JP5567477B2 - リン酸オセルタミビルの製造方法及び中間体化合物 - Google Patents
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Description
(1−1)下記一般式(I)で表される化合物と下記一般式(II)で表される化合物とをマイケル反応に付し、得られた化合物と下記一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物とをマイケル反応及びホーナー・ワーズワース・エモンズ反応に付すことにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程。
(1−2)前記一般式(V)で表される化合物とチオール化合物とをマイケル反応に付すことにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程。
(1−3)前記一般式(VI)で表される化合物を還元し、逆マイケル反応に付すことにより、下記一般式(VII)で表される化合物を得る工程。
(1−4)前記一般式(VII)で表される化合物のアミノ基の保護及びカルボキシル基の脱保護を行うことにより、下記一般式(VIII)で表される化合物を得る工程。
(1−5)前記一般式(VIII)で表される化合物のカルボキシル基をハロゲン化することにより、下記一般式(IX)で表される化合物を得る工程。
(1−6)前記一般式(IX)で表される化合物とアジ化物とを反応させることにより、下記一般式(X)で表される化合物を得る工程。
(1−7)前記一般式(X)で表される化合物をクルティウス転移反応に付すことにより、下記一般式(XI)で表される化合物を得る工程。
(1−8)前記一般式(XI)で表される化合物の脱アセチル化及びアミノ基の脱保護を行うことにより、下記一般式(XII)で表される化合物を得る工程。
(2−1)下記一般式(I)で表される化合物と下記一般式(II)で表される化合物とをマイケル反応に付し、得られた化合物と下記一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物とをマイケル反応及びホーナー・ワーズワース・エモンズ反応に付すことにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程。
(2−2)前記一般式(V)で表される化合物とチオール化合物とをマイケル反応に付すことにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程。
(2−3)前記一般式(VI)で表される化合物のカルボキシル基の脱保護を行うことにより、下記一般式(XIII)で表される化合物を得る工程。
(2−4)前記一般式(XIII)で表される化合物のカルボキシル基をハロゲン化することにより、下記一般式(XIV)で表される化合物を得る工程。
(2−5)前記一般式(XIV)で表される化合物とアジ化物とを反応させることにより、下記一般式(XV)で表される化合物を得る工程。
(2−6)前記一般式(XV)で表される化合物をクルティウス転移反応に付すことにより、下記一般式(XVI)で表される化合物を得る工程。
(2−7)前記一般式(XVI)で表される化合物の脱アセチル化を行うことにより、下記一般式(XVII)で表される化合物を得る工程。
(2−8)前記一般式(XVII)で表される化合物を還元することにより、下記一般式(XVIII)で表される化合物を得る工程。
(2−9)前記一般式(XVIII)で表される化合物を逆マイケル反応に付すことにより、下記一般式(XII)で表される化合物を得る工程。
以下、本発明における第一の態様のリン酸オセルタミビルの製造方法について説明する。なお、以下では下記工程(1−1)〜工程(1−8)について説明するが、必ずしも全ての工程を含む必要はない。言い換えれば、下記工程(1−1)〜工程(1−8)の少なくとも1つの工程を含む限り本発明の範囲内である。
以下、本発明における第二の態様のリン酸オセルタミビルの製造方法について説明する。なお、以下では下記工程(2−1)〜工程(2−9)について説明するが、必ずしも全ての工程を含む必要はない。言い換えれば、下記工程(2−1)〜工程(2−9)の少なくとも1つの工程を含む限り本発明の範囲内である。
本発明のリン酸オセルタミビルの中間体化合物としては、以下の一般式(A)から(C)、(A’)、及び(C’)、並びに化学式(D)に示す化合物を挙げることができる。
[一般式(A)において、R10は−NAc2、カルボキシル基、又はカルボキシル基に保護基が結合した基を示し、R11は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を示し、R12はアミノ基に保護基が結合した基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、又はアルコキシアミノ基を示す。]
0℃、アルゴン雰囲気下において、3−ペンタノール(4g、45.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、NaH(60% in oil、2.76g、68.3mmol)を加えた。反応溶液を0℃で10分間撹拌した後、臭化アリル(8.2g、68.3mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(60mg、0.016mmol)を加えた。この混合液を、23℃で16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させた。有機層をトリクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥させて、減圧下で濃縮した。大気圧下で蒸留を行い、3−(アリロキシ)ペンタン(化合物S1、4.8g、収率82%、沸点115℃〜120℃)を得た。
