JP2009501788A - グリセロール誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】高効率、高収率のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法が開示される。
【解決手段】１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロール誘導体の位置選択的製造方法は、１−Ｒ_１−グリセロールの３番位置に保護基を導入して１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールを得る過程、１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールの２番位置にＲ_２基を導入して１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールを得る過程及び、１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの脱保護反応及びアセチル化反応を同時に実行する過程を含む。ここで、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子１６乃至２２個を有する相違なる脂肪酸基であり、保護基はトリチル基またはトリアルキルシリル基である。
【選択図】なし

Description

本発明は、グリセロール誘導体の製造方法及びその中間体に関し、より詳しくは、化学式１のグリセロール誘導体を高効率、高収率で製造することができるグリセロール誘導体の位置選択的製造方法に関する。

（化学式１）
前記化学式１のグリセロール誘導体は、ラセミ体または光学活性体であり、ここで、Ｒ_１及びＲ_２は、炭素原子１６乃至２２個を有する相違なる脂肪酸基である。

前記化学式１の化合物の中で一つである１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（ＰＬＡ：１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）は、鹿茸のクロロホルム抽出物から分離され、造血母細胞及び巨核細胞増殖のための活性を有すると知られている（大韓民国特許登録番号１０−０２８３０１０）。前記化学式１の化合物の製造方法では、グリセロールから化合物を合成する方法及びホスファチジルコリンの酢酸添加分解反応法が大韓民国特許（特許出願番号：ＫＲ−１０−２０００−００４５１６８）に開示されている。しかし、グリセロールから化学式１の化合物を合成する方法は位置選択性工程ではないので毎段階後カラムクロマトグラフィーを利用して分離及び精製する段階を要する。すなわち、目的化合物（ＰＬＡ）は、グリセロールとパルミチン酸の反応生成物から１−パルミトイルグリセロールをカラムクロマトグラフィーを通じて分離して且つ連続して分離された１−パルミトイルグリセロールをエステル化反応させる段階により得られる。この方法は、収率が非常に低くて（グリセロールから約３．２１％）、高価のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の等価物は０℃の低温での反応のために使用しなければならない短所がある。また、ホスファチジルコリンの酢酸添加分解反応法は７４．５％の収率を示すが、この方法のためには高価のホスファチジルコリンを多量で使用する必要がある。したがって、この方法は目的化合物の大量生産には不適当である。

グリセロールの１番、２番位置にある相違なる脂肪酸のエステル基及びグリセロールの３番位置にあるアセチル基を有するグリセロール誘導体を位置選択的に合成するためには、公知された方法で下記の工程を実行する。先に、グリセロールの１番位置にエステル基を位置選択的に導入する。そして、グリセロールの３番位置のヒドロキシル基を保護し、グリセロールの２番位置に他のエステル基を導入させる。この工程は、位置選択的にグリセロールの１、２、３番位置にエステル基を導入させることができる。しかし、グリセロールの３番位置に誘導体を導入するために３番位置の保護基を除去するとき、グリセロールの２番位置のエステル基がグリセロールの３番位置に転移される問題がある（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（２２）、４９７３〜４９７７、１９８７）。
大韓民国特許登録番号１０−０２８３０１０ 大韓民国特許出願番号：ＫＲ−１０−２０００−００４５１６８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（２２）、４９７３〜４９７７、１９８７

本発明の目的は、効率及び収率が優秀なグリセロール誘導体の位置選択的製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、作用基の転移問題がないグリセロール誘導体の位置選択的製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、製造工程が簡単なグリセロール誘導体の位置選択的製造方法及びグリセロール誘導体を製造するための中間体を提供することにある。

前記目的を達成するために本発明は、化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールの３番の位置に保護基を導入して化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールを得る過程、前記化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールの２番の位置にＲ_２基を導入して化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールを得る過程、及び、前記化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの脱保護反応及びアセチル化反応を同時に実行する過程と、を含む、化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロール誘導体の位置選択的製造方法を提供する。

（化学式１）

（化学式２）

（化学式３）

（化学式４）
前記化学式１〜４の化合物はラセミ体または光学活性体であり、ここで、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子１６乃至２２個を有する相違なる脂肪酸基であり、Ｐは保護基としてトリチル基またはトリアルキルシリル基であり、トリアルキルシリル基のアルキルは炭素原子１乃至５を有するアルキル基である。
また、本発明は、化学式１のグリセロール誘導体を製造するための化学式３及び４の中間体を提供する。好ましくは、前記Ｒ_１はパルミトイル基、Ｒ_２はリノレオイル基、Ｐはトリチル基またはトリアルキルシリル基である。

