CN102046592A - 磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够制备作为医药品安全性高的磷酸奥司他韦制剂且收率较高、适于大量合成的磷酸奥司他韦制备方法以及磷酸奥司他韦的中间体化合物。在本发明的制备方法中，通过利用迈克尔反应/迈克尔反应/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，合成由下述通式(V)表示的中间体化合物，改变该中间体化合物的取代基，进而制备磷酸奥司他韦。

Description

磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物
技术领域
本发明涉及磷酸奥司他韦的制备方法以及中间体化合物。
背景技术
众所周知，流感是由流感病毒引起的急性感染症，每年都会引起世界性的流行。流感病毒通过作为存在于病毒粒子表面上的蛋白质的血凝素与宿主细胞表面的糖蛋白质结合而进入宿主细胞内而感染宿主细胞，在宿主细胞内繁殖后，向细胞外分泌，感染新的宿主细胞。
在这里，在宿主细胞内繁殖后的流感病毒在向细胞外分泌时，流感病毒就变为由存在于宿主细胞的细胞表面上的糖蛋白质与存在于病毒粒子表面上的血凝素形成了复合体的状态。为了从宿主细胞游离而感染其他的宿主细胞，病毒粒子必须切断糖蛋白质与血凝素的结合，而该结合的切断是由存在于病毒粒子表面上的神经氨酸苷酶进行的。
人们已经知道，磷酸奥司他韦能够抑制该神经氨酸苷酶的活性，一直被用作流感的特效药。以前，磷酸奥司他韦是以天然物质莽草酸作为起始物质，通过半合成法而进行合成的(例如，参考非专利文献1)。但是，由于起始物质为天然物质，因而有时难以稳定地供应，人们一直希望开发不使用天然物质的、进行全合成的合成法。
在这里，作为用于通过全合成法合成磷酸奥司他韦的中间体，在专利文献1中，公开了利用狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应合成的磷酸奥司他韦的中间体。另外，在非专利文献1中，公开了一种以从天然物分离的莽草酸作为起始物质的磷酸奥司他韦合成方法。在非专利文献2中，公开了一种从将噁唑硼烷用作不对称催化剂的非对称的不对称狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应开始的磷酸奥司他韦合成方法。在非专利文献3中，公开了一种利用由钇催化剂催化的内消旋氮杂环丙烷(メソアジリジン環，meso-aziridine)的不对称开环反应的磷酸奥司他韦合成方法。在非专利文献4中，公开了一种从对由吡啶衍生的二氢吡啶衍生物进行的非对称的不对称狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应开始的磷酸奥司他韦合成方法。另外，在非专利文献5中，公开了一种从以钯作为催化剂的不对称烯丙位烷基化反应开始的磷酸奥司他韦合成方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-081489号公报
非专利文献
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，p.681(1997)
非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.，Vol.128，p.6310(2006)
非专利文献3：J.Am.Chem.Soc.，Vol.128，p.6312(2006)
非专利文献4：Angew.Chem.vol.119，p.5836(2007)；Angew.Chem.Int.Ed.vol.46，p.5734(2007)
非专利文献5：Angew.Chem.vol.120，p.3819(2008)；Angew.Chem.Int.Ed.vol.47，p.3759(2008)
发明内容
发明要解决的技术问题
然而，在利用专利文献1以及非专利文献2～5中记载的方法合成磷酸奥司他韦时，所需要的反应数非常多，整体的反应收率有可能下降。另外，上述的任何一种方法都使用了不对称催化剂，而在使用价格昂贵的不对称催化剂方面以及必须在无水、惰性氛围气下进行反应的方面都存在有实施上的问题。因此，在工业上大量生产磷酸奥司他韦时，无法利用上述磷酸奥司他韦的合成方法。另外，在这些磷酸奥司他韦的合成方法中，由于使用了很多的金属元素作为反应的催化剂，其结果，在将所得到的磷酸奥司他韦制剂安全地用作医药品上存在有问题。
鉴于上述的问题，本发明的目的在于提供能够制备作为医药品安全性较高的磷酸奥司他韦制剂且收率较高、适于大量合成的磷酸奥司他韦制备方法以及磷酸奥司他韦的中间体化合物。
解决技术问题的技术手段
本发明者为了解决上述课题，专心地进行了研究。其结果发现：通过利用迈克尔反应/迈克尔反应/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)来制备具有磷酸奥司他韦的基本骨架的中间体化合物，改变该中间体化合物的取代基，便能够解决上述问题，从而完成了本发明。具体而言，本发明提供以下几个方面：
(1)包括下述工序(1-1)～工序(1-8)中的任何一个工序或者连续的两个以上工序的磷酸奥司他韦的制备方法。
(1-1)通过使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与由下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)，从而得到由下述通式(V)表示的化合物的工序，
【化1】
Figure BDA0000034562280000041
在通式(II)～(V)中，R1表示羧基的保护基，R2表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R3表示可以分别单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构，A表示可以具有取代基的亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基；
(1-2)通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到由下述通式(VI)表示的化合物的工序，
【化2】
Figure BDA0000034562280000042
在通式(VI)中，R1、R2与上述记载相同，R4表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基；
(1-3)通过使由上述通式(VI)表示的化合物还原，进行逆迈克尔反应，从而得到下述通式(VII)表示的化合物的工序，
【化3】
在通式(VII)中，R1、R2与上述记载相同；
(1-4)通过进行由上述通式(VII)表示的化合物的氨基保护和羧基去保护，从而得到由下述通式(VIII)表示的化合物的工序，
【化4】
Figure BDA0000034562280000052
在通式(VIII)中，R2与上述记载相同，R5表示保护基与氨基结合后的基团；
(1-5)通过将由上述通式(VIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到由下述通式(IX)表示的化合物的工序，
【化5】
在通式(IX)中，R2、R5与上述记载相同，R6表示卤原子；
(1-6)通过使由上述通式(IX)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(X)表示的化合物的工序，
【化6】
Figure BDA0000034562280000062
在通式(X)中，R2、R5与上述记载相同；
(1-7)使由上述通式(X)表示的化合物进行库尔提斯(Curtius)重排反应，从而得到由下述通式(XI)表示的化合物的工序，
【化7】
Figure BDA0000034562280000063
在通式(XI)中，R2、R5与上述记载相同；
(1-8)通过进行由上述通式(XI)表示的化合物的去乙酰化和氨基去保护，从而得到由下述通式(XII)表示的化合物的工序，
【化8】
Figure BDA0000034562280000071
在通式(XII)中，R2与上述记载相同。
(2)包括下述工序(2-1)～工序(2-9)中的任何一个工序或者连续的两个以上工序的磷酸奥司他韦的制备方法。
(2-1)通过使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与由下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)，从而得到由下述通式(V)表示的化合物的工序，
【化9】
Figure BDA0000034562280000072
在通式(II)～(V)中，R1表示羧基的保护基，R2表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R3表示可以分别单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构。A表示可以具有取代基的亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基；
(2-2)通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到由下述通式(VI)表示的化合物的工序，
【化10】
Figure BDA0000034562280000081
在通式(VI)中，R1、R2与上述记载相同，R4表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基；
(2-3)通过进行上述通式(VI)表示的化合物的羧基去保护化，从而得到由下述通式(XIII)表示的化合物的工序，
【化11】
Figure BDA0000034562280000082
在通式(XIII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-4)通过将由上述通式(XIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到由下述通式(XIV)表示的化合物的工序，
【化12】
在通式(XIV)中，R2、R4与上述记载相同，R6表示卤原子；
(2-5)通过使上述通式(XIV)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(XV)表示的化合物的工序，
【化13】
Figure BDA0000034562280000092
在通式(XV)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-6)通过使由上述通式(XV)表示的化合物进行库尔提斯(Curtius)重排反应，从而得到下述通式(XVI)表示的化合物的工序，
【化14】
Figure BDA0000034562280000093
在通式(XVI)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-7)通过进行由上述通式(XVI)表示的化合物的去乙酰化，从而得到由下述通式(XVII)表示的化合物的工序，
【化15】
Figure BDA0000034562280000101
在通式(XVII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-8)通过使由上述通式(XVII)表示的化合物还原，从而得到由下述通式(XVIII)表示的化合物的工序，
【化16】
Figure BDA0000034562280000102
在通式(XVIII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-9)通过使由上述通式(XVIII)表示的化合物进行逆迈克尔反应，从而得到由下述通式(XII)表示的化合物的工序，
【化17】
Figure BDA0000034562280000111
在通式(XII)中，R2与上述记载相同。
(3)一种由下述通式(A)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化18】
在通式(A)中，R10表示-NAC2、羧基或者在羧基上结合了保护基后的基团，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，R12表示在氨基上结合了保护基的基团、氨基、羟氨基或者烷氧氨基。
(4)一种由下述通式(A’)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化19】
Figure BDA0000034562280000113
在通式(A’)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基。
(5)一种由下述通式(B)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化20】
Figure BDA0000034562280000121
在通式(B)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基，R14表示羧基、在羧基上结合了保护基的基团、卤化羰基、-C(＝O)-N3、-NCO、-NAC2或者-NHAC。
(6)一种由下述通式(C)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化21】
Figure BDA0000034562280000122
在通式(C)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。
(7)一种由下述通式(C’)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化22】
Figure BDA0000034562280000131
在通式(C’)中，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。(8)一种由下述结构式(D)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化23】
Figure BDA0000034562280000132
(9)一种R11为乙基的(3)～(6)中任意一项记载的磷酸奥司他韦的中间体化合物。
(10)一种R13为p-甲苯基的(4)或(5)中记载的磷酸奥司他韦的中间体化合物。
发明效果
在本发明的磷酸奥司他韦的制备方法中，由于没有使用多个种类的金属元素作为催化剂，因而能够充分地确保所制备的磷酸奥司他韦制剂的安全性。另外，在该磷酸奥司他韦的制备方法中，由于在初次反应中，制备具有磷酸奥司他韦基本骨架的中间体化合物，然后改变该中间体化合物的取代基，因而能够以较少的反应数合成磷酸奥司他韦，从而整体收率也能够维持得很高。
具体实施方式
下面，详细地说明本发明的实施方式。
<第一种方式的磷酸奥司他韦制备方法>
下面，说明本发明中的第一种方式的磷酸奥司他韦制备方法。此外，在下文中，将对下述工序(1-1)～工序(1-8)进行说明，但是，并不一定必须包括所有的工序。换而言之，只要含有下述工序(1-1)～工序(1-8)中的至少一个工序，就在本发明的范围内。
首先，在工序(1-1)中，使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)反应，从而得到由下述通式(V)表示的化合物。
【化24】
Figure BDA0000034562280000141
在通式(II)～(V)中，R1表示羧基的保护基，R2表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R3表示可以单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构。A表示可以具有取代基的亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基。
在上述通式(II)、(V)中，作为R1即羧基的保护基，可以列举出甲酯基、乙酯基、苄酯基、叔丁酯基等。
在使由上述通式(I)表示的化合物与由上述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应时，能够使用由下述通式(E)表示的催化剂。
【化25】
Figure BDA0000034562280000151
在通式(E)中，R20和R21分别表示可以单独具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基，R22表示氢原子、硅烷基或者烷基，R23表示羟基的保护基，n表示0或者1。