テトラヒドロフラン(120mL)と水(20mL)との混合溶媒中に化合物S1(2g、15.6mmol)、四酸化オスミウム(0.02M t−ブタノール溶液、15.6mL、0.31mmol)、及び2,6−ルチジン(3.64mL、31.2mmol)を溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下において、過ヨウ素酸ナトリウム(13.4g、62.4mmol)を添加した。反応溶液を40℃で2時間撹拌し、23℃で飽和チオ硫酸ナトリム水溶液を添加して反応を停止させた。有機層をジエチルエーテルで抽出し、飽和硫酸銅水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:10%酢酸エチル−ヘキサン)により2−(3−ペンチルオキシ)アセトアルデヒド(化合物2、890mg、収率44%)を得た。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 202.0,83.4,74.5,25.6,9.4;
IR(film)νmax 1736,1462,1382,953cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C7H14NaO2]+:153.0886,found:153.0887.
テトラヒドロフラン(300mL)と水(100mL)の混合溶媒に、アクリル酸tert−ブチル(5g、39.1mmol)、四酸化オスミウム(0.02M t−ブタノール溶液、39mL、0.78mmol)、及び2,6−ルチジン(9.17mL、78.2mmol)を溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下において、過ヨウ素酸ナトリム(33.3g、156.4mmol)を添加した。反応溶液は40℃で5時間撹拌し、23℃で飽和チオ硫酸ナトリム水溶液を添加して反応を停止させた。有機層はトリクロロメタンで抽出し、飽和硫酸銅水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をそのまま、次の反応に用いた。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 169.7,84.6,76.7,67.6,27.8;
IR(film)νmax 3371,2986,2924,1730,1560,1460,1421,1214,1157,1124,1033,911,871,842cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C7H13NNaO5]+:214.0682,found:214.0686.
化合物S2(1.36g、7.1mmol)と、トリエチルアミン(1.5mL、21.3mmol)とのジクロロメタン(8mL)溶液に、−20℃、アルゴン雰囲気下において、メタンスルフォニルクロリド(1.6mL、21.3mmol)を添加した。反応溶液を−20℃で1時間撹拌し、水を添加して反応を停止させた。有機層はジエチルエーテルで抽出し、飽和硫酸銅水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:5%酢酸エチル−ヘキサン)により(E)−3−ニトロアクリル酸tertブチル(化合物3、933mg、収率76%)を得た。
化合物2(222.6mg,1.71mmol)、化合物3(200mg、1.16mmol)、及び(R)−ジフェニルプロリノールトリメチルシリルエーテル(化合物4、84.8mg、0.23mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、−20℃、アルゴン雰囲気下において、安息香酸(56.8mg、0.46mmol)を添加した。反応溶液は−20℃で36時間混合し、温度を維持したまま、エチル−2−(ジエトキシホスホリル)−アクリレート(化合物5、399.8mg、16.9mmol)及び炭酸セシウム(1.88g、5.78mmol)を添加した。この懸濁液を0℃で更に1時間撹拌した後、反応溶液にエタノール(4mL)を添加した。この反応溶液を23℃で更に30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。
For major diastereomer of 6(5R):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.89(br s,1H),4.75−4.90(m,1H),4.51(br s,1H),4.12−4.25(m,1H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),3.44(quintet,J=6.0Hz,1H),2.92−3.20(m,2H),1.45−1.65(m,4H),1.39(s,9H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),0.78−0.98(m,6H).