以下、本発明について下記の説明を参照して詳しく説明する。

化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロール誘導体を製造するのにあって、本発明は、反応中間体に保護基を導入した後、脱保護と同時にアセチル化反応を実行することで、作用基の転移が発生しないようにした。本発明による化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロール誘導体の選択的製造工程順序を下記反応式１に示した。

（反応式１）
前記反応式１において、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子１６乃至２２個を有する相違なる脂肪酸気であり、好ましくは、Ｒ_１はパルミトイル基、Ｒ_２はリノレオイル基であり、Ｐは保護基としてトリチル基またはトリアルキルシリル基である。トリアルキルシリル基のアルキルは炭素原子１乃至５を有するアルキル基である。前記トリチル基は置換または非置換トリチル基であり、前記トリアルキルシリル基の好ましい例はｔ−ブチルシメチルシリル基である。反応式１に示された化合物はラセミ体または光学活性体である。

前記反応式１に示したように、化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロール誘導体を製造するためには、先に化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールの３番位置に保護基を付けて化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールを得る。前記反応式１の出発物質である化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールはラセミ１−Ｒ_１−グリセロールまたは光学活性１−Ｒ_１−グリセロールであってもよい。

前記保護基を導入するための化合物は一次アルコールを選択的に保護しなければならないし、前記保護基は脱保護反応時にアセチル化反応に影響を与えない必要がある。前記保護基を導入するための化合物の例は、塩化トリチルまたはｔ−塩化ブチルジメチルシリルを含み、前記保護基を導入するための化合物の好ましい量は、化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールに対して１乃至１．１当量である。前記保護基を導入するための化合物の量が１当量未満であれば、保護反応が充分に行われないし、前記保護基を導入するための化合物の量が１．１当量を超過すれば、グリセロール誘導体の２番位置のヒドロキシル基が反応する場合がある。

前記保護基がトリチル基である場合、化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールは、好ましくは、ピリジン溶媒または非極性非プロトン性有機溶媒と有機塩基の存在下で得られる。ピリジン溶媒が使用される場合、ピリジン溶媒は溶媒と塩基として同時に動作し、好ましい反応温度は４０〜６０℃である。反応温度が４０℃未満であれば、反応が充分に発生しないこともあり、反応温度が６０℃を超過すれば、トリチル基をグリセロールの２番位置に導入することができる。前記ピリジン溶媒の好ましい量は化学式２の１−Ｒ_１−リセロールに対して５乃至１０当量である。有機溶媒及び有機塩基が使用される場合、好ましい反応温度は０℃乃至室温である。非極性非プロトン性有機溶媒の例はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート及びこれらの混合物を含み、有機塩基の例はトリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）及びこれらの混合物を含む。有機塩基の好ましい量は化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールに対して１乃至２当量であり、有機溶媒の好ましい量は前記化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールの重量に対する容積比として５乃至１０倍である（すなわち、５〜１０ｍｌ／ｇ）。前記ピリジン溶媒または有機溶媒の含量が前記記載した範囲未満である場合、反応混合物の撹拌が難しく、前記ピリジン溶媒または有機溶媒の含量が前記記載した範囲を超過すれば、追加される実益がなくて経済的に好ましくない。また、前記有機塩基の量が１−Ｒ_１−グリセロールに対して１当量未満である場合は、反応が充分に行われないで、前記有機塩基の量が１−Ｒ_１−グリセロールに対して２当量を超過すれば、追加されるれる実益がないので経済的に好ましくない。

前記保護基が、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基などの、トリアルキルシリル基である場合、化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールは、好ましくは、非極性非プロトン性有機溶媒と有機塩基の存在下で、０℃乃至室温の反応温度において得られる。非極性非プロトン性有機溶媒の例はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物を含み、有機塩基の例はイミダゾール、トリエチルアミン及びこれらの混合物を含む。有機塩基の好ましい量は化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールに対して１乃至２当量であり、有機溶媒の好ましい量は前記化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールの重量に対する容積比として５乃至１０倍である（すなわち、５〜１０ｍｌ／ｇ）。また、前記有機塩基の量が１−Ｒ_１−グリセロールに対して１当量未満である場合は、反応が充分に行われないで、前記有機塩基の量が１−Ｒ_１−グリセロールに対して２当量を超過すれば、追加されるれる実益がないので経済的に好ましくない。また、有機溶媒の含量が前記記載した範囲未満である場合、反応混合物の撹拌が難しく、前記有機溶媒の含量が前記記載した範囲を超過すれば、追加される実益がなくて経済的に好ましくない。

化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールにおいて、ただ２番位置だけが追加エステル化反応に参加する。したがって、Ｒ_２基はＲ_２−ＯＨと１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールを反応させることにより導入することができる。好ましくは、反応は０℃乃至室温の温度範囲で非プロトン性有機溶媒、触媒及び水気除去剤の存在下で実行される。非プロトン性有機溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物を含み、触媒の例は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む。水気除去剤の例は、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含む。他の方法で、Ｒ_２脂肪酸の活性化化合物をＲ_２−ＯＨの代わりに使用することができ、活性化化合物の例はＲ_２脂肪酸のエステル、アミド及び塩化物を含む。

反応性、精製容易性、生成される下記化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの純度及び色を考慮すれば、Ｒ_２−ＯＨ及びジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の組合せが一層好ましい。前記ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の好ましい量は、化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールに対して１乃至１．１当量である。前記ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の量が１当量未満である場合には、反応が充分に行われないで、前記ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の量が１．１当量を超過すれば、追加実益がないので経済的に好ましくない。ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を利用した反応は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、エチルアセテート、テトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中で行うことができる。しかし、副産物であるジシクロヘキシル尿素（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｕｒｅａ）を容易に除去するためにヘキサンまたはヘプタンを使うことが好ましい。前記有機溶媒の好ましい量は、前記化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールの重量に対する容積として５乃至１０である。また、前記ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の好ましい量は、１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールのモル（ｍｏｌ）に対して０．５乃至１ｍｏｌ％である。前記ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の量が０．５ｍｏｌ％未満であれば、反応時間が長くなることがあり、前記ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の量が１ｍｏｌ％を超過しても特別な実益がないので経済的に好ましくない。

前記Ｒ_２脂肪酸またはＲ_２脂肪酸の活性化物（以下ではＲ_２脂肪酸と称する）の好ましい量は、化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールに対して１乃至１．１当量である。前記Ｒ_２脂肪酸の量が１当量未満である場合には、反応が充分に行われないで、前記Ｒ_２脂肪酸の量が１．１当量を超過すれば、追加実益がなので経済的に好ましくない。

脱保護反応が実行される時、脱保護された１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−グリセロールの２番位置にあるＲ_２基が３番位置に容易に転移される。その結果、下記のアセチル化反応で副産物が生成され、副産物は前記化学式１の目的物と類似なＲｆ値（フローレート）を有する。したがって、化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロールの精製は難しくなる。前記問題点を解決するために本発明では、脱保護反応及びアセチル化反応を同時に実行する。保護基としてトリチル基またはトリアルキルシリル基を使う場合、ルイス酸及び無水酢酸を一緒に使用するかアセチル化剤を使用して、化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの脱保護基反応及びアセチル化反応を同時に実行する。ルイス酸の例は塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）、塩化柱石（ＳｎＣｌ_２）、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル（ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ）及びこれらの混合物を含み、アセチル化剤の例は、塩化アセチル、臭化アセチルで及びこれらの混合物を含む。前記ルイス酸、無水酢酸またはアセチル化剤の好ましい量は、１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールに対して１乃至２０当量である。前記ルイス酸、無水酢酸またはアセチル化剤の量が前記記載した範囲未満である場合には反応が充分に行われないで、前記ルイス酸、無水酢酸またはアセチル化剤の量が前記記載した範囲を超過すれば、特別な実益がなので経済的に好ましくない。前記反応は非プロトン性有機溶媒の存在下で実行でき、有機溶媒の好ましい量は、化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの重量に対する容積比として５乃至１０倍である。非プロトン性有機溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、トルエン、エチルアセテート、アセトニトリル及びこれらの混合物を含む。他の方法で、反応は任意の溶媒が存在しない状態で実行することができる。

また、保護基としてトリチル基を使用する場合、例えば、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）を使用して化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの保護基が脱保護及びトリメチルシリル化される。トリメチルシリル化後、例えば、塩化アセチル及び塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）、塩化柱石（ＳｎＣｌ_２）、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル（ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ）及びこれらの混合物よりなった群から選択されるルイス酸を一緒に使用するか、臭化アセチルを単独で使用してアセチル化反応を実行することもできる。すなわち、（ａ）前記ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）を使用して前記化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの保護基を脱保護及びトリメチルシリル化させる段階、（ｂ）塩化アセチル及びルイス酸を添加するか、臭化アセチルを添加する段階によって、化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロールを製造することができる。ここで、前記ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）は試薬を直接使用するか、反応溶媒中でヨウ化ナトリウム／塩化トリメチルシリル（ＮａＩ／ＴＭＳＣｌ）またはヘキサメチルジシラザン／ヨウ素（ＨＭＤＳ／Ｉ_２）の反応により製造することができる。最終段階で生成される前記化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロールはカラムクロマトグラフィー（ヘキサンまたはヘプタン：エチルアセテート＝３６：１（容積比））を利用して分離及び精製することができる。上述の反応はジクロロメタン、エチルアセテート、アセトニトリル及びこれらの混合物で構成された群から選択される非プロトン性有機溶媒の存在下で実行できる。有機溶媒の好ましい量は、前記化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの重量に対する容積比として５乃至１０倍である。ルイス酸、前記ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）及び前記塩化アセチルと臭化アセチルの合の好ましい量は、前記化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールに対して各々１乃至５当量、１乃至５当量及び１乃至２０当量である。前記ルイス酸の含量、前記ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の含量及び前記塩化アセチルと臭化アセチルの含量が前記記載した範囲未満である場合には反応が充分に行わせないで、前記ルイス酸の含量、前記ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の含量及び前記塩化アセチルと臭化アセチルの含量が前記記載した範囲を超過すれば、特別な実益がないので経済的に好ましくない。

また、本発明は、前記化学式１のグリセロール誘導体を製造するための下記の化学式３及び４の中間体を提供する。

（化学式３）

（化学式４）
前記化学式３及び４の化合物は、ラセミ体または光学活性体であり、ここで、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子１６乃至２２個を有する相違なる脂肪酸基である。好ましくは、Ｒ_１はパルミトイル基、Ｒ_２はリノレオイル基である。Ｐは保護基としてトリチル基またはトリアルキルシリル基であり、トリアルキルシリル基内のアルキルは炭素原子１乃至５個を有するアルキル基である。

以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、下記の実施例は本発明を例示するだけで、本発明が下記の実施例に限定されることではない。

［実施例１］１−パルミトイル−３−トリチル−グリセロールの製造
１Ｌの反応器に１−パルミトイル−グリセロール（３３．０ｇ）及びピリジン（４８ｍｌ）を入れて、塩化トリチル（３１．３ｇ）を投入する。反応混合物を撹拌しながら温度を６０℃に上昇させた後、３時間の間反応させる。反応が完了すれば、反応物に冷却水（２４０ｍｌ）をゆっくり加えて、１時間の間撹拌してから濾過する。獲得された固体生成物を冷却水（１２０ｍｌ）で洗浄した後、４０℃で乾燥させて１−パルミトイル−３−トリチル−グリセロール（５７．３ｇ）を得た（収率：１００％）。
｛^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８９−０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．２１−１．３１（ｍ、２４Ｈ）、１．５７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、２Ｈ）、３．９７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．４７（ｍ、１５Ｈ）｝

［実施例２］１−パルミトイル−３−ｔ−ブチルジメチルシリル−グリセロールの製造
１Ｌの反応器に１−パルミトイルグリセロ−ル（３３．０ｇ）、ジクロロメタン（３３０ｍｌ）及びイミダゾール（１３．６ｇ）を入れた後、０℃に冷却した。次に、ｔ−ブチル−塩化ジメチルシリル（１８．０ｇ）を入れて２時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、減圧蒸溜下で溶媒を除去し、精製水（１６５ｍｌ）とヘプタン（１５０ｍｌ）を入れて抽出した。分離された有機層を精製水（８０ｍｌ）でもう一度抽出した後、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水させて濾過した後、溶媒を減圧蒸溜して１−パルミトイル−３−ｔ−ブチルジメチルシリル−グリセロールを得た（収率：１００％）。
｛^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７８−０．８３（ｍ、１８Ｈ）、１．１８−１．３１（ｍ、２４Ｈ）、１．５０−１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７９（ｐ、１Ｈ）、４．０１−４．１０（ｍ、２Ｈ）｝

［実施例３］１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチル−グリセロールの製造
１Ｌの反応器に前記実施例１で製造された１−パルミトイル−３−トリチル−グリセロール（５７．３ｇ）、ヘプタン（３００ｍｌ）、リノール酸（２９．４ｇ）及びジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を入れた。前記反応器にジシクロへキシルカルボジイミド（２１．７ｇ）を投入して常温で３時間の間撹拌した。生成されたジシクロヘキシル尿素を濾過して１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチル−グリセロールのヘプタン溶液を得た。（収率：１００％仮定）。
｛^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９２−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．３３−１．４３（ｍ、３６Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．４２（ｍ、４Ｈ）、５．３１−５．４１（ｍ、５Ｈ）、７．２１−７．４９（ｍ、１５Ｈ）｝

［実施例４］１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−グリセロールの製造
１Ｌの反応器に前記実施例２で製造された１−パルミトイル−３−ｔ−ブチルジメチルシリル−グリセロール（４４．４ｇ）、ヘプタン（２２５ｍｌ）、リノール酸（２９．４ｇ）及びジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を入れた。前記反応器にジシクロへキシルカルボジイミド（２１．７ｇ）を投入して常温で３時間の間撹拌した。生成されたジシクロヘキシル尿素を濾過して１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−グリセロールのヘプタン溶液を得た（収率：１００％仮定）。
｛^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７６−０．８１（ｍ、２１Ｈ）、１．１６−１．２７（ｍ、３６Ｈ）、１．５０−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｑ、４Ｈ）、２．１７−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、４．０２−４．２８（ｍ、４Ｈ）、４．９６−５．２７（ｍ、５Ｈ）｝

［実施例５］１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロールの製造
［製造方法−１］
前記実施例３で得た１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチル−グリセロールのヘプタン溶液の溶媒を減圧蒸溜で除去した後、アセトニトリル（８００ｍｌ）で溶解させた。次に、溶解液に塩化柱石（２２ｇ）及び無水酢酸（２０６ｍｌ）を入れて室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、精製水（８００ｍｌ）とヘプタン（４００ｍｌ）を入れて抽出した。分離された有機層を精製水（４００ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水させて、濾過させた後、シリカゲル（Ｓｉ−６０、２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：エチルアセテート＝３６：１）を利用して１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（３６．４ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：５７．４％）。
｛^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８５−０．９１（ｍ、６Ｈ）、１．２１−１．３１（ｍ、３８Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２９（ｍ、４Ｈ）、５．２３−５．３４（ｍ、５Ｈ）｝

［製造方法−２］
塩化柱石（２２ｇ）の代りに三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル（ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ、１５．２ｍｌ）を添加して３時間撹拌させたことの以外は、前記［製造方法−１］と同一な方法で１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（４０．１ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：６３．１％）。

［製造方法−３］
前記実施例３で得た１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチル−グリセロールヘプタン溶液の溶媒を減圧蒸溜で除去した後、臭化アセチル（１２３ｇ）を入れて室温で６時間撹拌した。反応混合物にヘプタン（４００ｍｌ）を入れて、冷却中の精製水（４００ｍｌ）をゆっくり加えて有機層を抽出した。分離された有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及び精製水（４００ｍｌ）の混合溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水させて、濾過させた後、シリカゲル（Ｓｉ−６０、２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：エチルアセテート＝３６：１）を利用して１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（４６．７ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：７３．６％）。

［製造方法−４］
前記実施例３で得た１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチル−グリセロールヘプタン溶液の溶媒を減圧蒸溜で除去したことの以外は、前記［製造方法−３］と同一な方法で１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（４３．０ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：６７．７％）。

［製造方法−５］
臭化アセチル（１２３ｇ）の代りに塩化アセチル（１５７ｇ）を使用して１２時間撹拌させたことの以外は、前記［製造方法−３］と同一な方法で１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（２６．３ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：４１．４％）。

［製造方法−６］
前記実施例３で得た１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチル−グリセロールヘプタン溶液の溶媒を減圧蒸溜で除去した。その後、アセトニトリル（８００ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、７４．９ｇ）、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ、５４．３ｇ）を残余物に入れて室温で２時間撹拌した。次に、無水塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２、６８．１ｇ）及び塩化アセチル（１５７ｇ）を反応混合物に入れて２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧蒸溜で除去した後、ヘプタン（４００ｍｌ）を入れて、冷却中の精製水（４００ｍｌ）をゆっくり加えて有機層を抽出した。分離された有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及び精製水（４００ｍｌ）の混合溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水させて、濾過させた。シリカゲル（Ｓｉ−６０、２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：エチルアセテート＝３６：１（容積比））を利用して１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（３３．３ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：５２．４％）。

［製造方法−７］
無水塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２、６８．１ｇ）及び塩化アセチル（１５７ｇ）の代りに臭化アセチル（１２３ｇ）を入れて２時間撹拌させたことの以外は、前記［製造方法−６］と同一な方法で１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（３６．９ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：５８．１％）。

［製造方法−８］
前記実施例４で得た１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−グリセロールのヘプタン溶液に臭化アセチル（１２３ｇ）を入れて反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にヘプタン（４００ｍｌ）を入れて、冷却中の精製水（４００ｍｌ）をゆっくり加えて有機層を抽出した。分離された有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及び精製水（４００ｍｌ）の混合溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水させて。濾過させた。シリカゲル（Ｓｉ−６０、２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：エチルアセテート＝３６：１）を利用して１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（１７．８ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：２８．０％）。

［製造方法−９］
臭化アセチル（１２３ｇ）の代りにジクロロメタン（５０ｍｌ）、無水酢酸（２０６ｍｌ）及び三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル（ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ、１５．２ｍｌ）を入れたことの以外は、前記製造方法−８と同一な方法で１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（２８４ｇ）を得た（理論値：６３．５ｇ、収率：４４．７％）。

［製造方法−１０］
出発物質として光学活性（Ｒ）−１−パルミトイルグルセロ−ル及び光学活性（Ｓ）−１−パルミトイルグリセロ−ルを使用して前記実施例１及び実施例３を実施して、（Ｒ）−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチルグリセロ−ル及び（Ｓ）−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチルグリセロ−ルのヘプタン溶液を得た。ラセミ酸１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−トリチルグリセロ−ルの代りに前記光学活性化合物を使用したことの以外は、［製造方法−３］と同一な方法で（Ｓ）−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（４５．８ｇ）及び（Ｒ）−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチル−グリセロール（４５．８ｇ）を得た（理論値：６３．ｇ、収率：７２．１％）。
｛（Ｒ）−エナンチオマー：｛^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８５−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、３８Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．３１（ｍ、４Ｈ）、５．２３−５．３６（ｍ、５Ｈ）｝、
（Ｓ）−エナンチオマー：｛^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８５−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２１−１．３３（ｍ、３８Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．２８（ｍ、４Ｈ）、５．２１−５．３５（ｍ、５Ｈ）｝。

以上、上述したように、本発明によるグリセロール誘導体の位置選択的製造方法及びその中間体は、作用基の転移なしにグリセロール誘導体を高効率及び収率でグリセロール誘導体を製造することができる。また、本発明による工程で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する精製段階を最小化することができる。

Claims (16)

1. 化学式２の１−Ｒ_１−グリセロールの３番の位置に保護基を導入して化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールを得る過程と、
   前記化学式３の１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールの２番の位置にＲ_２基を導入して化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールを得る過程と、
   前記化学式４の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの脱保護反応及びアセチル化反応を同時に実行する過程と、を含む、化学式１の１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−アセチル−グリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
   
   （化学式１）
   
   （化学式２）
   
   （化学式３）
   
   （化学式４）
   ［前記化学式１〜４の化合物はラセミ体または光学活性体であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は炭素原子１６乃至２２個を有する相違なる脂肪酸基であり、Ｐは保護基としてトリチル基またはトリアルキルシリル基であり、トリアルキルシリル基のアルキルは炭素原子１乃至５を有するアルキル基である。］
2. 前記Ｒ_１はパルミトイル基、Ｒ_２はリノレオイル基、Ｐはトリチル基またはｔ−ブチルシメチルシリル基である、請求項１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
3. 前記保護基がトリチル基である場合、１−Ｒ_１−３−保護基は、４０〜６０℃のピリジン溶媒の存在下で、または、０℃〜室温の非極性非プロトン性有機溶媒及び有機塩基の存在下で得られ、非極性非プロトン性有機溶媒はピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート及びこれらの混合物で構成された群から選択され、有機塩基はトリエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）及びこれらの混合物よりなった群から選択される、請求項１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
4. 前記ピリジン及び有機塩基の量は、１−Ｒ_１−グリセロールに対して各々５乃至１０当量及び１乃至２当量であり、有機溶媒の量は、１−Ｒ_１−グリセロールの重量に対する容積比として５乃至１０倍であり、トリチル基を導入させるための化合物の量は、１−Ｒ_１−グリセロールに対して１乃至１．１当量である、請求項３に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
5. 前記保護基がトリアルキルシリル基である場合、１−Ｒ_１−３−保護基は、非プロトン性有機溶媒及び有機塩基の存在下で０℃乃至室温で得られ、非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物で構成された群から選択され、有機塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン及びこれらの混合物よりなった群から選択される、請求項１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
6. 前記有機塩基の量は１−Ｒ_１−グリセロールに対して１乃至２当量であり、前記有機溶媒の含量が１−Ｒ_１−グリセロールの重量に対する容積比として５乃至１０倍であり、前記トリアルキルシリル基を導入させるための化合物の量が１−Ｒ_１−グリセロールに対して各々１乃至１．１当量である、請求項５に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
7. Ｒ_２は、非プロトン性有機溶媒、触媒及び水気除去剤の存在下で、Ｒ_２−ＯＨと１−Ｒ_１−３−保護基−グリセロールを反応させて導入し、非プロトン性有機溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物で構成された群から選択され、触媒は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であり、水気除去剤は、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である、請求項１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
8. 前記脱保護反応及びアセチル化反応は、ルイス酸及び無水酢酸を一緒に使用するかアセチル化剤を使用することで実行され、前記ルイス酸は、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）、塩化柱石（ＳｎＣｌ_２）、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル（ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ）及びこれらの混合物よりなった群から選択され、前記アセチル化剤は、塩化アセチル、臭化アセチルで及びこれらの混合物で構成された群から選択される、請求項１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
9. 前記脱保護反応及びアセチル化反応は、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、トルエン、エチルアセテート、アセトニトリル及びこれらの混合物で構成された群から選択される非プロトン性有機溶媒の存在または不存在下で実行される、請求項８に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
10. 前記ルイス酸含量及び前記無水酢酸及びアセチル化剤の含量が前記化学式４に表示される１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールに対して各々１乃至５当量及び１乃至２０当量である、請求項８に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
11. 前記保護基がトリチル基である場合、１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールは、脱保護及びトリメチルシリル化され、そして、アセチル化反応は、塩化アセチル及び塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）、塩化柱石（ＳｎＣｌ_２）、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル（ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ）及びこれらの混合物よりなった群から選択されるルイス酸を一緒に使用するか、臭化アセチルを単独使用して実行される、請求項１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
12. １−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールは、ジクロロメタン、エチルアセテート、アセトニトリル及びこれらの混合物で構成された群から選択される非プロトン性有機溶媒の存在下で脱保護及びトリメチルシリル化される、請求項１１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
13. ヨウ化トリメチルシリルにより１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールが脱保護およびチリアルキルシリル化され、前記ルイス酸の含量、前記ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の含量及び前記塩化アセチル及び臭化アセチルの含量が１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールに対して各々１乃至５当量、１乃至５当量及び１乃至２０当量である、請求項１１に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
14. 前記有機溶媒の含量が１−Ｒ_１−２−Ｒ_２−３−保護基−グリセロールの重量に対する容積比として５乃至１０倍である、請求項１２に記載のグリセロール誘導体の位置選択的製造方法。
15. グリセロール誘導体を製造するための化学式３の中間体。
    
    （化学式３）
    ［前記化学式３の化合物は、ラセミ体または光学活性体であり、Ｒ_１は、１６乃至２２個の炭素原子を有する脂肪酸であり、Ｐは、保護基としてトリチル基である。］
16. グリセロール誘導体を製造するための下記化学式４の中間体。
    
    （化学式４）
    ［前記化学式４の化合物は、ラセミ体または光学活性体であり、Ｒ_１及びＲ_２は、相違であるのもで、炭素原子１６乃至２２個を有する脂肪酸であり、Ｐは、保護基としてトリチル基である。］