陈东旭,朱钢国,浙江化工,2012,43,11)和结构式Ⅱ所示化合物3-硝基-丙烯酸乙酯(Jayakanthan,K.;Madhusudanan,K.P.;Vankar,Y.D.Tetrahedron,2004,60,397)先加热发生一个狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应,反应温度为50℃-90℃,接着,加入铜催化剂和PhI=NNs(已有化合物,合成方法参见文献Taylor,S.;Gullick,J.;McMorn,P.;etal.J.Chem.Soc.PerkinTrans.2,2001,1714),在乙腈中室温反应制备得到结构式Ⅲ所示化合物;所用结构式Ⅰ所示化合物、结构式Ⅱ所示化合物和铜催化剂的摩尔比为1.1:1:0.025-0.1;
(2)氮杂环丙烷开环反应
将结构式Ⅲ所示化合物在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中与氯化铵和叠氮化钠室温反应制备得到结构式Ⅳ所示化合物;所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,叠氮化钠在冰浴下加入;
(3)硝基及对硝基苯磺酰基脱除
将结构式Ⅳ所示化合物溶解在乙腈中,先后加入碱、苯硫酚,加热到40℃-80℃反应得到结构式Ⅴ所示的化合物;
(4)乙酰化
将结构式Ⅴ所示化合物用乙酸乙酯溶解,加入醋酸酐和三乙胺,室温反应得到结构式Ⅵ所示的化合物;
(5)氢化
将结构式Ⅵ所示化合物用无水乙醇溶解,加入Lindlar催化剂,在氢气氛下反应过夜反应得到奥司他韦。
其中,NO2为硝基,Ac为乙酰基,Et为乙基,Ns为对硝基苯磺酰基,N3为叠氮基。
较佳的是步骤(1)中,狄尔斯-阿尔德反应温度为70℃。
所述铜催化剂为Cu(OTf)2或Cu(OAc)2。
步骤(3)中所用的碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。
较佳的是步骤(3)中,反应温度为60℃。
步骤(1)中,化合物Ⅰ和Ⅱ在也可以在有溶剂的条件下进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应,溶剂为甲苯。
上述步骤(2)也可以是在室温下加入NaN3(1.0g,15mmol)。
本发明方法的合成路线,以最优的合成路线为例,如下所示:
本发明各步骤产率分别以结构式Ⅱ所示的3-硝基-丙烯酸乙酯、结构式Ⅲ所示化合物、结构式Ⅳ所示的化合物、结构式Ⅴ所示的化合物和结构式Ⅵ所示的化合物进行计算。根据以上五步反应计算总产率,总产率可以达到:67%×92%×72%×93%×97%=40%。
本发明从方便、易得的已有化合物3-硝基-丙烯酸乙酯出发,经过Diels-Alder反应和氮杂环丙烷化一锅法反应、氮杂环丙烷开环、硝基及对硝基苯磺酰基脱除、乙酰化和氢化5步简单的反应操作,合成了抗禽流感药物奥司他韦。本发明方法步骤短,仅需5步,是目前最短的合成路线之一,而且,所用试剂廉价易得、操作简单,总产率高达40%,是一种简单、高效、环保的奥司他韦合成路线。
具体实施方式
实施例1
在50mL的圆底烧瓶中加入结构式Ⅰ所示化合物(1.54g,11mmol)和结构式Ⅱ所示化合物(1.5g,10mmol),加热到70℃反应4小时,然后冷却至室温,加入Cu(OTf)2(181mg,0.5mmol),PhI=NNs(4.2g,10mmol),再加入20mL乙腈溶解,搅拌反应6小时后停止反应,旋转蒸发除去溶剂,用硅胶(300–400目)柱层析分离得无色液体3.2g,产率67%。无色液体的1H-NMR(CDCl3,600MHz):δ0.75(t,J=7.3Hz,3H),0.91(t,J=7.3Hz3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.35-1.39(m,2H),1.49-1.53(m,2H),1.80-1.85(m,1H),2.56-2.60(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.34-3.37(m,1H),3.40-3.42(m,1H),4.11-4.20(m,2H),4.61(s,1H),4.78(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),8.16(d,J=9.2Hz,2H),8.45(d,J=8.4Hz,2H);13C-NMR(CDCl3,150MHz):δ8.8,9.5,14.0,25.0,25.2,25.9,35.9,38.8,42.6,61.7,70.5,82.7,83.4,124.7,129.2,143.4,150.9,172.1;Anal.Calcd.forC20H27N3SO9,HRMS(ESI):Cacl.485.1468,Found:485.1442。表明该无色液体为结构式Ⅲ所示化合物。
在50mL的圆底烧瓶中加入结构式Ⅲ所示化合物(2.4g,5mmol)和NH4Cl(0.5g,10mmol),用10mLDMF溶解,冰浴下加入NaN3(1.0g,15mmol),加完后室温搅拌反应8小时,然后,反应体系加10mL水淬灭,乙酸乙酯(10mL)萃取三次,有机相合并用无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去溶剂。硅胶(300–400目)柱层析分离得无色液体2.4g,产率:92%。无色液体的1H-NMR(CDCl3,600MHz):δ0.67(t,J=7.4Hz,3H),0.77(t,J=7.5Hz,3H),1.12-1.17(m,1H),1.30-1.35(m,7H),1.90-1.93(m,1H),2.16-2.20(m,1H),3.04-3.10(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.66(d,J=3.4Hz,1H),3.78-3.80(m,1H),4.05(s,1H),4.18-4.24(m,1H),4.26-4.32(m,1H),5.00(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),6.33(d,J=7.6Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,2H),8.45(d,J=8.8Hz,2H);13C-NMR(CDCl3,150MHz):δ1.1,8.6,9.0,14.0,24.3,25.0,27.7,57.6,62.6,74.5,82.5,82.7,124.1,124.8,128.4,145.6,150.4,173.5;Anal.Calcd.forC20H28N6SO9,HRMS(ESI):Cacl.528.1683,Found:528.1655。表明该无色液体为结构式Ⅳ所示化合物。