As diastereomer mixture of 6;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.0,167.5,165.5,165.1,137.6,135.0,129.5,127.2,83.0,82.6,82.2,81.8,81.4,78.0,73.1,70.8,61.2,61.1,50.3,47.6,28.7,27.8(4C),27.7(2C),26.4,26.3,25.8,25.7,25.4,14.1(2C),9.9,9.5,9.3,9.2;
IR(film)νmax 2975,2937,2878,1721,1660,1557,1461,1369,1302,1253,1158,1098,1059,1021cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C19H31NNaO7]+:408.1993,found:408.1983.
For compound S3(3S,4R,5R);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.84(br s,1H),4.72(ddd,J=10.4,6.0,4.0Hz,1H),4.35−4.40(m,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.63(dd,J=6.4,4.0Hz,1H),3.44(quintet,J=5.6Hz,1H),3.27(ddt,J=17.6,10.4,2.8Hz,1H),2.98(dd,J=17.6,6.4Hz,1H),1.48−1.60(m,4H),1.42(s,9H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 166.7,165.4,137.7,127.9,81.9,80.2,72.6,61.0,46.3,27.8(3C),26.5,25.7(2C),25.3,14.2,9.2,9.1;
IR(film)νmax 2968,2937,2879,1729,1654,1554,1462,1369,1258,1241,1151,1096,1062,736cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C19H31NNaO7]+:408.1993,found:408.2006;
[α]23 D+22.7(c 1.40,CHCl3).
化合物2(56.4mg、0.43mmol)、化合物3(50mg、0.29mmol)、及び(R)−ジフェニルプロリノールトリメチルシリルエーテル(化合物4、18.8mg、0.58mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、−20℃、アルゴン雰囲気下において安息香酸(14.1mg、0.12mmol)を添加した。反応溶液を−20℃で36時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた。有機層をトリクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:5%酢酸エチル−ヘキサンから20%酢酸エチル−ヘキサン)により、(2R,3S)−tert−ブチル−2−(ニトロメチル)−4−オキソ−3−(3−ペンチルオキシ)ブタノエート(化合物11、87.8mg、定量的収率、C−2についてのジアステレオマー混合物(syn:anti=5:1、syn異性体のエナンチオ過剰率:95%ee、anti異性体のエナンチオ過剰率96%ee))を得た。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 201.7,167.0,83.5,83.3,79.5,72.2,46.5,27.8(3C),26.0,25.1,9.2(2C);
IR(film)νmax 2972,2937,2879,1735,1560,1460,1424,1370,1253,1210,1157,1105,843cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C14H25NNaO6]+:326.1574,found:326.1575.
化合物6(18mg、0.0468mmol、C−5についてのジアステレオマー混合物(5S:5R=1:4))及びトリエチルアミン(19.6mL、0.14mmol)のエタノール(1mL)溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下でトルエンチオール(29mg、0.234mmol)を添加した。反応溶液は23℃で12時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:5%酢酸エチル−ヘキサンから10%酢酸エチル−ヘキサン)により、(1S,2R,3S,4R,5S)−4−tert−ブチル−1−エチル−5−ニトロ−3−(3−ペンチルオキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサン1,4−ジカルボキシラート(化合物7、17.0mg、収率71%)と、他のエナンチオマー混合物S5(6.8mg、収率21%)が得られた。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.7,170.0,137.4,132.7(2C),131.2,129.5(2C),83.8,82.3,79.0,75.7,61.4,521,49.7,43.3,27.9(3C),26.9,24.9,23.4,21.0,14.0,8.7,8.6;
IR(film)νmax 2977,2933,2878,1731,1553,1492,1460,1368,1292,1253,1198,1157,1136,1097,1030,955,811cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C26H39NNaO7S]+:532.2339,found:532.2319;[α]20 D−18.2(c 1.09,CHCl3).