在上述通式(E)中，作为R23即羟基的保护基，能够使用烷基、乙酰基、硅烷基等常用的保护基。另外，当n＝1时，OR23基的取代位置在3位或者4位都可以。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“芳基”就表示芳香族烃基，并且还可以缩合两个以上的环。对芳基的碳原子数并没有特别限制，优选为碳原子数大于等于5小于等于14，更优选为碳原子数大于等于6小于等于10。作为芳基的例子，可以列举出苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基等。
该芳基既可以为无取代的芳基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的芳基。作为取代基，可以列举出烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、酰基、酰烷基(acylalkyl)、烷硫基、亚烷基二氧基(alkylenedioxy)、卤原子、氨基、硝基、氰基、硫醇基、羟基等。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“杂芳基”表示上述芳基环上的1个以上的碳原子被杂原子取代了的基团。作为杂原子，可以列举出氧原子、氮原子、硫原子。作为杂芳基的例子，可以列举出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、四氮唑基、噁唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基等。
该杂芳基既可以为无取代的杂芳基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的杂芳基。作为取代基，可以列举出作为芳基的取代基而在上述说明过的基团。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“环烷基”就表示非芳香族的饱和环式烃基。环烷基的碳原子数并没有特别限制，而优选碳原子数大于等于3小于等于10，更优选碳原子数大于等于3小于等于6。作为环烷基的例子，可以列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
该环烷基既可以为无取代的环烷基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的环烷基。作为取代基，可以列举出烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、酰基、酰烷基、烷硫基、卤原子、氨基、硝基、氰基、硫醇基、羟基等。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“杂环烷基”就表示上述环烷基环上的1个以上的碳原子被杂原子取代了的基团。作为杂原子，可以列举出氧原子、氮原子、硫原子。作为杂环烷基的例子，可以列举出四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基等。
该杂环烷基既可以为无取代的杂环烷基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的杂环烷基。作为取代基，可以列举出作为环烷基的取代基而在上述说明过的基团。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“环烯基”表示非芳香族的不饱和环式烃基。环上的不饱和键可以为1个也可以为2个以上。环烯基的碳原子数并没有特别限制，优选碳原子数大于等于3小于等于10，更优选碳原子数大于等于3小于等于6。作为环烯基的例子，可以列举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
该环烯基既可以为无取代的环烯基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的环烯基。作为取代基，可以列举出作为环烷基的取代基而在上述说明过的基。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“杂环烯基”就表示上述环烯基环上的1个以上的碳原子被杂原子取代了的基团。作为杂原子，可以列举出氧原子、氮原子、硫原子。作为杂环烯基的例子，可以列举出二氢呋喃基、咪唑基、吡咯啉基(ピロリニル)、吡唑啉基(ピラヅリニル)等。
该杂环烯基既可以为无取代的杂环烯基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的杂环烯基。作为取代基，可以列举出作为环烷基的取代基而在上述说明过的基团。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“烷基”可以是直链状也可以是支链状。烷基的碳原子数并没有特别限制，优选碳原子数大于等于1小于等于20，更优选碳原子数大于等于1小于等于6。作为烷基的例子，可以列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基等。
该烷基既可以为无取代的烷基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的烷基。作为取代基，可以列举出烷氧基、酰基、卤原子、氨基、硝基、氰基、硫醇基、羟基等。
在本说明书中，如果没有特别明示，单独使用或者用作其它基团的一部分的“烯基”可以是直链状也可以是支链状。烯基的碳原子数并没有特别限制，优选碳原子数大于等于2小于等于20，更优选碳原子数大于等于2小于等于6。作为烯基的例子，可以列举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基等。
该烯基既可以为无取代的烯基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的烯基。作为取代基，可以列举出作为烷基的取代基而在上述说明过的基团。
在本说明书中，如果没有特别明示，则单独使用或者用作其它基团的一部分的“炔基”可以是直链状也可以是支链状。炔基的碳原子数并没有特别限制，优选碳原子数大于等于2小于等于20，更优选碳原子数大于等于2小于等于6。作为炔基的例子，可以列举出乙炔基、1-丙炔基(propynyl)、2-丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、异丁炔基等。
该炔基既可以为无取代的炔基，也可以为1个以上的氢原子被取代基取代了的炔基。作为取代基，可以列举出作为烷基的取代基而在上述说明过的基团。
在本说明书中，“硅烷基”是指用H3Si-表示的基团或者该基团中的1个以上的氢原子被烷基、芳基等取代后的基团。作为硅烷基的例子，可以列举出三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二乙基硅烷基(TBS)、三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPC)等。
然后，在工序(1-2)中，通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到由下述通式(VI)表示的化合物。
【化26】
Figure BDA0000034562280000181
在通式(VI)中，R1、R2与上述记载相同，R4表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基。
作为与由上述通式(V)表示的化合物进行反应的硫醇类化合物，可以列举出4-甲苯硫酚、苯硫醇、萘硫醇、乙硫醇、十二烷基硫醇等。
然后，在工序(1-3)中，通过使由上述通式(VI)表示的化合物还原，进行逆迈克尔反应，从而得到由下述通式(VII)表示的化合物。
【化27】
Figure BDA0000034562280000191
在通式(VII)中，R1、R2与上述记载相同。
然后，在工序(1-4)中，通过进行由上述通式(VII)表示的化合物的氨基保护和羧基去保护，从而得到由下述通式(VIII)表示的化合物。
【化28】
Figure BDA0000034562280000192
在通式(VIII)中，R2与上述记载相同，R5表示在氨基上结合了保护基后的基团。
在上述通式(VIII)中，作为氨基的保护基，可以列举出叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基等。
接下来，在工序(1-5)中，通过将由上述通式(VIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到由下述由通式(IX)表示的化合物。
【化29】
Figure BDA0000034562280000201
在通式(IX)中，R2、R5与上述记载相同，R6表示卤原子。
接下来，在工序(1-6)中，通过使由上述通式(IX)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(X)表示的化合物。
【化30】
Figure BDA0000034562280000202
在通式(X)中，R2、R5与上述记载相同。
作为与由通式(IX)表示的化合物反应的叠氮化物，可以列举出叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化三甲基硅烷等。
接下来，在工序(1-7)中，通过使由上述通式(X)表示的化合物进行库尔提斯(Curtius)重排反应，从而得到由下述通式(XI)表示的化合物。
【化31】
Figure BDA0000034562280000211
在通式(XI)中，R2、R5与上述记载相同。
接下来，在工序(1-8)中，通过进行由上述通式(XI)表示的化合物的去乙酰化和氨基去保护，从而得到由下述通式(XII)表示的化合物。
【化32】
在通式(XII)中，R2与上述记载相同。
在该第一种方式的制备方法中，能够采用一锅法(single pot)进行上述工序(1-1)。因此，在以工业规模进行实施时，能够进一步简化制备方法。另外，在该反应中，由于能够合成具有磷酸奥司他韦基本骨架的、由上述通式(V)表示的化合物，因而在后续的反应中，仅通过进行取代基的变换等，就能够合成期望的磷酸奥司他韦。因此，能够使磷酸奥司他韦制备方法的整体的反应数减少。
<第二种方式的磷酸奥司他韦制备方法>
下面，说明本发明中的第二种方式的磷酸奥司他韦制备方法。此外，在下文中，将对下述工序(2-1)～工序(2-9)进行说明，但是，并不一定必须包括所有工序。换而言之，只要含有下述工序(2-1)～工序(2-9)中的至少一个工序，就在本发明的范围内。
首先，在工序(2-1)、工序(2-2)中，通过与上述(1-1)、(1-2)同样的过程而得到由上述通式(VI)表示的化合物。
接下来，在工序(2-3)中，通过进行由上述通式(VI)表示的化合物的羧基去保护，从而得到由下述通式(XIII)表示的化合物。
【化33】
Figure BDA0000034562280000221
在通式(XIII)中，R2、R4与上述记载相同。
接下来，在工序(2-4)中，通过将由上述通式(XIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到由下述通式(XIV)表示的化合物。
【化34】
Figure BDA0000034562280000222
在通式(XIV)中，R2、R4与上述记载相同，R6表示卤原子。
接下来，在工序(2-5)中，通过使由上述通式(XIV)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(XV)表示的化合物。
【化35】
Figure BDA0000034562280000231
在通式(XV)中，R2、R4与上述记载相同。
作为与由通式(XIV)表示的化合物反应的叠氮化物，可以列举出叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化三甲基硅烷等。
接下来，在工序(2-6)中，通过使由上述通式(XV)表示的化合物进行库尔提斯(Curtius)重排反应，从而得到由下述通式(XVI)表示的化合物。
【化36】
Figure BDA0000034562280000232
在通式(XVI)中，R2、R4与上述记载相同。
接下来，在工序(2-7)中，通过进行由上述通式(XVI)表示的化合物的去乙酰化，从而得到由下述通式(XVII)表示的化合物。
【化37】
Figure BDA0000034562280000241
在通式(XVII)中，R2、R4与上述记载相同。
接下来，在工序(2-8)中，通过使由上述通式(XVII)表示的化合物还原，从而得到由下述通式(XVIII)表示的化合物。
【化38】
在通式(XVIII)中，R2、R4与上述记载相同。
接下来，在工序(2-9)中，通过使由上述通式(XVIII)表示的化合物进行逆迈克尔反应，从而得到由上述通式(XII)表示的化合物。
在该第二种方式的制备方法中，能够分别采用一锅法(single pot)进行工序(2-1)～工序(2-2)、工序(2-3)～工序(2-5)、工序(2-6)～工序(2-9)。因此，在以工业规模进行实施时，能够进一步简化制备方法，从而也能够提高整体收率。
<磷酸奥司他韦的中间体化合物>
作为本发明的磷酸奥司他韦的中间体化合物，能够列举出由下述通式(A)～(C)、(A’)、(C’)以及(D)表示的化合物：
【化39】
Figure BDA0000034562280000251
在通式(A)中，R10表示-NAC2、羧基或者在羧基上结合了保护基后的基团，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，R12表示在氨基上结合了保护基的基团、氨基、羟氨基或者烷氧氨基。
【化40】
Figure BDA0000034562280000252
在通式(A’)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基。
【化41】
在通式(B)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基，R14表示羧基、在羧基上结合了保护基的基团、卤化羰基、-C(＝O)-N3、-NCO、-NAc2或者-NHAc。
【化42】
Figure BDA0000034562280000261
在通式(C)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。
【化43】
Figure BDA0000034562280000262
在通式(C’)中，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。
【化44】
Figure BDA0000034562280000263
这里，在由通式(A)表示的化合物中，当R10为-NAc2或者羧基时，R12为在氨基上结合了保护基的基团；当R10为在羧基上结合了保护基后的基团时，R12为氨基、羟氨基或者烷氧氨基。并且，对于氨基的保护基，并没有特别限制，而能够列举出叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基等。作为羧基的保护基，能够列举出甲酯基、乙酯基、苄酯基、叔丁酯基等。并且，在通式(A)中，作为R11的烷基可以为直链状，也可以为支链状，并且也可以具有取代基。具体能够列举出甲基、乙基、丙基、叔丁基等。并且，作为R11的芳基可以具有取代基，具体能够列举出萘基、甲苯基、二甲苯基等。在这些基团中，其中尤其优选乙基。
如果要列举出具体的化合物，则作为由通式(A)表示的化合物，能够给出如下的化合物(A-1)～(A-5)：
【化1】
Figure BDA0000034562280000271
在通式(A-5)中，R”为一价有机基团。
在通式(A’)中，作为R11的烷基可以为直链状，也可以为支链状，并且也可以具有取代基。具体能够列举出甲基、乙基、丙基、叔丁基。并且，作为R11的芳基可以具有取代基，具体能够列举出萘基、甲苯基、二甲苯基等。在这些基团中，其中优选乙基。并且，对R13并没有特别限制，能够列举出p-甲苯基、苯基、萘基、乙基、十二烷基等，而优选为p-甲苯基。
如果要列举出具体的化合物，则作为由通式(A’)表示的化合物，能够给出如下的化合物(A’-1)：
【化46】
Figure BDA0000034562280000281
在由通式(B)表示的化合物中，作为羰基的保护基而言，与上述记载相同。在通式(B)中，作为R11的烷基可以为直链状，也可以为支链状，并且也可以具有取代基。具体能够列举出甲基、乙基、丙基、叔丁基等。并且，作为R11的芳基可以具有取代基，具体能够列举出萘基、甲苯基、二甲苯基等。在这些基团中，其中优选乙基。并且，对R13并没有特别限制，能够列举出p-甲苯基、苯基、萘基、乙基、十二烷基等，而优选为p-甲苯基。