在25mL的圆底烧瓶中先后加入结构式Ⅳ所示化合物(1.1g,2mmol)、碳酸钾(0.55g,4mmol)和苯硫酚(0.55g,5mmol),然后加入5mL乙腈溶解,60℃反应4小时后停止加热,冷却至室温,然后旋转蒸发除去溶剂,硅胶(300–400目)柱层析分离得无色液体426mg,产率:72%,无色液体的1H-NMR(CDCl3,600MHz):δ0.94-0.97(m,6H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.51-1.58(m,1H),1.59-1.64(m,3H),1.78(bs,2H),2.30-2.35(m,1H),2.88-2.93(m,2H),3.39-3.43(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.91(dd,J=6.9,1.6Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),6.83(s,1H);13C-NMR(CDCl3,150MHz):δ9.4,9.8,14.2,25.7,26.4,29.8,56.1,61.0,61.7,78.1,81.2,128.1,137.5,166.0;Anal.Calcd.forC14H24N4O3,HRMS(ESI):Cacl.296.1848,Found:296.1835。表明该无色液体为结构式Ⅴ所示化合物。
在25mL的圆底烧瓶中加入结构式Ⅴ所示化合物(296mg,1mmol)和三乙胺(202mg,2mmol),用3mL乙酸乙酯溶解,冰浴下加入醋酸酐(153mg,1.5mmol),加完后升至室温反应2小时,然后旋转蒸发除去溶剂,硅胶(300–400目)柱层析分离得无色液体314mg,产率:93%,无色液体的1H-NMR(CDCl3,600MHz):δ0.90-0.94(m,6H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.50-1.53(m,4H),1.75(bs,1H),2.06(s,1H),2.22-2.27(m,1H),2.88(dd,J=17.6,5.6Hz,1H),3.31-3.36(m,2H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),4.31-4.35(m,1H),4.61(d,J=8.6Hz,1H),5.92(d,J=7.3Hz,1H),6.81(s,1H);13C-NMR(CDCl3,150MHz):δ9.3,9.6,14.2,23.6,25.6,26.3,30.6,57.1,58.2,61.1,73.3,82.0,128.1,137.9,165.8,171.1;Anal.Calcd.forC16H26N4O4,HRMS(ESI):Cacl.338.1954,Found:338.1942。表明该无色液体为结构式Ⅵ所示化合物。
在25mL的圆底烧瓶中加入结构式Ⅵ所示化合物(169mg,0.5mmol)和30mg林德拉(Lindlar)催化剂,再加入2mL无水乙醇,在氢气氛(氢气球)下室温反应过夜,旋转蒸发除去溶剂,硅胶(300–400目)柱层析分离得无色液体145mg,产率:93%,无色液体的1H-NMR(CDCl3,600MHz):δ0.88-0.92(m,6H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.48-1.53(m,4H),2.04(s,3H),2.12-2.17(m,1H),2.76(dd,J=17.7,5.0Hz,1H),3.22-3.26(m,1H),3.34-3.37(m,1H),3.52(q,J=10.1Hz,1H),4.20-4.24(m,3H),5.76(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H);13C-NMR(CDCl3,150MHz):δ9.3,9.5,14.1,23.6,25.7,26.2,33.6,49.2,59.0,60.8,74.8,81.6,129.5,137.5,166.3,171.0;Anal.Calcd.forC16H28N2O4,HRMS(ESI):Cacl.312.2049,Found:312.2037。表明该无色液体为奥司他韦。
以上各步骤得到奥司他韦的总产率为67%×92%×72%×93%×97%=40%。
其中,NO2为硝基,Ac为乙酰基,Et为乙基,Ns为对硝基苯磺酰基,N3为叠氮基。
实施例2
除用50℃代替实施例1中的70℃进行结构式Ⅰ所示化合物和结构式Ⅱ所示化合物的狄尔斯-阿尔德反应外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为13%,产物表征数据同实施例1。
实施例3
除用90℃代替实施例1中的70℃进行结构式Ⅰ所示化合物和结构式Ⅱ所示化合物的狄尔斯-阿尔德反应外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为31%,产物表征数据同实施例1。
实施例4
除用10mL甲苯做溶剂代替实施例1中的无溶剂条件下进行结构式Ⅰ所示化合物和结构式Ⅱ所示化合物的狄尔斯-阿尔德反应外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为22%,产物表征数据同实施例1。
实施例5