化合物S5(8mg、0.0157mmol、ジアステレオマー混合物)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下で、m−クロロ過安息香酸(5.3mg、0.0246mmol、純度77%)を加えた。反応溶液を23℃で10分撹拌し、pH7.0リン酸緩衝液を加えて反応を停止させた。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを添加して乾燥させて減圧下で濃縮した。13mgの粗成生物が得られた。
テトラヒドロフラン(0.5mL)と飽和塩化アンモニウム溶液(0.5mL)の混合溶液に、化合物7(19mg、0.0373mmol)を溶解させた溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下で、活性化亜鉛粉末(1g、使用前に1N塩酸、水、エタノール、及びジエチルエーテルで洗浄)を添加した。反応溶液は50℃で1時間撹拌し、90℃で更に36時間撹拌して、亜鉛粉末を濾過した。濾液に28%の水酸化アンモニウム水溶液を添加した。有機層を10%メタノール/トリクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮、粗生成物18mgを得た。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 173.1,166.4,138.0,129.3,81.4,81.0,74.4,60.8,56.5,49.3,34.0,28.2(3C),25.9,25.6,14.2,9.5,9.4;
IR(film)νmax 3445,2979,2935,2877,1716,1652,1458,1392,1367,1247,1202,1154,1059cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C19H33NNaO5]+:378.2251,found:328.2259;[α]20 D−28.4(c 0.55,CHCl3).
化合物8(11mg、0.031mmol)及びトリエチルアミン(43.2μL、0.31mmol)のトルエン(0.5mL)溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下で、無水フタル酸(9.2mg、0.062mmol)を添加した。反応溶液を110℃で26時間撹拌し、溶媒と過剰のトリエチルアミンとを減圧下で除去した。これに、溶媒として0.5mLのジクロロメタンを加えた後、23℃、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。この反応溶液を23℃で更に12時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。分取薄層クロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:50%酢酸エチル−ヘキサン)により(1R,2R,6S)−6−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−(エトキシカルボニル)−2−(3−ペンチルオキシ)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸(化合物9、11.9mg、90%)が得られた。
IR(film)νmax 3214,2967,2935,2877,1776,1718,1468,1374,1335,1262,1192,1110,1056,1013,978,942,876,795,720cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C23H27NNaO7]+:452.1680,found:452.1666;[α]23 D−33.7(c 1.33,CHCl3).
化合物9(14mg、0.033mmol)及び触媒量のジメチルホルムアミド(1滴)のジクロロメタン(2mL)溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下でシュウ酸クロリド(27.8μL、0.33mmol)を添加した。反応溶液は23℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。これに溶媒として1mLのアセトンを加え、0℃で飽和アジ化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えた。温度を維持したまま、反応溶液を20分間撹拌し、過剰量の水(10mL)を加えて反応を停止させた。有機層をトリクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを添加して乾燥させて、減圧下で濃縮、粗生成物を得た。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 175.9,175.0,165.8,138.1(2C),134.3(2C),131.4,128.9,123.5(2C),81.0,73.1,61.0,60.3,45.9,29.7,27.6,25.9,24.8,24.6,14.2,9.5,8.8(carbonyl group on phtalimide undetected);
IR(film)νmax 2967,2934,1777,1716,1467,1376,1253,1221,1189,1107,1056,986,722cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C26H32N2NaO7]+:507.2102,found:507.2088;
[α]23 D−47.9(c 1.47,CHCl3).
化合物10(30mg、0.062mmol)のエタノール(0.5mL)溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下において、ヒドラジン1水和物(15μL、0.31mmol)を添加した。反応溶液を50℃で14時間撹拌し、1N塩酸(3mL)を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、28%水酸化アンモニウム水溶液でpHを11に調整した。有機層は10%メタノール/トリクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥させて、減圧下で濃縮、(−)−オセルタミビル(化合物1、18.5mg、96%)を得た。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 170.9,166.3,137.5,129.6,81.7,74.8,60.8,59.0,49.2,33.6,26.3,25.8,23.7,14.2,9.5,9.3;
IR(film)νmax 3276,3077,2965,2936,2877,1715,1655,1558,1464,1374,1303,1244,1195,1127,1064,1031,944,861,778,736cm−1;
HRMS(ESI)[M+Na]+ calculated for[C16H28N2NaO4]+:335.1941,found:335.1934;[α]23 D−54.9(c 0.68,CHCl3).
下記の合成スキームに従って、リン酸オセルタミビルの全合成を行った。以下の反応例に示す化合物の番号は、この合成スキーム中の化合物の番号に基づくものである。なお、リン酸オセルタミビルの全合成1と同一の反応については、その記載を省略することがある。
23℃、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(170mL)及び水(175mL)に、化合物S1(2.76g、21.5mmol)と四酸化オスミウム(0.02M t−ブタノール溶液、21.5mL、0.43mmol)とを溶解した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(18.4g、86.0mmol)を加えた。反応溶液は70℃で5時間撹拌し、23℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させた。水層にジエチルエーテルを加えて3回抽出した。回収した有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を蒸留(22Torr、沸点61℃)し、2−(3−ペンチルオキシ)アセトアルデヒド(化合物2、1.73g、収率62%)を得た。
23℃のアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(0.5mL)に、化合物2(35.8mg、0.278mmol)、化合物3(32mg、0.185mmol)、及び(R)−ジフェニルプロリノールトリメチルシリルエーテル(化合物4、3.0mg、0.0093mmol)を溶解した溶液に、クロロ酢酸(3.5mg、0.037mmol)を加えた。反応溶液は、23℃で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた。水層にトリクロロメタンを加えて3回抽出を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:n−へキサン中5%酢酸エチルから20%酢酸エチルの濃度勾配)により、(2R,3S)−tert−ブチル−2−(ニトロメチル)−4−オキソ−3−(3−ペンタニロキシ)ブタノエート(化合物11、C−2ジアステレオマー混合物、syn:anti=5:1、syn異性体:96%ee、anti異性体:87%ee)を得た。
ジクロロメタン(1.5mL)に、化合物2(28.0mg、0.217mmol)、化合物3(25mg、0.145mmol)、及び(R)−ジフェニルプロリノールトリメチルシリルエーテル(化合物4、2.34mg、0.007mmol)を溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下で、クロロ酢酸(2.7mg、0.029mmol)を加えた。反応溶液は23℃で1.5時間撹拌し、その後、0℃でエチル−2−(ジエトキシホスホリル)−アクリレート(化合物5、51.2mg、0.217mmol)及び炭酸セシウム(235.0mg、0.723mmol)を添加した。反応溶液を0℃で更に3時間撹拌した後、エタノール(1mL)を添加して、23℃で更に20分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させた。水層にトリクロロメタンを加えて3回抽出を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物は不安定なため、迅速にフラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:10%酢酸エチル−n−へキサン溶液)を行い、(3R,4R,5S or R)−4−tert−ブチル−1−エチル−5−ニトロ−3−(3−ペンチルオキシ)シクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシラート(化合物6、40.5mg、化合物3を基準として収率73%、C−5についてのジアステレオマー混合物(5S:5R=1:4))及び(3S,4R,5R)−4−tert−ブチル−1−エチル−5−ニトロ−3−(3−ペンチルオキシ)シクロヘキサ−1−エン−1,4−ジカルボキシラート(化合物S3、5.6mg、収率10%)を得た。化合物6のジアステレオマー混合物を次工程の反応に用いた。
エタノール(1mL)に、化合物6(14.4mg、0.0374mmol、C−5についてのジアステレオマー混合物;5S:5R=1:4.6)、及び炭酸セシウム(61mg、0.187mmol)を溶解させた溶液に、−40℃、アルゴン雰囲気下でトルエンチオール(46.5mg、0.374mmol)を添加した。反応溶液を−15℃まで徐々に加温し、45時間撹拌して、1N塩酸を加えて反応を停止させた。水層にトリクロロ酢酸を加えて3回抽出を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:ヘキサン中5%酢酸エチルから10%酢酸エチルの濃度勾配)により(1S,2R,3S,4R,5S)−4−tert−ブチル−1−エチル−5−ニトロ−3−(3−ペンチルオキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサン1,4−ジカルボキシラート(化合物7、17.2mg、収率90%)を得た。
ジクロロメタン(2mL)に、化合物2(225mg、1.73mmol)、化合物3(200mg、1.16mmol)、及び(R)−ジフェニルプロリノールトリエチルシリルエーテル(化合物4、18.8mg、0.058mmol)を溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下でクロロ酢酸(21.8mg、0.231mmol)を加えた。反応溶液を23℃で40分間撹拌し、0℃でエチル−2−(ジエトキシホスホリル)−アクリレート(化合物5、409.2mg、1.73mmol)及び炭酸セシウム(1.13g、3.47mmol)を添加した。反応溶液を0℃で更に3時間撹拌した後、0℃の減圧条件下、溶媒を留去して、エタノール(3mL)を加えた。反応溶液を23℃で15分間混合して、−15℃でトルエンチオール(716.7mg、5.78mmol)を加え、−15℃で36時間混合して、冷却した2N塩酸を加えて反応を停止させた。水層にトリクロロメタンを加えて3回抽出し、回収した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:n−へキサン中5%酢酸エチルから10%酢酸エチルの濃度勾配)により(1S,2R,3S,4R,5S)−4−tert−ブチル−1−エチル−5−ニトロ−3−(3−ペンチルオキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサン1,4−ジカルボキシラート(化合物7、413.7mg、化合物3を基準として収率70%)を得た。
ジクロロメタン(1.5mL)に、化合物7(180mg、0.354mmol)を溶解させた溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。反応溶液を23℃で2時間撹拌し、減圧下で溶媒とトリフルオロ酢酸を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:70%酢酸エチル−n−ヘキサン溶液)により、(1R,2S,3R,4S,6S)−4−(エトキシカルボニル)−6−ニトロ−2−(3−ペンタニルオキシ)−3−(p−トリルチオ)シクロヘキサン−カルボン酸(化合物12、141.7mg、収率88%)を得た。
ジクロロメタン(1mL)に、化合物12(11mg、0.0216mmol)を溶解させた溶液に、0℃で、触媒量のジメチルホルムアミド(1μL)とシュウ酸塩化物(20μL、0.216mmol)を加えた。この混合物を23℃で1時間撹拌して、溶媒と過剰量のシュウ酸塩化物を減圧下で留去することにより、(1S,2R,3S,4R,5S)4−(クロロカルボニル)−5−ニトロ−3−(3−ペンタニロキシ)−(p−トリルチオ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(化合物13、10mg、収率98%)を得た。
ジクロロメタン(1mL)に化合物12(40mg、0.088mmol)を溶解させた溶液に、0℃で、触媒量のジメチルホルムアミド(2μL)とシュウ酸塩化物(73μL、0.88mmol)を加えた。反応溶液を23℃で1時間撹拌し、減圧下で溶媒と過剰量のシュウ酸塩化物を留去した。得られた化合物13の粗生成物をアセトン(1mL)に溶解した溶液に、0℃で、飽和アジ化ナトリウム水溶液(1mL)を添加した。反応溶液を0℃で30分間撹拌し、水を加えて反応を停止させた。水層にトリクロロメタンを加えて3回抽出し、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、(1S,2R,3S,4R,5S)4−(アジドカルボニル)−5−ニトロ−3−(3−ペンタニルオキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(化合物14、40.5mg、収率96%)を得た。
ベンゼン−d6(0.5mL)に、化合物14(21mg、0.044mmol)を溶解した溶液を、NMRサンプルチューブに36時間封入した。溶媒を留去した時点で、化合物14は完全に(1S,2R,3S,4R,5S)−4−イソシアナート−5−ニトロ−3−(3−ペンタニロキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(化合物15、20.5mg、定量的収率)に変化していた。
ジクロロメタン(1mL)中に化合物7(80mg、0.157mmol)を溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応溶液を23℃で4時間撹拌し、減圧下で溶媒とトリフルオロ酢酸を留去した。得られた化合物12の粗生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解した溶液に、0℃で、触媒量のジメチルスルホキシド(1滴)とシュウ酸塩化物(150μL、1.57mmol)を加えた。この混合物を23℃で1時間撹拌し、減圧下で溶媒と過剰量のシュウ酸塩化物を留去した。得られた化合物13の粗生成物をアセトン(2mL)に溶解した溶液に、0℃で、飽和アジ化ナトリム水溶液(1mL)を加えた。反応溶液を0℃で20分間撹拌し、水を添加して反応を停止させた。水層にトリクロロメタンを加えて3回抽出し、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、化合物14の粗生成物を得た。得られた化合物14の粗生成物を無水酢酸(2mL)に溶解し、90℃で36時間撹拌して、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:10%酢酸エチル−n−ヘキサン溶液)で精製し、(1S,2R,3S,4R,5S)−4−(N−アセチルアセトアミド)−5−ニトロ−3−(3−ペンタニロキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(化合物16、68.5mg、収率86%、4工程)を得た。
エタノール(0.5mL)中に、23℃、アルゴン雰囲気下で化合物16(15.2mg、0.03mmol)を溶解した溶液に、ヒドラジン1水和物(7.2μL、0.299mmol)を加えた。反応溶液を23℃で3時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物が結晶を形成した時点で20%酢酸エチル−n−ヘキサン溶液で洗浄し、純粋な(1S,2R,3S,4R,5S)−4−アセトアミド−5−ニトロ−3−(3−ペンタニロキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(化合物17、10.8mg、収率78%)を得た。
エタノール(1mL)及び2N塩酸(1mL)中に、化合物17(30mg、0.064mmol)を溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下で活性化した亜鉛粉末(630mg、使用前に1N塩酸、水、エタノール、及びジエチルエーテルで洗浄したもの)を加えた。反応溶液を23℃で3時間撹拌し、濾過して、濾液に28%水酸化アンモニウム水溶液を添加した。水層に10%メタノール−トリクロロメタン溶液を加え、3回抽出して、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(固定相:SiO2、移動相:20%メタノール−トリクロロメタン溶液)により、(1S,2R,3S,4R,5S)−4−アセトアミド−5−アミノ−3−(3−ペンタニルオキシ)−2−(p−トリルチオ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(化合物18、24mg、収率86%)を得た。
エタノール(2mL)中に、化合物18(8.8mg、0.02mmol)を溶解した溶液に、23℃で炭酸カリウム(195.4mg、1.4mmol)を加えた。反応溶液は4時間撹拌し、濾過した。過剰量のエタノールを減圧下で留去した後、0℃で残渣に2N塩酸を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した後、28%水酸化アンモニウム水溶液でpHを11に調整した。水層を10%メタノール−トリクロロメタンで3回抽出して、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。(−)−オセルタミビル(化合物1、5.7mg、収率91%)が得られた。全ての分光学的データは、報告されたデータと一致した。
ジクロロメタン(1mL)中に、化合物7(215mg、0.422mmol)を溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応溶液を23℃で2時間撹拌し、減圧下で溶媒とトリフルオロ酢酸を留去した。得られた化合物12をジクロロメタン(1.5mL)に溶解した溶液に、0℃で、触媒量のジメチルホルムアミド(1滴)とシュウ酸塩化物(357μL、4.22mmol)を加えた。反応溶液を23℃で1時間撹拌し、減圧下で溶媒と過剰量のシュウ酸塩化物を留去した。得られた化合物13の粗生成物をアセトン(1mL)に溶解した溶液に0℃で飽和アジ化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加えた。反応溶液を0℃で20分間撹拌し、水を添加して反応を停止させた。水層にトリクロロメタンを添加して、3回抽出を行った。回収した有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して化合物14の粗生成物を得た。化合物14の粗生成物を無水酢酸(2mL)に溶解し、反応溶液を90℃で36時間撹拌して、減圧下で溶媒を留去した。得られた化合物16の粗生成物をエタノール(3mL)に溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下でヒドラジン1水和物(40.9μL、0.844mmol)を加えた。反応溶液を23℃で2時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた化合物17の粗生成物をエタノール(4mL)及びトリメチルクロロシラン(1.62mL、12.7mmol)に溶解した溶液に、23℃、アルゴン雰囲気下で活性化した亜鉛粉末(1.38g、21.1mmol、使用前に1N塩酸、水、エタノール、及びジエチルエーテルで洗浄したもの)を加えた。反応溶液を70℃で1時間撹拌し、0℃で10分間アンモニアガスをバブリングした。得られた反応溶液に、23℃で炭酸カリウム(1.17g、8.44mmol)を加え、23℃で6時間撹拌して濾過した。減圧下で過剰量のエタノールを除去した後、0℃で残渣に2N塩酸を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄して、28%水酸化アンモニウム水溶液でpHを11に調整した。水層に10%メタノール−トリクロロメタンを添加して、3回抽出した。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮して、(−)−オセルタミビル(化合物1、109.5mg、化合物8を基準として収率83%)が得られた。
Claims (9)
- 下記工程(1−1)〜工程(1−8)を含むリン酸オセルタミビルの製造方法。
(1−1)下記一般式(I)で表される化合物と下記一般式(II)で表される化合物とをマイケル反応に付し、得られた化合物と下記一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物とをマイケル反応及びホーナー・ワーズワース・エモンズ反応に付すことにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程。
(1−2)前記一般式(V)で表される化合物とチオール化合物とをマイケル反応に付すことにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程。
(1−3)前記一般式(VI)で表される化合物を還元し、逆マイケル反応に付すことにより、下記一般式(VII)で表される化合物を得る工程。
(1−4)前記一般式(VII)で表される化合物のアミノ基の保護及びカルボキシル基の脱保護を行うことにより、下記一般式(VIII)で表される化合物を得る工程。
(1−5)前記一般式(VIII)で表される化合物のカルボキシル基をハロゲン化することにより、下記一般式(IX)で表される化合物を得る工程。
(1−6)前記一般式(IX)で表される化合物とアジ化物とを反応させることにより、下記一般式(X)で表される化合物を得る工程。
(1−7)前記一般式(X)で表される化合物をクルティウス転移反応に付すことにより、下記一般式(XI)で表される化合物を得る工程。
(1−8)前記一般式(XI)で表される化合物の脱アセチル化及びアミノ基の脱保護を行うことにより、下記一般式(XII)で表される化合物を得る工程。
- 下記工程(2−1)〜工程(2−9)を含むリン酸オセルタミビルの製造方法。
(2−1)下記一般式(I)で表される化合物と下記一般式(II)で表される化合物とをマイケル反応に付し、得られた化合物と下記一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物とをマイケル反応及びホーナー・ワーズワース・エモンズ反応に付すことにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程。
(2−2)前記一般式(V)で表される化合物とチオール化合物とをマイケル反応に付すことにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程。
(2−3)前記一般式(VI)で表される化合物のカルボキシル基の脱保護を行うことにより、下記一般式(XIII)で表される化合物を得る工程。
(2−4)前記一般式(XIII)で表される化合物のカルボキシル基をハロゲン化することにより、下記一般式(XIV)で表される化合物を得る工程。
(2−5)前記一般式(XIV)で表される化合物とアジ化物とを反応させることにより、下記一般式(XV)で表される化合物を得る工程。
(2−6)前記一般式(XV)で表される化合物をクルティウス転移反応に付すことにより、下記一般式(XVI)で表される化合物を得る工程。
(2−7)前記一般式(XVI)で表される化合物の脱アセチル化を行うことにより、下記一般式(XVII)で表される化合物を得る工程。
(2−8)前記一般式(XVII)で表される化合物を還元することにより、下記一般式(XVIII)で表される化合物を得る工程。
(2−9)前記一般式(XVIII)で表される化合物を逆マイケル反応に付すことにより、下記一般式(XII)で表される化合物を得る工程。
- 下記一般式(A)で表されるリン酸オセルタミビルの中間体化合物。
- 下記一般式(A’)で表されるリン酸オセルタミビルの中間体化合物。
- 下記一般式(B)で表されるリン酸オセルタミビルの中間体化合物。
- 下記一般式(C)で表されるリン酸オセルタミビルの中間体化合物。
- R11がエチル基である請求項3から6の何れかに記載のリン酸オセルタミビルの中間体化合物。
- R13がp−メチルフェニル基である請求項4又は5に記載のリン酸オセルタミビルの中間体化合物。
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