如果要列举出具体的化合物，则作为由通式(B)表示的化合物，能够给出如下的化合物(B-1)～(B-7)：
【化47】
【化48】
Figure BDA0000034562280000292
并且，在由通式(C)表示的化合物中，作为羰基的保护基而言，与上述记载相同。在通式(C)中，作为R11的烷基可以为直链状，也可以为支链状，并且也可以具有取代基。具体能够列举出甲基、乙基、丙基、叔丁基。并且，作为R11的芳基可以具有取代基，具体能够列举出萘基、甲苯基、二甲苯基等。在这些基团中，其中优选乙基。
如果要列举出具体的化合物，则作为由通式(C)表示的化合物，能够给出如下的化合物(C-1)～(C-2)：
【化49】
Figure BDA0000034562280000301
另外，在由通式(C’)表示的化合物中，作为羰基的保护基而言，与上述记载相同。
如果要列举出具体的化合物，则作为由通式(C’)表示的化合物，能够给出如下的化合物(C’-1)～(C’-2)：
【化50】
Figure BDA0000034562280000302
实施例
下面，通过给出实施例来详细说明本发明。此外，本发明并不受下述所示的实施例的任何限制。
<磷酸奥司他韦的全合成1>
按照下述的合成路线，进行了磷酸奥司他韦的全合成。在下述的反应实例中所示的化合物的编号是根据该合成路线中的化合物的编号而标注的。
【化51】
<反应实例1：制备3-(烯丙氧基)戊烷(化合物S1)>
在0℃、氩氛围气下，向3-戊醇(4g，45.5mmol)的四氢呋喃(20mL)的溶液中加入了NaH(油中60％，2.76g，68.3mmol)。在0℃下将反应溶液搅拌了10分钟，然后加入了烯丙基溴(8.2g，68.3mmol)和四丁基碘化铵(60mg，0.016mmol)。在23℃下，将该混合液搅拌了16个小时，然后添加了饱和氯化铵水溶液，终止反应。用三氯甲烷萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，并在减压下进行了浓缩。在大气压下进行了蒸馏，得到了3-(烯丙氧基)戊烷(化合物S1，4.8g，収率82％，沸点115℃～120℃)。
【化52】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.93(ddt，J＝17.2，10.4，8.0Hz，1H)，5.26(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，3.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，2H)，3.17(quintet，J＝6.0Hz，1H)，1.51(quintet，J＝7.6Hz，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。
<反应实例2：2-(3-戊氧基)乙醛(化合物2)的制备1>
在23℃、氩氛围气下，向在四氢呋喃(120mL)和水(20mL)的混合溶剂中溶解了化合物S1(2g，15.6mmol)、四氧化锇(0.02M，叔丁醇溶液，15.6mL，0.31mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.64mL，31.2mmol)后所得到的溶液中加入了过碘酸钠(13.4g，62.4mmol)。在40℃下将反应溶液搅拌了2个小时，在23℃下添加了饱和硫代硫酸钠水溶液，终止反应。用二乙醚萃取了有机层，并用饱和硫酸铜水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行了洗涤，加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。通过快速柱色谱法(Flash Chromatography)(固定相：SiO2，移动相：10％醋酸乙酯-己烷)得到了2-(3-戊氧基)乙醛(化合物2,890mg，收率44％)。
【化53】
Figure BDA0000034562280000321
HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，4.05(s，2H)，3.30(quintet，J＝6.0Hz，1H)，1.55(qui ntet，J＝7.6Hz，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.0，83.4，74.5，25.6，9.4；
IR(film)v max 1736，1462，1382，953cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C7H14NaO2]+：153.0886，found：153.0887。
<反应实例3：制备2-羟基-硝基丙酸叔丁酯(化合物S2)>
在23℃、氩氛围气下，向在四氢呋喃(300mL)和水(100mL)的混合溶剂中溶解了丙烯酸叔丁酯(5g，39.1mmol)、四氧化锇(0.02M，叔丁醇溶液，39mL，0.78mmol)和2，6-二甲基吡啶(9.17mL，78.2mmol)后所得到的溶液中加入了过碘酸钠(33.3g，156.4mmol)。在40℃下将反应溶液搅拌了5个小时，在23℃下添加了饱和硫代硫酸钠水溶液，终止反应。用三氯甲烷萃取了有机层，并用饱和硫酸铜水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。将粗生成物直接用于下一步反应中。
在23℃、氩氛围气下，向上述粗生成物的硝基甲烷(17mL)溶液中添加了氧化铝(7.8g，矾土)。将该悬浊液搅拌了18个小时，通过过滤除去了氧化铝。在除去了溶剂之后，通过快速柱色谱法(FlashChromatography，固定相：SiO2，移动相：30％醋酸乙酯-己烷)得到了2-羟基-硝基丙酸叔丁酯(化合物S2，5.36g，收率72％(2工序))。
【化54】
Figure BDA0000034562280000331
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.71(dd，J＝4.4，1.2Hz，2H)，4.49(q，J＝4.4Hz，1H)，3.13(d，J＝4.4Hz，1H)，1.53(s，9H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.7，84.6，76.7，67.6，27.8；
IR(film)vmax3371，2986，2924，1730，1560，1460，1421，1214，1157，1124，1033，911，871，842cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C7H13NNaO5]+：214.0682，found：214.0686。
<反应实例4：制备(E)-3-硝基丙烯酸叔丁酯(化合物3)>
在-20℃、氩氛围气下，向化合物S2(1.36g、7.1mmol)和三乙胺(1.5mL、21.3mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中添加了甲基磺酰氯(1.6mL、21.3mmol)。在-20℃下将反应溶液搅拌了1个小时，加水终止了反应。有机层用二乙醚进行了萃取，并用饱和硫酸铜水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液对其进行了洗涤，然后加入了硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。通过快速柱色谱法(Flash Chromatography，固定相：SiO2，移动相：5％醋酸乙酯-己烷)得到了(E)-3-硝基丙烯酸叔丁酯(化合物3,933mg，收率76％)。
【化55】
Figure BDA0000034562280000341
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝17.6Hz，1H)，7.00(d，J＝17.6Hz，1H)，1.52(s，9H)。
<反应实例5：(3R，4R，5S or R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己基-1-烯-1，4-二元羧酸酯(化合物6)的制备1>
在-20℃、氩氛围气下，向化合物2(222.6mg，1.71mmol)、化合物3(200mg，1.16mmol)和(R)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(化合物4，84.8mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加了安息香酸(56.8mg，0.46mmol)。反应溶液在-20℃下混合了36个小时，然后在维持温度不变的情况下，添加了2-(二乙氧基磷酰)-丙烯酸乙酯(化合物5，399.8mg，16.9mmol)和碳酸铯(1.88g，5.78mmol)。将该悬浊液在0℃下再次搅拌了1个小时，然后向反应液中添加了乙醇(4mL)。在23℃下再将该反应溶液搅拌了30分钟，用饱和氯化铵水溶液终止了反应。
用三氯甲烷萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，并在减压下进行了浓缩。通过快速柱色谱法得到了(3R，4R，5S or R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己基-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物6，305.2mg，收率以化合物3作为基准为69％，关于C 5的非对映异构体混合物(5S∶5R＝1∶4))和(3R，4R，5R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己基-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物S3，31.2mg，7％)。将化合物6的非对映异构体混合物用于了下一工序的反应中。
【化56】
Figure BDA0000034562280000351
在硅胶(Wakogel B-5F(商品名)，和光纯药工业公司制造)上，利用酸进行了40分钟稳定地异构化之后测量了所有的光谱数据。最终的非对映异构体存在比为5S∶5R＝1.29∶1。
For major diastereomer of 6(5S)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(br s，1H)，4.75-4.90(m，1H)，4.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.71(br s，1H)，3.32(quintet，J＝6.0Hz，1H)，3.00-3.12(m，1H)，2.80(br dd，J＝16.8，10.8Hz，1H)，1.45-1.65(m，4H)，1.47(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.98(m，6H)。
For major diastereomer of 6(5R)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(br s，1H)，4.75-4.90(m，1H)，4.51(br s，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.44(quintet，J＝6.0Hz，1H)，2.92-3.20(m，2H)，1.45-1.65(m，4H)，1.39(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.98(m，6H)。
As diastereomer mixture of 6；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，167.5，165.5，165.1，137.6，135.0，129.5，127.2，83.0，82.6，82.2，81.8，81.4，78.0，73.1，70.8，61.2，61.1，50.3，47.6，28.7，27.8(4C)，27.7(2C)，26.4，26.3，25.8，25.7，25.4，14.1(2C)，9.9，9.5，9.3，9.2；
IR(film)vmax 2975，2937，2878，1721，1660，1557，1461，1369，1302，1253，1158，1098，1059，1021cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C19H31NNaO7]+：408.1993，found：408.1983。
For compound S3(3S，4R，5R)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(br s，1H)，4.72(ddd，J＝10.4，6.0，4.0Hz，1H)，4.35-4.40(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.63(dd，J＝6.4，4.0Hz，1H)，3.44(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.27(ddt，J＝17.6，10.4，2.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝17.6，6.4Hz，1H)，1.48-1.60(m，4H)，1.42(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.7，165.4，137.7，127.9，81.9，80.2，72.6，61.0，46.3，27.8(3C)，26.5，25.7(2C)，25.3，14.2，9.2，9.1；
IR(film)vmax2968，2937，2879，1729，1654，1554，1462，1369，1258，1241，1151，1096，1062，736cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C19H31NNaO7]+：408.1993，found：408.2006；
[α]23 D+22.7(c 1.40，CHCl3)。
<反应实例6：制备用于决定对映体过剩率的(2R，3S)-叔丁基-2-(硝基甲基)-4-氧代-3-(3-戊氧基)丁酸酯(化合物11)>
在-20℃、氩氛围气下，向化合物2(56.4mg，0.43mmol)、化合物3(50mg，0.29mmol)和(R)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(化合物4，18.8mg，0.58mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加了安息香酸(14.1mg，0.12mmol)。反应溶液在-20℃下搅拌了36个小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液终止了反应。用三氯甲烷萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，并在减压下进行了浓缩。通过快速柱色谱法(固定相：SiO2，移动相：5％醋酸乙酯-己烷～20％醋酸乙酯-己烷)得到了(2R，3S)-叔丁基-2-(硝基甲基)-4-氧-3-(3-戊氧基)丁酸酯(化合物11，87.8mg，定量收率，关于C 2的非对映异构体混合物(顺∶反＝5∶1，顺式异构体的对映体过剩率：95％ee，反式异构体的对映体过剩率：96％ee))。
【化57】
此外，在进行HPLC分析之前，首先通过在苯中添加1.5当量的三苯基膦烯乙酸乙酯将化合物11转换为(4R，5R，E)-6-叔丁基-1-乙基-5-(硝基甲基)-4-(3-戊氧基)-2-己烯二酸二酯(化合物S4)(23℃，14个小时，换算为非对映异构体混合物时收率为97％)，再采用Chiralpak IC Column(商品名，DICEL Chemical公司制造，移动相1∶200＝2-丙醇∶己烷)高效液相色谱法(HPLC)(流速1mL/min)确定了对映体过剩率。
syn-major enantiomer tR＝62.2min，syn-minor enantiomer tR＝41.9min，anti-major enantiomer t R＝85.0min，anti-minor enantiomer t R＝46.9min
【化58】