除用Cu(OAc)2(91mg,0.5mmol)代替实施例1中的Cu(OTf)2(181mg,0.5mmol)外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为35%,产物表征数据同实施例1。
实施例6
除用Cu(OTf)2(90mg,0.25mmol)代替实施例1中的Cu(OTf)2(181mg,0.5mmol)外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为26%,产物表征数据同实施例1。
实施例7
除用Cu(OTf)2(362mg,1mmol)代替实施例1中的Cu(OTf)2(181mg,0.5mmol)外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为39%,产物表征数据同实施例1。
实施例8
除用在室温下加入NaN3(1.0g,15mmol)代替实施例1中的冰浴下加入NaN3(1.0g,15mmol)外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为27%,产物表征数据同实施例1。
实施例9
除用碳酸钠(0.33g,4mmol)代替实施例1中的碳酸钾(0.55g,4mmol)外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为28%,产物表征数据同实施例1。
实施例10
除用氢氧化钠(0.16g,4mmol)代替实施例1中的碳酸钾(0.55g,4mmol)外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为19%,产物表征数据同实施例1。
实施例11
除用40℃代替实施例1中的60℃进行结构式Ⅴ所示化合物的制备外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为15%,产物表征数据同实施例1。
实施例12
除用80℃代替实施例1中的60℃进行结构式Ⅴ所示化合物的制备外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为34%,产物表征数据同实施例1。
实施例13
除用乙酰氯(118mg,1.5mmol)代替实施例1中的醋酸酐(153mg,1.5mmol)外,其余操作步骤同实施例1,得到奥司他韦的总产率为30%,产物表征数据同实施例1。
Claims (5)
1.一种奥司他韦的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将结构式Ⅰ所示化合物和将结构式Ⅱ所示化合物加热进行狄尔斯-阿尔德反应,狄尔斯-阿尔德反应温度为50℃-90℃,接着加入铜催化剂和PhI=NNs,在乙腈中室温反应制备得到结构式Ⅲ所示化合物;所用结构式Ⅰ所示化合物、结构式Ⅱ所示化合物和铜催化剂的摩尔比为1.1:1:0.025-0.1;
(2)将结构式Ⅲ所示化合物在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与氯化铵和叠氮化钠室温反应制备得到结构式Ⅳ所示化合物;叠氮化钠在冰浴下加入;
(3)将结构式Ⅳ所示化合物溶解在乙腈中,先后加入碱、苯硫酚,加热到40℃-80℃反应得到结构式Ⅴ所示化合物;
(4)将结构式Ⅴ所示化合物用乙酸乙酯溶解,加入醋酸酐和三乙胺,室温反应得到结构式Ⅵ所示化合物;
(5)将结构式Ⅵ所示化合物用无水乙醇溶解,加入Lindlar催化剂,在氢气氛下反应过夜得到奥司他韦;
其中,NO2为硝基,Ac为乙酰基,Et为乙基,Ns为对硝基苯磺酰基,N3为叠氮基。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中结构式Ⅰ所示化合物和结构式Ⅱ所示化合物狄尔斯-阿尔德反应的温度为70℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所用的铜催化剂为Cu(OTf)2或Cu(OAc)2。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中所用的碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,反应温度为60℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410102788.7A CN103833570B (zh) | 2014-03-19 | 2014-03-19 | 一种奥司他韦的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410102788.7A CN103833570B (zh) | 2014-03-19 | 2014-03-19 | 一种奥司他韦的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103833570A true CN103833570A (zh) | 2014-06-04 |
CN103833570B CN103833570B (zh) | 2015-05-27 |
Family
ID=50797511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410102788.7A Expired - Fee Related CN103833570B (zh) | 2014-03-19 | 2014-03-19 | 一种奥司他韦的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103833570B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105439884A (zh) * | 2015-10-27 | 2016-03-30 | 沈阳药科大学 | 一种奥司他韦的制备方法 |
CN106278928A (zh) * | 2016-08-10 | 2017-01-04 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种磷酸奥司他韦异构体杂质的合成方法 |
CN113321581A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-08-31 | 浙江得乐康食品股份有限公司 | 莽草酸酯类化合物、莽草酸化合物及其制备方法 |
CN113336738A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-03 | 浙江得乐康食品股份有限公司 | 莽草酸醚类化合物及其制备方法 |
CN113444065A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-28 | 浙江得乐康食品股份有限公司 | 一种莽草酸磺化物及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007060681A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Hetero Drugs Limited | Improved process for oseltamivir phosphate |
WO2009037137A2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process from shikimic acid to oseltamivir phosphate |
CN101538221A (zh) * | 2009-03-19 | 2009-09-23 | 华东理工大学 | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 |
WO2011021223A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Novel salts of ethyl (3r, 4s, 5r)-4,5-imino-3-(l-ethylpropoxy)-1- cvclohexene-1-carboxylate and its use |
CN102046592A (zh) * | 2008-05-30 | 2011-05-04 | 学校法人东京理科大学 | 磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物 |
-
2014
- 2014-03-19 CN CN201410102788.7A patent/CN103833570B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007060681A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Hetero Drugs Limited | Improved process for oseltamivir phosphate |
WO2009037137A2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process from shikimic acid to oseltamivir phosphate |
CN102046592A (zh) * | 2008-05-30 | 2011-05-04 | 学校法人东京理科大学 | 磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物 |
CN101538221A (zh) * | 2009-03-19 | 2009-09-23 | 华东理工大学 | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 |
WO2011021223A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Novel salts of ethyl (3r, 4s, 5r)-4,5-imino-3-(l-ethylpropoxy)-1- cvclohexene-1-carboxylate and its use |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
HAYATO ISHIKAWA,ET AL.: "High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three "One-Pot" Operations", 《ANGEW.CHEM.INT.ED.》, vol. 48, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 1304 - 1307, XP002671913, DOI: doi:10.1002/ANIE.200804883 * |
HAYATO ISHIKAWA,ET AL.: "Synthesis of (-)-Oseltamivir by Using a Microreactor in the Curtius Rearrangement", 《EUR.J.ORG.CHEM.》, no. 30, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 6020 - 6031, XP055188422, DOI: doi:10.1002/ejoc.201100074 * |
SHAOLIN ZHU,ET AL.: "Organocatalytic Michael Addition of Aldehydes to Protected 2-Amino-1-Nitroethenes:The Practical Syntheses of Oseltamivir(Tamiflu) and Substituted 3-Aminopyrrolidines", 《ANGEW.CHEM.INT.ED.》, vol. 49, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 4656 - 4660, XP055028907, DOI: doi:10.1002/anie.201001644 * |