Figure BDA0000034562280000372
For major syn diastereomer(11)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，4.83(dd，J＝14.4，8.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，3.98(d，J＝3.2Hz，1H)，3.73(ddd，J＝8.0，6.0，3.0Hz，1)，3.19(quintet，J＝6.0Hz，1H)，1.45-1.62(m，4H)，1.42(s，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.7，167.0，83.5，83.3，79.5，72.2，46.5，27.8(3C)，26.0，25.1，9.2(2C)；
IR(film)vmax2972，2937，2879，1735，1560，1460，1424，1370，1253，1210，1157，1105，843cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C14H25NNaO6]+：326.1574，found：326.1575。
<反应实例7：(1S，2R，3S，4R，5S)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-1，4-环己烷二羧酸酯(化合物7)的制备1>
在23℃、氩氛围气下，向化合物6(18mg，0.0468mmol，关于C-5的非对映异构体混合物(5S∶5R＝1∶4))和三乙胺(19.6mL，0.14mmol)的乙醇(1mL)溶液中添加了甲苯硫酚(29mg，0.234mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了12个小时，在减压下除去了溶剂。通过快速柱色谱法(固定相：SiO2，移动相：5％醋酸乙酯-己烷～10％醋酸乙酯-己烷)得到了(1S，2R，3S，4R，5S)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-1，4-环己烷二羧酸酯(化合物7，17.0mg，收率71％)和其他对映体混合物S5(6.8mg，收率21％)。
【化59】
Figure BDA0000034562280000381
For compound 7；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(dt，J＝4.4，12.4Hz，1H)，4.00-4.12(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.27(t，J＝11.2Hz，1H)，3.21(quintet，J＝5.6Hz，1H)，2.73(dt，J＝13.2，3.2Hz，1H)，2.55(dt，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.39(q，J＝13.2Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.45(s，9H)，1.20-1.50(m，4H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)，0.67(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，170.0，137.4，132.7(2C)，131.2，129.5(2C)，83.8，82.3，79.0，75.7，61.4，521，49.7，43.3，27.9(3C)，26.9，24.9，23.4，21.0，14.0，8.7，8.6；
IR(film)vmax 2977，2933，2878，1731，1553，1492，1460，1368，1292，1253，1198，1157，1136，1097，1030，955，811cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C26H39NNaO7S]+：532.2339，found：532.2319；[α]20 D-18.2(c 1.09，CHCl 3)。
<反应实例8：(3R，4R，5S，or R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物6)的制备2>
在23℃、氩氛围气下，向化合物S5(8mg，0.0157mmol，非对映体混合物)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中添加了间氯过氧苯甲酸(5.3mg，0.0246mmol，纯度77％)，将反应溶液在23℃下搅拌了10分钟，然后加入了pH7.0的磷酸缓冲溶液，使反应终止。用乙酸乙酯萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。得到了13mg的粗生成物。
在23℃、氩氛围气下，向上述13mg的粗生成物的乙醇(1mL)溶液中添加了碳酸铯(50mg，0.154mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了20分钟，然后添加了过量的水使反应终止。用三氯甲烷萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。通过薄层色谱分离法(固定相：SiO2，移动相：10％醋酸乙酯-己烷)，得到了(3R，4R，5S，or R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物6，4.2mg，收率70％(2工序)、关于C 5的非对映异构体混合物(5S∶5R＝1∶2.5))。
【化60】
Figure BDA0000034562280000391
<反应实例9：制备(3R，4R，5S)-叔丁基-1-乙基-5-氨基-3-(3-戊氧基)环己-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物8)>
在23℃、氩氛围气下，向在四氢呋喃(0.5mL)和饱和氯化铵溶液(0.5mL)的混合溶液中溶解了化合物7(19mg，0.0373mmol)后所得到的溶液中添加了活化锌粉(1g，使用前，用1N盐酸、水、乙醇和二乙醚洗涤)。将反应溶液在50℃下搅拌了1个小时，在90℃下再搅拌了36个小时，将锌粉过滤。向滤液中添加了28％的氢氧化铵水溶液。有机层用10％甲醇/三氯甲烷萃取，并用饱和食盐水对其进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩，得到了18mg的粗生成物。
在23℃、氩氛围气下，向上述18mg的粗生成物的乙醇(1mL)溶液中添加了碳酸铯(50mg，0.154mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了10分钟，然后添加了过量的水使反应终止。用10％甲醇/三氯甲烷萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。利用pencil column(固定相：SiO2，移动相：10％醋酸乙酯-己烷～100％醋酸乙酯)，得到了(3R，4R，5S)-叔丁基-1-乙基-5-氨基-3-(3-戊氧基)环己-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物8，12.8mg，收率97％(2工序))。
【化61】
Figure BDA0000034562280000401
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(br s，1H)，4.32-4.38(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.03(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.15(dt，J＝5.6，10.8Hz，1H)，2.67(dd，J＝17.6，5.6Hz1H)，2.33(dd，J＝10.8，9.2Hz，1H)，2.01(ddt，J＝17.6，5.6，3.2Hz，1H)，1.40-1.55(m，4H)，1.50(s，9H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，-NH2undetected；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.1，166.4，138.0，129.3，81.4，81.0，74.4，60.8，56.5，49.3，34.0，28.2(3C)，25.9，25.6，14.2，9.5，9.4；
IR(film)vmax3445，2979，2935，2877，1716，1652，1458，1392，1367，1247，1202，1154，1059cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C19H33NNaO5]+：378.2251，found：3282259；[α]20 D-28.4(c 0.55，CHCl3)。
<反应实例10：制备(1R，2R，6S)-6-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(乙氧羰基)-2-(3-戊氧基)-3-环己烯羧酸(化合物9)>
在23℃、氩氛围气下，向化合物8(11mg，0.031mmol)和三乙胺(43.2μL，0.31mmol)的甲苯(0.5mL)溶液中添加了无水邻苯二甲酸(9.2mg，0.062mmol)。将反应溶液在110℃下搅拌了26个小时，在减压下除去了溶剂和过量的三乙胺。向其中加入了0.5mL的二氯甲烷作为溶剂，然后，在23℃、氩氛围气下，添加了三氟乙酸(0.5mL)。将该反应溶液在23℃再搅拌了12个小时，在减压下除去了溶剂。通过薄层色谱分离法(固定相：SiO2，移动相：50％醋酸乙酯-己烷)，得到了(1R，2R，6S)-6-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(乙氧羰基)-2-(3-戊氧基)-3-环己烯羧酸(化合物9，11.9mg，90％)。
【化62】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，6.88(br s，1H)，4.60(dt，J＝5.6，11.2Hz，1H)，4.45-4.54(m，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(dd，J＝12.4，9.6Hz，1H)，3.33(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.04(ddt，J＝14.4，11.2，3.2Hz，1H)，2.58(dd，J＝14.4，5.6Hz，1H)，1.51(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.35(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H)，-CO2H undetected；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.2，167.5(2C)，165.7，137.7(2C)，134.2(2C)，131.6，129.0，123.5(2C)，81.7，74.5，61.0，48.5，47.1，28.0，26.3，25.2，14.2，9.6，9，0；
IR(film)vmax3214，2967，2935，2877，1776，1718，1468，1374，1335，1262，1192，1110，1056，1013，978，942，876，795，720cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C23H27NNaO7]+：452.1680，found：452.1666；[α]23 D-33.7(c 1.33，CHCl 3)
<反应实例11：制备(3R，4R，5S)-乙基-4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-戊氧基)-1-环己烯羧酸酯(化合物10)>
在0℃、氩氛围气下，向化合物9(14mg，0.033mmol)和催化剂量的二甲基甲酰胺(1滴)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加了草酰氯(27.8μL，0.33mmol)。将该反应溶液在23℃下搅拌了1个小时，在减压下除去溶剂。向其中添加了1mL的丙酮作为溶剂，在0℃下加入了饱和叠氮化钠水溶液(0.3mL)。在维持温度保持不变的情况下，将反应溶液搅拌了20分钟，添加过量的水(10mL)使反应终止。用三氯甲烷萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩，得到了粗生成物。
将上述粗生成物溶解于无水醋酸(2mL)中，在90℃下搅拌了36个小时，在减压下除去了溶剂。通过色谱分离法(固定相：SiO2，移动相：醋酸乙酯-己烷)，得到了(3R，4R，5S)-乙基-4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-戊氧基)-1-环己烯羧酸酯(化合物10，11.7mg，収率74％，94％ee(2工序))。
【化63】
Figure BDA0000034562280000431
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，6.89(t，J＝2.0Hz，1H)，5.35(dt，J＝5.6，11.2Hz，1H)，4.96(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.71(dd，J＝11.6，9.7Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.33(quintet，J＝5.6Hz，1H)，2.98(ddt，J＝14.4，11.2，3.2Hz，1H)，2.70(dd，J＝17.2，5.2Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，1.32-1.60(m，4H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.9，175.0，165.8，138.1(2C)，134.3(2C)，131.4，128.9，123.5(2C)，81.0，73.1，61.0，60.3，45.9，29.7，27.6，25.9，24.8，24.6，14.2，9.5，8.8(carbonyl group on phtalimide undetected)；
IR(film)vmax 2967，2934，1777，1716，1467，1376，1253，1221，1189，1107，1056，986，722cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C26H32N2NaO7]+：507.2102，found：507.2088；[α]23 D-47.9(c 1.47，CHCl3)。
化合物10的对映体过剩率是采用Chiralpak IC Column(商品名、DICELChemical公司制造，移动相1∶20＝2-丙醇∶己烷)高效液相色谱法(HPLC)(流速1mL/min)确定的。
major enantiomer tR＝41.2min、minor enantiomer t R＝29.7min。
<反应实例12：制备(-)-奥司他韦(化合物1)>
在23℃、氩氛围气下，向化合物10(30mg，0.062mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中添加了一水合肼(15μL，0.31mmol)。将反应溶液在50℃下搅拌了14个小时，添加1N盐酸(3mL)使反应终止。用乙酸乙酯洗涤了水层，并用28％的氢氧化铵水溶液将pH调整为了11。用10％甲醇/三氯甲烷萃取有机层，并用饱和食盐水对有机层进行了洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩，得到了(-)-奥司他韦(化合物1，18.5mg，96％)。
【化64】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(t，J＝2.0Hz，1H)，5.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15-4.20(m，1H)，3.52(q，J＝8.0Hz，1H)，3.34(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.24(dt，J＝5.2，10.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.6，5.2Hz，1H)，2.15(ddt，J＝17.6，10.0，2.8Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.40-1.60(m，4H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，-NH 2undetected；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.9，166.3，137.5，129.6，81.7，74.8，60.8，59.0，49.2，33.6，26.3，25.8，23.7，14.2，9.5，9.3；
IR(film)vmax 3276，3077，2965，2936，2877，1715，1655，1558，1464，1374，1303，1244，1195，1127，1064，1031，944，861，778，736cm-1；
HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C16H28N2NaO4]+：335.1941，found：335.1934；[α]23 D-54.9(c 0.68，CHCl3)。
<磷酸奥司他韦的全合成2>
按照下述的合成路线，进行了磷酸奥司他韦的全合成。在下述的反应实例中所示的化合物的编号是根据该合成路线中的化合物的编号而标注的。此外，对于与磷酸奥司他韦的全合成1相同的反应，有时省略对其进行的说明。
【化65】
Figure BDA0000034562280000451
<反应实例13：2-(3-戊氧基)乙醛(化合物2)的制备2>
在23℃、氩氛围气下，向在四氢呋喃(170mL)和水(175mL)中溶解了化合物S1(2.76g，21.5mmol)和四氧化锇(0.02，叔丁醇溶液，21.5mL，0.43mmol)后所得到的溶液中加入了过碘酸钠(18.4g，86.0mmol)。将反应溶液在70℃下搅拌了5个小时，然后在23℃下添加了饱和硫代硫酸钠水溶液使反应终止。向水层中加入二乙醚萃取了三次。回收的有机层用饱和食盐水洗涤，然后加入硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。蒸馏粗生成物(22Torr、沸点61℃)，得到了2-(3-戊氧基)乙醛(化合物2，1.73g，收率62％)。
【化合物66】
Figure BDA0000034562280000461
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，4.05(s，2H)，3.30(quintet，J＝6.0Hz，1H)，1.55(quintet，J＝7.6Hz，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.0，83.4，74.5，25.6，9.4；IR(film)vmax1736，1462，1382，953cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C7H14NaO2]+：153.0886，found：153.0887。
<反应实例14：制备(2R，3S)-叔丁基-2-(硝基甲基)-4-氧代-3-(3-戊氧基)丁酸酯(化合物11)>
在23℃、氩氛围气下，向在二氯甲烷(0.5mL)中溶解了化合物2(35.8mg，0.278mmol)、化合物3(32mg，0.185mmol)以及(R)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(化合物4，3.0mg，0.0093mmol)后所得到的溶液中添加了氯乙酸(3.5mg，0.037mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了1个小时，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应终止。向水层中加入三氯甲烷进行三次萃取，回收的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。通过快速柱色谱法(固定相：SiO2，移动相：正己烷中5％乙酸乙酯～20％乙酸乙酯的浓度梯度)得到了(2R，3S)-叔丁基-2-(硝基甲基)-4-氧代-3-(3-戊氧基)丁酸酯(化合物11，C-2非对映异构体混合物，顺∶反＝5∶1，顺异构体：96％ee，反异构体：87％ee)。
【化67】
Figure BDA0000034562280000462
For major syn diastereomer(11)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，4.83(dd，J＝14.4，8.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝14.0，6.0Hz，1H)，3.98(d，J＝3.2Hz，1H)，3.73(ddd，J＝8.0，6.0，3.0Hz，1H)，3.19(quintet，J＝6.0Hz，1H)，1.45-1.62(m，4H)，1.42(s，9H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.7，167.0，83.5，83.3，79.5，72.2，46.5，27.8(3C)，26.0，25.1，9.2(2C)；IR(film)vmax2972，2937，2879，1735，1560，1460，1424，1370，1253，1210，1157，1105，843cm1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C14H25NNaO6]+：326.1574，found：326.1575。
此外，在进行HPLC分析之前，首先通过在苯中添加1.5当量的三苯基膦烯乙酸乙酯将化合物11转换为(4R，5R，E)-6-叔丁基-1-乙基-5-(硝基甲基)-4-(3-戊氧基)-2-己烯二酸二酯(化合物S4)(23℃，4个小时，换算为非对映异构体混合物收率为94％)，采用Chiralpak IC Column(商品名，DICEL Chemical公司制造，移动相1∶200＝2-丙醇∶正己烷)高效液相色谱法(HPLC)(流速1mL/min)确定了对映体过剩率。
【化68】
Figure BDA0000034562280000471
1mL/min；syn-major enantiomer tR＝56.4min，syn-minor enantiomer tR＝38.5min，anti-major enantiomer tR＝76.5min，anti-minor enantiomer tR＝42.5min。
<反应实例15：(3R，4R，5S or R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己基-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物6)的制备2>
在23℃、氩氛围气下，向在二氯甲烷(1.5mL)中溶解了化合物2(28.0mg，0.217mmol)、化合物3(25mg，0.145mmol)和(R)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(化合物4，2.34mg，0.007mmol)后所得到的溶液中添加了氯乙酸(2.7mg，0.029mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了1.5个小时，然后，在0℃下添加了2-(二乙氧基磷酰基)-丙烯酸乙酯(化合物5，51.2mg，0.217mmol)和碳酸铯(235.0mg，0.723mmol)。将反应溶液在0℃下搅拌了3个小时，然后，添加了乙醇(1mL)，在23℃下再搅拌了20分钟，添加饱和氯化铵水溶液使反应终止。向水层中加入三氯甲烷进行了三次萃取，回收的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。由于粗生成物不稳定，因而迅速地进行了快速柱色谱(固定相：SiO2，移动相：10％乙酸乙酯-正己烷溶液)分离，得到了(3R，4R，5S orR)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己基-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物6，40.5mg，收率以化合物3作为基准为73％，关于C-5的非对映异构体混合物(5S∶5R＝1∶4))和(3R，4R，5R)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)环己基-1-烯-1，4-二羧酸酯(化合物S3，5.6mg，收率10％)。将化合物6的非对映异构体混合物用于了下一工序的反应中。
在硅胶(Wakogel B-5F(商品名)，和光纯药工业公司制造)上，利用酸进行了40分钟稳定地异构化之后测量了化合物6的所有光谱数据。最终的非对映异构体存在比为5S∶5R＝1.29∶1。
【化69】
Figure BDA0000034562280000481
For major diastereomer of 6(5S)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(br s，1H)，4.75-4.90(m，1H)，4.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.71(br s，1H)，3.32(quintet，J＝6.0Hz，1H)，3.00-3.12(m，1H)，2.80(br dd，J＝16.8，10.8Hz，1H)，1.45-1.65(m，4H)，1.47(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.98(m，6H)。
For major diastereomer of 6(5R)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(br s，1H)，4.75-4.90(m，1H)，4.51(br s，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.44(quintet，J＝6.0Hz，1H)，2.92-3.20(m，2H)，1.45-1.65(m，4H)，1.39(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78-0.98(m，6H)。
As diastereomer mixture of 6；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，167.5，165.5，165.1，137.6，135.0，129.5，127.2，83.0，82.6，82.2，81.8，81.4，78.0，73.1，70.8，61.2，61.1，50.3，47.6，28.7，27.8(4C)，27.7(2C)，26.4，26.3，25.8，25.7，25.4，14.1(2C)，9.9，9.5，9.3，9.2；IR(film)v max2975，2937，2878，1721，660，1557，1461，1369，11302，1253，1158，1098，1059，1021cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C 19H 31NNaO7]+：408.1993，found：408.1983。
For compound S3(3S，4R，5R)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(br s，1H)，4.72(ddd，J＝10.4，6.0，4.0Hz，1H)，4.35-4.40(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.63(dd，J＝6.4，4.0Hz，1H)，3.44(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.27(ddt，J＝17.6，10.4，2.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝17.6，6.4Hz，1H)，1.48-1.60(m，4H)，1.42(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.7，165.4，137.7，127.9，81.9，80.2，72.6，61.0，46.3，27.8(3C)，26.5，25.7(2C)，25.3，14.2，9.2，9.1；IR(film)v max2968，2937，2879，1729，1654，1554，1462，1369，1258，1241，1151，1096，1062，736cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C19H31NNaO7]+：408.1993，found：408.2006；[α]23 D+22.7(c 1.40，CHCl3)。
<反应实例16：(1S，2R，3S，4R，5S)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-1，4-环己烷二羧酸酯(化合物7)的制备1>
在-40℃、氩氛围气下，向在乙醇(1mL)中溶解了化合物6(14.4mg，0.0374mmol，关于C-5的非对映异构体混合物(5S∶5R＝1∶4.6))和碳酸铯(61mg，0.187mmol)的溶液中添加了甲苯硫酚(46.5mg，0.374mmol)。将反应溶液缓慢地升温至-15℃，搅拌了45个小时，加入了1N盐酸使反应终止。向水层中加入三氯乙酸进行了三次萃取，回收的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。通过快速柱色谱法(固定相：SiO2，移动相：正己烷中5％乙酸乙酯～10％乙酸乙酯的浓度梯度)得到了(1S，2R，3S，4R，5S)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-1，4-环己烷二羧酸酯(化合物7，17.2mg，收率90％))。
【化70】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(dt，J＝4.4，12.4Hz，1H)，4.00-4.12(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.27(t，J＝11.2Hz，1H)，3.21(quintet，J＝5.6Hz，1H)，2.73(dt，J＝13.2，3.2Hz，1H)，2.55(dt，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.39(q，J＝13.2Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.45(s，9H)，1.20-1.50(m，4H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)，0.67(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，170.0，137.4，132.7(2C)，131.2，129.5(2C)，83.8，82.3，79.0，75.7，61.4，521，49.7，43.3，27.9(3C)，26.9，24.9，23.4，21.0，14.0，8.7，8.6；IR(film)vmax2977，2933，2878，1731，1553，1492，1460，1368，1292，1253，1198，1157，1136，1097，1030，955，811cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C26H39NNaO7S]+：532.2339，found：532.2319；[α]20 D-18(c 1.09，CHCl3)。
<反应实例17：从化合物2和3至化合物7的一锅反应>
在23℃，氩氛围气下，向在二氯甲烷(2mL)中溶解了化合物2(225mg，1.73mmol)、化合物3(200mg，1.16mmol)和(R)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚(化合物4，18.8mg，0.058mmol)后所得到的溶液中添加了氯乙酸(21.8mg，0.231mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了40分钟，然后，在0℃下添加了2-(二乙氧基磷酰基)-丙烯酸乙酯(化合物5，409.2mg，1.73mmol)和碳酸铯(1.13g，3.47mmol)。将反应溶液在0℃下再搅拌了3个小时，然后，在0℃的减压条件下馏去溶剂，再加入了乙醇(3mL)。将反应溶液在23℃下混合了15分钟，然后，在-15℃下加入甲苯硫酚(716.7mg，5.78mmol)，并在-15℃下混合了36小时，然后，加入了冷却过的2N盐酸使反应终止。向水层中加入三氯甲烷进行了三次萃取，回收的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩。通过快速柱色谱法(固定相：SiO2，移动相：正己烷中5％乙酸乙酯～10％乙酸乙酯的浓度梯度)得到了(1S，2R，3S，4R，5S)-4-叔丁基-1-乙基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-1，4-环己烷二羧酸酯(化合物7，413.7mg，以化合物3为基准收率70％)。
【化71】
<反应实例18：制备(1R，2S，3R，4S，6S)-4-(乙氧羰基)-6-硝基-2-(3-戊氧基)-3-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸(化合物12)>
在23℃、氩氛围气下，向在二氯甲烷(1.5mL)中溶解了化合物7(180mg，0.354mmol)的溶液中添加了三氟乙酸(1.5mL)。将反应溶液在23℃下搅拌了2个小时，并在减压下馏去了溶剂和三氟乙酸。通过快速柱色谱法(固定相：SiO2，移动相：70％乙酸乙酯-正己烷溶液)得到了(1R，2S，3R，4S，6S)-4-(乙氧羰基)-6-硝基-2-(3-戊氧基)-3-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸(化合物12，141.7mg，收率88％)。
【化72】
Figure BDA0000034562280000521
mp 135-136℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，4.66(dt，J＝4.8，12.0Hz，1H)，4.09-4.20(m，1H)，4.03(t，J＝3.2Hz，1H)，3.89-3.99(m，1H)，3.82(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，3.54(t，J＝10.8Hz，1H)，3.17(quintet，J＝4.8Hz，1H)，2.77(dt，J＝13.2，3.2Hz，1H)，2.67(dt，J＝13.2，4.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.29(q，J＝13.2Hz，1H)，1.30-1.50(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05-1.20(m，2H)，0.75(t，J＝7.2Hz，3H)，0.62(t，J＝7.2Hz，3H)，-CO 2H undetected；13C NMRCDCl3)δ175.3，169.8，137.7，132.8(2C)，130.9，129.6(2C)，82.6，80.3，76.3，61.6，52.3，48.3，43.4，27.1，24.9，23.2，21.0，14.0，8.9，8.2；IR(film)vmax2967，2937，2878，1722，1556，1492，1457，1370，1282，1253，1200，1098，1029，950，811cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C 22H 31NNaO 7S]+：476.1713，found：476.1722；[α]23 D-27(c 1.64，CHCl3)。
<反应实例19：制备(1S，2R，3S，4R，5S)-4-(氯羰基)-5-硝基-3-(3-戊氧基)-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物13)>
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)中溶解了化合物12(11mg，0.0216mmol)的溶液中添加了催化剂量的二甲基甲酰胺(1μL)和草酰氯(20μL，0.216mmol)。通过将该反应溶液在23℃搅拌1个小时，并在减压下馏去溶剂和过量的草酰氯，从而得到了(1S，2R，3S，4R，5S)-4-(氯羰基)-5-硝基-3-(3-戊氧基)-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物13，10mg，収率98％)。
【化73】
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，4.70-4.80(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，4.03(br s，1H)，3.89-4.00(m，3H)，3.18(quintet，J＝4.4Hz，1H)，2.75(dt，J＝13.2，3.2Hz，1H)，2.75(dt，J＝13.2，4.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(q，J＝13.2Hz，1H)，1.32-1.52(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-1.20(m，2H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)，0.62(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.8，169.5，137.9，132.8(2C)，130.5，129.5(2C)，82.6，80.0，76.5，61.6，58.7，52.1，43.2，26.7，24.6，23.0，21.0，14.0，8.6，8.2；IR(film)v max2967，1792，1732，1684，1653，1557，1521，1507，1491，1474，1457，1370，1282，1200，1102，1028，950，810cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C22H30ClNNaO6S]+：494.1375，found：494.1381；[α]23 D-18(c0.61，CHCl3)。
<反应实例20：制备(1S，2R，3S，4R，5S)-4-(叠氮羰基)-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物14)>
在0℃下，向在二氯甲烷(1mL)中溶解了化合物12(40mg，0.088mmol)的溶液中添加了催化剂量的二甲基甲酰胺(2μL)和草酰氯(73μL，0.88mmol)。将该反应溶液在23℃下搅拌了1个小时，并在减压下馏去了溶剂和过量的草酰氯。在0℃下，向在丙酮(1mL)中溶解了所得到的化合物13的粗生成物的溶液中添加了饱和叠氮化钠水溶液(1mL)。在0℃下将反应溶液搅拌了30分钟，然后加水使反应终止。向水层中加入三氯甲烷进行了三次萃取，回收的有机层用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩，得到了(1S，2R，3S，4R，5S)-4-(叠氮羰基)-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物14，40.5mg，收率96％)。
【化74】
Figure BDA0000034562280000541
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，4.66(dt，J＝4.8，12.0Hz，1H)，4.07-4.18(m，1H)，4.00(t，J＝3.2Hz，1H)，3.85-3.97(m，1H)，3.78(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，3.47(t，J＝11.2Hz，1H)，3.13(quintet，J＝4.8Hz，1H)，2.76(dt，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.68(dt，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.28(q，J＝13.2Hz，1H)，1.28-1.48(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.18(m，2H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)，0.63(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ179.4，169.7，137.7，132.9(2C)，130.8，129.6(2C)，82.8，80.4，61.6，52.5，49.8，43.4，27.0，24.8，23.2，21.0，14.0，8.9，8.0(1Coverlapped CDCl3)；IR(film)vmax2967，2937，2878，2142，1733，1556，1493，1461，1369，1174，1124，1028，810cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C22H30N4NaO6S]+：501.1778，found：501.1776；[α]23 D-55(c 1.01，CHCl3)。
<反应实例21：制备(1S，2R，3S，4R，5S)-4-异氰酸酯基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物15)>
将在氘代苯(0.5mL)中溶解了化合物14(21mg，0.044mmol)的溶液封入到了NMR样品管中36个小时。在馏去溶剂的时点，化合物14就完全地变为(1S，2R，3S，4R，5S)-4-异氰酸酯基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物15，20.5mg，定量收率)。
【化75】
Figure BDA0000034562280000542
1H NMR(400MHz，C6D6)δ7.47d，J＝8.4Hz，2H)，(6.81(d，J＝8.1Hz，2H)，4.57(t，J＝10.4Hz，1H)，3.89-4.00(m，2H)，3.80(dt，J＝4.4，11.8Hz，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.01(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，2.97-3.05(m，2H)，2.37(q，J＝13.2Hz，1H)，2.08-2.17(m，1H)，1.98(s，3H)，1.92(dt，J＝13.2，3.6Hz，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.28-1.38(m，1H)，1.00-1.20(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.74(t，J＝7.2Hz，3H)，0.61(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，C6D6)δ169.4，137.7，133.1(2C)，131.8，129.8(2C)，86.6，80.0，77.5，61.3，57.1，52.4，43.2，27.6，25.2，23.7，20.8，14.0，8.8，8.7(O＝C＝N-undetected)；IR(film)v max2968，2938，2878，2245，1736，1559，1493，1456，1369，1251，1201，1100，1029，952，862，810cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C22H30N2NaO 6S]+：473.1717，found：473.1719；[α]23 D-6.9(c1.41，CHCl3)。
<反应实例22：制备(1S，2R，3S，4R，5S)-4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物16)>
在23℃、氩氛围气下，向在二氯甲烷(1mL)中溶解了化合物7(80mg，0.157mmol)的溶液中添加了三氟乙酸(1mL)。将反应溶液在23℃下搅拌了4个小时，并在减压下馏去了溶剂和三氟乙酸。在0℃下，向将所得到的化合物12的粗生成物溶解于二氯甲烷(2mL)所得到的溶液中添加了催化剂量的二甲基亚砜(1滴)和草酰氯(150μL，1.57mmol)。将该混合物在23℃下搅拌了1个小时，并在减压下馏去了溶剂和过量的草酰氯。在0℃下，向将所得到的化合物13的粗生成物溶解于丙酮(2mL)所得到的溶液中添加了饱和叠氮化钠水溶液(1mL)。在0℃下将反应溶液搅拌了20分钟，然后加水使反应终止。向水层中加入三氯甲烷进行了三次萃取，回收的有机层用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁使其干燥，得到了化合物14的粗生成物。将所得到的化合物14的粗生成物溶解于了无水醋酸(2mL)中，在90℃下搅拌了36个小时，然后在减压下馏去了溶剂。利用快速柱色谱法(固定相：SiO2，移动相：10％乙酸乙酯-正己烷溶液)对粗生成物进行了提纯，得到了(1S，2R，3S，4R，5S)-4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物16，68.5mg，收率86％、4工序))。
【化76】
Figure BDA0000034562280000561
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，5.52(dt，J＝4.8，11.4Hz，1H)，4.71(t，J＝10.4Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.12-4.20(m，1H)，4.09(br s，1H)，3.93-4.03(m，1H)，3.06(quintet，J＝4.2Hz，1H)，2.87(dt，J＝10.0，3.2Hz，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.50(s，3H)，2.42(q，J＝13.2Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.31(s，3H)，1.22-1.32(m，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90-1.10(m，2H)，0.66(t，J＝7.2Hz，3H)，0.55(t，J＝7.2H z，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.0，174.5，169.8，132.7(2C)，131.0，129.6(2C)，81.7，80.1，74.0，61.6，59.8，54.1，42.9，28.5，28.3，25.0，24.3，23.2，21.0，14.1，8.4，8.2；IR(film)v max2966，2933，2880，1721，1701，1556，1493，1457，1368，1278，1253，1229，1191，1095，1030，971，810cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C 25H 36N 2NaO 7S]+：531.2135，found：531.2136；[α]23 D-22(c 0.59，CHCl3)。
<反应实例23：制备(1S，2R，3S，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物17)>
向在23℃、氩氛围气下将化合物16(15.2mg，0.03mmol)溶解于乙醇(0.5mL)后所得到的溶液中加入了一水合肼(7.2μL，0.299mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了3个小时，并在减压下馏去了溶剂。在粗生成物形成晶体的时点，用20％乙酸乙酯-正己烷溶液洗涤，得到了纯净的(1S，2R，3S，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-硝基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物17，10.8mg，收率78％)。
【化77】
Figure BDA0000034562280000571
mp 192-195℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，5.88(d，J＝6.4Hz，1H)，5.50(dt，J＝4.8，12.0Hz，1H)，4.42(dd，J＝4.0，10.4Hz，1H)，4.08-4.14(m，1H)，4.05-4.06(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，3.15-3.21(m，1H)，2.87(td，J＝2.8，13.2Hz，1H)，2.52-2.55(m，1H)，2.35(q，J＝12.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.93(s，3H)，1.31-1.50(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.14(m，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，0.61(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.4，170.0，137.4，132.7(2C)，131.4，129.5(2C)，82.8，80.8，73.4，61.3，55.6，54.1，43.0，27.9，25.2，24.1，23.7，20.9，13.9，9.0，8.8；IR(film)v max 3274，2965，2878，1738，1660，1556，1370，1098，1031，947，863，810，737，606cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C 23H 34N 2NaO 6S]+：489.2030，found：489.2020；[α]23 D-41(c 0.32，CHCl3)。
<反应实例24：制备(1S，2R，3S，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物18)>
在23℃、氩氛围气下，向在乙醇(1mL)和2N(1mL)盐酸中溶解了化合物17(30mg，0.064mmol)后所得到的溶液中添加了活化锌粉(630mg，使用前，用1N盐酸、水、乙醇和二乙醚进行了洗涤)。将反应溶液在23℃下搅拌了3个小时，过滤，向滤液中添加了28％的氢氧化铵水溶液。向水层中加入了10％甲醇-三氯甲烷萃取三次，回收的有机层用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁使其干燥，在减压下进行浓缩。通过薄层色谱分离法(固定相：SiO2，移动相：20％甲醇-三氯甲烷溶液)，得到了(1S，2R，3S，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(3-戊氧基)-2-(对甲苯基硫代)-环己烷羧酸乙酯(化合物18，24mg，收率86％)。
【化78】
Figure BDA0000034562280000581
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.20(br s，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.00(br s，1H)，3.82-3.90(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，3.20(quinted，J＝4.2Hz，1H)，2.81(dt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，2.50-2.80(m，2H)，2.28(s，3H)，2.21(br d，J＝14.0Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.84(q，J＝12.8Hz，1H)，1.32-1.50(m，2H)，1.05-1.20(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，0.62(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.6，171.3，136.9，132.6(2C)，132.3，129.4(2C)，80.5，76.4，60.9，54.5，50.8，43.9，29.7(br)，29.3(br)，25.1，24.1(2C)，21.0，14.0，9.1，8.7；IR(film)vmax3446，2962，2932，2875，1733，1653，1558，1493，1457，1373，1300，1194，1112，1032，947，810cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C23H36N2NaO4S]+：459.2288，found：459.2293；[α]20 D-18(c 0.49，CHCl3)。
<反应实例25：制备(-)-奥司他韦>
在23℃下，向在乙醇(2mL)中溶解了化合物18(8.8mg，0.02mmol)的溶液中加入了碳酸钾(195.4mg，1.4mmol)。将反应溶液搅拌了4个小时，并进行了过滤。在减压下馏去了过量的乙醇之后，在0℃下向残渣中加入了2N盐酸。在用乙酸乙酯洗涤了水层之后，用28％的氢氧化铵水溶液将pH调整为了11。用10％甲醇-三氯甲烷萃取水层三次，回收的有机层用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩，得到了(-)-奥司他韦(化合物1，5.7mg，收率91％)。所有的光谱数据都与已报告的数据一致。
【化79】
Figure BDA0000034562280000591
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(t，J＝2.0Hz，1H)，5.62(d，J＝7.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15-4.20(m，1H)，3.52(q，J＝8.0Hz，1H)，3.34(quintet，J＝5.6Hz，1H)，3.24(dt，J＝5.2，10.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.6，5.2Hz，1H)，2.15(ddt，J＝17.6，10.0，2.8Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.40-1.60(m，4H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，-NH2undetected；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.9，166.3，137.5，129.6，81.7，74.8，60.8，59.0，49.2，33.6，26.3，25.8，23.7，14.2，9.5，9.3；IR(film)vmax3276，3077，2965，2936，2877，1715，1655，1558，1464，1374，1303，1244，1195，1127，1064，1031，944，861，778，736cm-1；HRMS(ESI)[M+Na]+calculated for[C16H28N2NaO4]+：335.1941，found：335.1934；[α]23 D-54.9(c 0.68，CHCl 3)··
<反应实例26：从化合物7至(-)-奥司他韦的一锅反应>
在23℃、氩氛围气下，向在二氯甲烷(1mL)中溶解了化合物7(215mg，0.422mmol)的溶液中加入了三氟乙酸(0.5mL)。将反应溶液在23℃下搅拌了2个小时，并在减压下馏去了溶剂和三氟乙酸。在0℃下，向将所得到的化合物12溶解于二氯甲烷(1.5mL)后所得到的溶液中添加了催化剂量的二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(357μL，4.22mmol)。将该反应溶液在23℃下搅拌了1个小时，并在减压下馏去了溶剂和过量的草酰氯。在0℃下，向将所得到的化合物13的粗生成物溶解于丙酮(1mL)后所得到的溶液中添加了饱和叠氮化钠水溶液(0.5mL)。在0℃下将反应溶液搅拌了20分钟，然后加水使反应终止。向水层中加入三氯甲烷，进行了三次萃取。回收的有机层用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁使其干燥，在减压下浓缩，进而得到了化合物14的粗生成物。将所得到的化合物14的粗生成物溶解于无水醋酸(2mL)，将反应液体在90℃下搅拌36小时，并在减压下馏去了溶剂。在23℃，氩氛围气下，向将所获得的化合物16的粗生成物溶解于乙醇(3mL)后所得到的溶液中加入了一水合肼(40.9μL，0.844mmol)。将反应溶液在23℃下搅拌了2个小时，并在减压下馏去了溶剂。在23℃、氩氛围气下，向在乙醇(4mL)和三甲基氯硅烷1.62mL，12.7mmol)中溶解了化合物17的粗生成物后所得到的溶液中添加了活化锌粉(1.38g，21.1mmol，使用前，用1N盐酸、水、乙醇和二乙醚进行了洗涤)。将反应溶液在70℃下搅拌了1个小时，在0℃下进行了10分钟的氨气鼓泡。在23℃下，向所得到的反应溶液中加入了碳酸钾(1.17g，8.44mmol)，在23℃下搅拌了6个小时，并进行了过滤。在减压下馏去了过量的乙醇之后，在0℃下向残渣中加入了2N盐酸。在用乙酸乙酯洗涤了水层之后，用28％的氢氧化铵水溶液将pH调整为了11。向水层中添加了10％甲醇-三氯甲烷，萃取三次。回收的有机层用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁使其干燥，在减压下进行了浓缩，得到了(-)-奥司他韦(化合物1，109.5mg，以化合物8为基准收率83％)。
【化80】
Figure BDA0000034562280000601
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括下述工序(1-1)～工序(1-8)中的任意一个工序或者连续的两个以上工序：
(1-1)通过使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，从而得到由下述通式(V)表示的化合物的工序，
【化1】
Figure FDA0000034562330000011
在通式(II)～通式(V)中，R1表示羧基的保护基，R2表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R3表示可以分别单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构，A表示可以具有取代基的亚芳香基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基；
(1-2)通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到下述通式(VI)表示的化合物的工序，
【化2】
在通式(VI)中，R1、R2与上述记载相同，R4表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基；
(1-3)通过使由上述通式(VI)表示的化合物还原，进行逆迈克尔反应，从而得到由下述通式(VII)表示的化合物的工序，
【化3】
Figure FDA0000034562330000022
在通式(VII)中，R1、R2与上述记载相同；
(1-4)通过进行由上述通式(VII)表示的化合物的氨基保护和羧基去保护，从而得到下述通式(VIII)表示的化合物的工序，
【化4】
Figure FDA0000034562330000031
在通式(VIII)中，R2与上述记载相同，R5表示保护基与氨基结合后的基团；
(1-5)通过将由上述通式(VIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到下述通式(IX)表示的化合物的工序，
【化5】
Figure FDA0000034562330000032
在通式(IX)中，R2、R5与上述记载相同，R6表示卤原子；
(1-6)通过使由上述通式(IX)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(X)表示的化合物的工序，
【化6】
Figure FDA0000034562330000033
在通式(X)中，R2、R5与上述记载相同；
(1-7)通过使由上述通式(X)表示的化合物进行库尔提斯重排反应，从而得到由下述通式(XI)表示的化合物的工序，
【化7】
Figure FDA0000034562330000041
在通式(XI)中，R2、R5与上述记载相同；
(1-8)通过进行由上述通式(XI)表示的化合物的去乙酰化和氨基去保护，从而得到由下述通式(XII)表示的化合物的工序，
【化8】
Figure FDA0000034562330000042
在通式(XII)中，R2与上述记载相同。
2.一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括下述工序(2-1)～工序(2-9)中的任意一个工序或者连续的两个以上工序：
(2-1)通过使下述通式(I)表示的化合物与下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，从而得到下述通式(V)表示的化合物的工序，
【化9】
Figure FDA0000034562330000051
在通式(II)～通式(V)中，R1表示羧基的保护基，R2表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R3表示可以分别单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构，A表示可以具有取代基的亚芳香基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基；
(2-2)通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到由下述通式(VI)表示的化合物的工序，
【化10】
在通式(VI)中，R1、R2与上述记载相同，R4表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基；
(2-3)通过进行由上述通式(VI)表示的化合物的羧基去保护，从而得到由下述通式(XIII)表示的化合物的工序，
【化11】
Figure FDA0000034562330000061
在通式(XIII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-4)通过将上述通式(XIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到由下述通式(XIV)表示的化合物的工序，
【化12】
Figure FDA0000034562330000062
在通式(XIV)中，R2、R4与上述记载相同，R6表示卤原子；
(2-5)通过使上述通式(XIV)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(XV)表示的化合物的工序，
【化13】
Figure FDA0000034562330000071
在通式(XV)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-6)通过使由上述通式(XV)表示的化合物进行库尔提斯重排反应，从而得到下述通式(XVI)表示的化合物的工序，
【化14】
在通式(XVI)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-7)通过进行由上述通式(XVI)表示的化合物的去乙酰化，从而得到由下述通式(XVII)表示的化合物的工序，
【化15】
Figure FDA0000034562330000073
在通式(XVII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-8)通过使由上述通式(XVII)表示的化合物还原，从而得到下述通式(XVIII)表示的化合物的工序，
【化16】
在通式(XVIII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-9)通过使由上述通式(XVIII)表示的化合物进行逆迈克尔反应，从而得到下述通式(XII)表示的化合物的工序，
【化17】
在通式(XII)中，R2与上述记载相同。
3.一种由下述通式(A)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化18】
Figure FDA0000034562330000083
在通式(A)中，R10表示-NAc2、羧基或者在羧基上结合了保护基的基团，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R12表示在氨基上结合了保护基的基团、氨基、羟氨基或者烷氧氨基。
4.一种由下述通式(A’)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化19】
Figure FDA0000034562330000091
在通式(A’)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基。
5.一种由下述通式(B)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化20】
Figure FDA0000034562330000092
在通式(B)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基，R14表示羧基、在羧基上结合了保护基的基团、卤化羰基、-C(＝O)-N3、-NCO、-NAc2或者-NHAc。
6.一种由下述通式(C)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化21】
Figure FDA0000034562330000101
在通式(C)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。
7.一种由下述通式(C’)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化22】
Figure FDA0000034562330000102
在通式(C’)中，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。
8.根据权利要求3至6中任一项所述的磷酸奥司他韦的中间体化合物，其中，R11为乙基。
9.根据权利要求4或5所述的磷酸奥司他韦的中间体化合物，其中，R13为对甲苯基。

Claims (10)

1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括下述工序(1-1)～工序(1-8)中的任意一个工序或者连续的两个以上工序：
(1-1)通过使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，从而得到由下述通式(V)表示的化合物的工序，
【化1】
在通式(II)～通式(V)中，R1表示羧基的保护基，R2表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R3表示可以分别单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构，A表示可以具有取代基的亚芳香基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基；
(1-2)通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到下述通式(VI)表示的化合物的工序，
【化2】
在通式(VI)中，R1、R2与上述记载相同，R4表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基；
(1-3)通过使由上述通式(VI)表示的化合物还原，进行逆迈克尔反应，从而得到由下述通式(VII)表示的化合物的工序，
【化3】
在通式(VII)中，R1、R2与上述记载相同；
(1-4)通过进行由上述通式(VII)表示的化合物的氨基保护和羧基去保护，从而得到下述通式(VIII)表示的化合物的工序，
【化4】
Figure FDA0000034562270000031
在通式(VIII)中，R2与上述记载相同，R5表示保护基与氨基结合后的基团；
(1-5)通过将由上述通式(VIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到下述通式(IX)表示的化合物的工序，
【化5】
Figure FDA0000034562270000032
在通式(IX)中，R2、R5与上述记载相同，R6表示卤原子；
(1-6)通过使由上述通式(IX)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(X)表示的化合物的工序，
【化6】
Figure FDA0000034562270000033
在通式(X)中，R2、R5与上述记载相同；
(1-7)通过使由上述通式(X)表示的化合物进行库尔提斯重排反应，从而得到由下述通式(XI)表示的化合物的工序，
【化7】
Figure FDA0000034562270000041
在通式(XI)中，R2、R5与上述记载相同；
(1-8)通过进行由上述通式(XI)表示的化合物的去乙酰化和氨基去保护，从而得到由下述通式(XII)表示的化合物的工序，
【化8】
Figure FDA0000034562270000042
在通式(XII)中，R2与上述记载相同。
2.一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括下述工序(2-1)～工序(2-9)中的任意一个工序或者连续的两个以上工序：
(2-1)通过使下述通式(I)表示的化合物与下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应，从而得到下述通式(V)表示的化合物的工序，
【化9】
Figure FDA0000034562270000051
在通式(II)～通式(V)中，R1表示羧基的保护基，R2表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R3表示可以分别单独具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，并且可以互相结合而形成环结构，A表示可以具有取代基的亚芳香基、杂亚芳基、环亚烷基或者杂环亚烷基；
(2-2)通过使由上述通式(V)表示的化合物与硫醇类化合物进行迈克尔反应，从而得到由下述通式(VI)表示的化合物的工序，
【化10】
Figure FDA0000034562270000052
在通式(VI)中，R1、R2与上述记载相同，R4表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基；
(2-3)通过进行由上述通式(VI)表示的化合物的羧基去保护，从而得到由下述通式(XIII)表示的化合物的工序，
【化11】
Figure FDA0000034562270000061
在通式(XIII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-4)通过将上述通式(XIII)表示的化合物的羧基卤化，从而得到由下述通式(XIV)表示的化合物的工序，
【化12】
Figure FDA0000034562270000062
在通式(XIV)中，R2、R4与上述记载相同，R6表示卤原子；(25)通过使上述通式(XIV)表示的化合物与叠氮化物反应，从而得到由下述通式(XV)表示的化合物的工序，
【化13】
Figure FDA0000034562270000071
在通式(XV)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-6)通过使由上述通式(XV)表示的化合物进行库尔提斯重排反应，从而得到下述通式(XVI)表示的化合物的工序，
【化14】
Figure FDA0000034562270000072
在通式(XVI)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-7)通过进行由上述通式(XVI)表示的化合物的去乙酰化，从而得到由下述通式(XVII)表示的化合物的工序，
【化15】
Figure FDA0000034562270000073
在通式(XVII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-8)通过使由上述通式(XVII)表示的化合物还原，从而得到下述通式(XVIII)表示的化合物的工序，
【化16】
Figure FDA0000034562270000081
在通式(XVIII)中，R2、R4与上述记载相同；
(2-9)通过使由上述通式(XVIII)表示的化合物进行逆迈克尔反应，从而得到下述通式(XII)表示的化合物的工序，
【化17】
Figure FDA0000034562270000082
在通式(XII)中，R2与上述记载相同。
3.一种由下述通式(A)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化18】
在通式(A)中，R10表示-NAc2、羧基或者在羧基上结合了保护基的基团，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R12表示在氨基上结合了保护基的基团、氨基、羟氨基或者烷氧氨基。
4.一种由下述通式(A’)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化19】
Figure FDA0000034562270000091
在通式(A’)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基。
5.一种由下述通式(B)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化20】
Figure FDA0000034562270000092
在通式(B)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R13表示可以具有取代基的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，环烯基、杂环烯基、烷基、烯基或者炔基，R14表示羧基、在羧基上结合了保护基的基团、卤化羰基、-C(＝O)-N3、-NCO、-NAc2或者-NHAc。
6.一种由下述通式(C)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化21】
Figure FDA0000034562270000101
在通式(C)中，R11表示可以具有取代基的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。
7.一种由下述通式(C’)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化22】
Figure FDA0000034562270000102
在通式(C’)中，R15表示羧基或者在羧基上结合了保护基的基团。
8.一种由下述结构式(D)表示的磷酸奥司他韦的中间体化合物，
【化23】
Figure FDA0000034562270000111
9.根据权利要求3至6中任一项所述的磷酸奥司他韦的中间体化合物，其中，R11为乙基。
10.根据权利要求4或5所述的磷酸奥司他韦的中间体化合物，其中，R13为对甲苯基。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103833570A (zh) * 2014-03-19 2014-06-04 浙江师范大学 一种奥司他韦的合成方法
CN106905162A (zh) * 2017-01-16 2017-06-30 衢州学院 一种3‑苄氧甲基‑4‑芳香基‑5‑硝基‑1‑甲酰基环己烯的制备方法
CN107827830A (zh) * 2017-11-13 2018-03-23 山东省农业科学院家禽研究所 一种奥司他韦衍生物及其制备方法与应用
CN107850588A (zh) * 2015-07-03 2018-03-27 韩国生命工学研究院 抗病毒剂耐受性病毒的检测系统
CN112812033A (zh) * 2021-02-01 2021-05-18 山东大学 一种奥司他韦的新合成方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735140A (zh) * 2009-12-23 2010-06-16 中国科学院上海有机化学研究所 手性胺基化合物、合成方法及其抗流感药物达菲中间体的用途
CN102180821A (zh) * 2011-03-10 2011-09-14 杭州师范大学 一种达菲中间体及其合成方法
WO2013033450A2 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Mallinckrodt Llc Remote assembly of targeted nanoparticles using h-phosphonate-ene/-yne hydrophosphonylation reactions
CN109580850B (zh) * 2019-01-29 2021-09-17 杭州新博思生物医药有限公司 一种分离与测定磷酸奥司他韦及其特定杂质的高效液相色谱方法
CN113866337B (zh) * 2021-10-25 2024-03-08 哈药集团技术中心 一种分离与测定磷酸奥司他韦同分异构体的质量分析方法
CN114166983B (zh) * 2021-11-30 2023-05-23 苏州正济药业有限公司 一种分离与检测磷酸奥司他韦中间体及其杂质的分析方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2428787A1 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP2008081489A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Univ Of Tokyo 環状ウレタン化合物及びその製造方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103833570A (zh) * 2014-03-19 2014-06-04 浙江师范大学 一种奥司他韦的合成方法
CN103833570B (zh) * 2014-03-19 2015-05-27 浙江师范大学 一种奥司他韦的合成方法
CN107850588A (zh) * 2015-07-03 2018-03-27 韩国生命工学研究院 抗病毒剂耐受性病毒的检测系统
CN107850588B (zh) * 2015-07-03 2020-05-12 韩国生命工学研究院 抗病毒剂耐受性病毒的检测系统
CN106905162A (zh) * 2017-01-16 2017-06-30 衢州学院 一种3‑苄氧甲基‑4‑芳香基‑5‑硝基‑1‑甲酰基环己烯的制备方法
CN107827830A (zh) * 2017-11-13 2018-03-23 山东省农业科学院家禽研究所 一种奥司他韦衍生物及其制备方法与应用
CN107827830B (zh) * 2017-11-13 2021-08-06 山东省农业科学院家禽研究所 一种奥司他韦衍生物及其制备方法与应用
CN112812033A (zh) * 2021-02-01 2021-05-18 山东大学 一种奥司他韦的新合成方法
CN112812033B (zh) * 2021-02-01 2022-02-15 山东大学 一种奥司他韦的新合成方法

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