SOPHIA TAYLOR,ET AL.: "Catalytic asymmetric heterogeneous aziridination of styrene using CuHY:effect of nitrene donor on enantioselectivity", 《J.CHEM.SOC., PERKIN TRANS. 2》, 9 August 2001 (2001-08-09), pages 1714 - 1723 * |
于慧杰,周伟澄: "磷酸奥司米韦合成路线图解", 《中国医药工业杂志》, vol. 37, no. 1, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 66 - 69 * |
贺丽敏,等: "奥斯米韦合成进展", 《有机化学》, vol. 27, no. 3, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 339 - 346 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105439884A (zh) * | 2015-10-27 | 2016-03-30 | 沈阳药科大学 | 一种奥司他韦的制备方法 |
CN106278928A (zh) * | 2016-08-10 | 2017-01-04 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种磷酸奥司他韦异构体杂质的合成方法 |
CN106278928B (zh) * | 2016-08-10 | 2018-01-02 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种磷酸奥司他韦异构体杂质的合成方法 |
CN113321581A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-08-31 | 浙江得乐康食品股份有限公司 | 莽草酸酯类化合物、莽草酸化合物及其制备方法 |
CN113336738A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-03 | 浙江得乐康食品股份有限公司 | 莽草酸醚类化合物及其制备方法 |
CN113444065A (zh) * | 2021-06-29 | 2021-09-28 | 浙江得乐康食品股份有限公司 | 一种莽草酸磺化物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103833570B (zh) | 2015-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103833570B (zh) | 一种奥司他韦的合成方法 | |
CN104910104B (zh) | 一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法 | |
CN102964269B (zh) | 碘普罗胺的新制备方法 | |
CN102276463A (zh) | 三氟乙酸乙酯的生产工艺 | |
CN104447451B (zh) | 一种奥司他韦中间体的新制备方法 | |
CN103242171A (zh) | 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法 | |
CN116854749B (zh) | 一种合成核苷酸中间体的方法 | |
CN105949118A (zh) | 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法 | |
CN104098462B (zh) | 2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸消旋物的拆分方法 | |
CN103570803B (zh) | 一种阿加曲班中间体的制备方法 | |
CN110818590A (zh) | 对羟基苯甲腈的制备方法 | |
CN103408450B (zh) | 一种苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物催化合成他米巴罗汀的方法 | |
CN101875658B (zh) | 3-羰基-2,8-二氮杂螺[4.5] 癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
CN102060826A (zh) | 一种7-甲氧基-4'-取代黄酮类化合物的合成方法 | |
CN102010345B (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
CN104447336A (zh) | 一种三碟烯衍生物及其制备方法 | |
CN109438327B (zh) | 一种稠环化合物及其制备方法 | |
CN102276508A (zh) | 廉价含可聚合双键和链转移巯基的功能单体及制备方法 | |
CN101829598A (zh) | 乙酰化糖基硫脲衍生物制备及其在异喹啉酸合成中的应用 | |
CN108602758B (zh) | 制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法 | |
CN104844495A (zh) | 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法 | |
CN109705014A (zh) | 一种新型手性氧化胺配体及其制备方法 | |
CN103288662B (zh) | 一种高效选择性合成β-烯氨酯和烯胺酮的方法 | |
CN110305025B (zh) | 一种由亚胺催化氢化合成苄胺类化合物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150527 Termination date: 20170319 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |