KR20180015297A - 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 치료 방법 - Google Patents

백혈구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 치료 방법 Download PDF

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김재화
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Abstract

본 발명은 예를 들면 암 항암화학요법의 맥락에서, 백혈구 감소증 (예를 들어 호중구 감소증) 및/또는 혈소판 감소증의 치료, 억제 또는 완화를 위한 모노아세틸디아실글리세롤화합물의 투여를 포함하는 방법뿐만 아니라 그에(therefor) 유용한 조성물을 제공한다.

Description

백혈구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 치료 방법{Methods for treating leukopenia and thrombocytopenia}
본 출원은, 2014년 5월 15일 출원된 미국 가출원 61/993774호, 2014년 5월 15일 출원된 미국 가출원 61/993784호, 2014년 5월 15일 출원된 미국 가출원 62/018528호, 2014년 6월 27일 출원된 미국 가출원 62/018528호, 2014년 6월 27일 출원된 미국 가출원 62/018530호, 2014년 11월 24일 출원된 미국 가출원 62/083739호, 2014년 11월 24일 출원된 미국 가출원 62/083749호의 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여를 포함하는, 예를 들어, 암의 항암화학요법(chemotherapy)의 상황에서의 백혈구 감소증(leukopenia) 및/또는 혈소판 감소증(thrombocytopenia)의 치료, 억제(controlling) 또는 완화 방법 및 그에 유용한 조성물에 관한 것이다.
조혈 작용 동안에, 골수에서 조혈모세포(hematopoietic stem cells, HSCs)는 공통 백혈구 전구체(common lymphocyte precursors, CLPs) 및 공통 골수 전구체(common myeloid precursors, CMPs)로 분화된다. CMPs는 적혈구(erythrocytes), 거핵구/혈소판(megakaryocytes/ platelets), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils), 호염기구(basophils), 단핵구(monocytes), 대식세포(macrophages) 및 수지상 세포(dendritic cells)와 같은 골수계 세포(myeloid lineage)로 분화된다. CLPs는 T세포, B세포 및 NK세포와 같은 림프구 계통의 세포를 만든다.
기능적으로, 혈액세포는 조직으로 산소를 공급하는 적혈구(red blood cells.), 응고를 제어하는 혈소판, 및 전염병 및 외부 물질에 대항하는 백혈구로 구성된다. 백혈구(Leukocytes, white blood cells)는 호중구, 호산구, 호염기구 및 단핵구와 같은 골수계 세포의 백혈구뿐만 아니라, T세포 및 B세포와 같은 림프구를 포함한다. 혈액의 1μl당 약 4,000-10,000의 백혈구가 있다. 백혈구 개체군은 일반적으로 50-60%의 호중구, 1-6%의 호산구, 1%미만의 호염기구, 2-10%의 단핵구, 및 20-30%의 림프구로 구성된다. 그러나 백혈구의 양(level) 및 구성은 신체적 조건(physical condition) 및 염증 상태(inflammation)와 같은 요건에 의존하여, 개인 간에도 또는 동일 개인에 있어서도 시간 경과에 따라서, 상당히 다를 수 있다.
만일, CMP세포로의 HSCs의 분화가 억제된다면, 혈액에서의 백혈구의 농도는 정상 범위 아래로 감소하여, 백혈구 감소증을 유발할 것이다. 백혈구 감소증은 세균 또는 바이러스 감염에 의해 흔히 유발될 수 있다. 한편, 백혈구 감소증은 재생 불량성 빈혈(aplastic anemia), 백혈병(leukemia), 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 또는 다른 골수 장애(other bone marrow disorders)에 의해 유발될 수 있다. 약한(mild) 백혈구 감소증은 면역 반응에 약간의 결핍을 초래하는데 반하여, 심한(severe) 백혈구 감소증은 패혈증(sepsis)을 일으킬 수도 있다.
호중구는 가장 풍부한 백혈구로, 백혈구 감소증은 일반적으로 호중구감소증을 수반한다. 호중구는 혈액에서 세균을 없애는 것에 의해 감염에 대한 주된 방어 역할을 하다. 호중구감소증의 환자는 세균의 감염에 걸리기 쉬우며, 질환(condition)이 억제되지 않는 경우에는 잠재적으로 치사 패혈증(lethal sepsis)에 취약하다. 절대 호중구 수(Absolute neutrophil count, ANC)는 연령과 성별에 따라 다양하며, 성인에서의 정상적인 범위는 혈액 1 마이크로리터(μl) 당 1500 내지 8000 세포(cells)로, 건강한 성인에서의 ANC는 일반적으로 >2500 Cells/μl이다. ANC가 < 500 cells/μl이면, 심각한 및 매우 위험한 상태로 간주되며, 심각한 감염(serious infection)의 높은 위험과 관련이 있다. 호중구 감소증은 많은 것들, 예를 들면, 암 또는 골수에 손상을 입히는 다른 질병, 빈약한 골수 기능으로 특징지어지는 선천적인 장애(congenital disorders), 골수 기능을 방해하는 바이러스 감염(viral infections), 호중구 또는 골수세포를 파괴하는 자가면역장애, 호중구가 생산될 수 있는 것보다 더 빠르게 호중구를 소모해버리는 압도적인(overwhelming) 감염, 또는 호중구를 파괴하거나 또는 골수에 손상을 입히는 약물들에 의해 유발될 수 있다. 많은 항암 약물들뿐만 아니라 암에 대한 방사선 치료도 투여 의존적 골수 억제(dose-dependent bone marrow suppression)를 직접 유발할 수 있다. 다른 항암 약물들은 골수 격실 안쪽에서 간세포(progenitor cell)의 면역매개 파괴 및 경우에 따라서는 말초(peripheral) 호중구의 파괴 또는 제거의 증가를 조장한다.
다양한 사이토카인들은 조혈에 연관된다. 집락자극인자 3(colony-stimulating factor 3, CSF 3)이라고도 알려진, 과립구집락자극인자(Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF 또는 GCSF)는 골수의 조혈전구세포를 활성화하여 증식시키고 그리고 성숙한 과립구와 줄기세포로 분화시키며 그리고 그들을 혈류로 방출시키는 당단백질이다. 이는 또한 골수로부터 혈류로 조혈모세포의 방출을 유도하며, 다만 이 세포들을 특별히 자극하지는 않는다. 인간에서, 이는 두 개의 활성형으로 존재하며, 그중 174 아미노산의 길이(amino acids long) 쪽이 더 풍부하며, 다른 쪽은 177 아미노산 길이이다. G-CSF의 자연발생적으로 생기는 약학적 유사체는 인간 174-아미노산 펩타이드(rhG-CSF) 재조합 형태이고, 그리고 필그라스팀(filgrastim); 레노그라스팀(lenograstim);필그라스팀의 PEG화 형태인 페그필그라스팀(pegfilgrastim)을 포함한다:
·필그라스팀(filgrastim) (예를 들면, Amgen의 Neupogen®)은, 대장균(E. coli)에서 만들어지고, 동일한 활성을 가지지만, N-말단 메티오닌 잔여물을 가지며 그리고 글리코실화가 없는 점에서 천연 당단백질과는 차이가 있다;
·레노그라스팀(lenograstim) (예를 들면, Chugai의 Granocyte®)은, 포유류 세포(Chinese Hamster Ovary (CHO) cells)에서 만들어지고, 그래서 인간 G-CSF와 본질적으로 구별하기 어렵다;
·필그라스팀의 PEG화 형태인 페그필그라스팀(pegfilgrastim)은, (예를 들면, Amgen의 Neulasta® 및 Roche의 Neulastim®), 필그라스팀의 N-말단 메티오닐 잔여물에 공유결합된 20kD의 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜기를 가지며, 필그라스팀과 비교하여 용해도 및 활성 지속 시간을 증가시킨다;
이들 약물은 미국(US) 및 많은 다른 나라들에서, 주로 항암화학요법을 받는 암 환자들의 호중구 감소증의 치료 및 완화를 위해, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 하기 증상에 대하여 인준을 받았다.
·임상적으로 중요한 발열성 호중구 감소증의 발생 정도와 관련된 골수 억제성 항암 약물을 받는 비 골수성 암(non-myeloid malignancies)을 가진 환자에서 발열성 호중구 감소증에 의해 드러난 바와 같이, 감염의 발생 정도를 감소시키는 것;
·급성 골수성 림프종인 성인의 항암화학요법 치료의 유도 또는 강화에 따라, 호중구 재생 시간 및 발열 기간을 감소시키는 것;
·호중구 감소증 및 호중구 감소증 관련 임상적인 후유증, 예를 들어 이후에 골수 이식을 받을 골수 절제식 항암화학요법(myeloablative chemotherapy)을 받는 비골수성(nonmyeloid) 악성 종양 환자에서의 발열성 호중구 감소증의 기간을 감소시키는 것;
·백혈구분리반출법(leukapheresis)에 의한 수집을 위해 조혈 모세포(hematopoietic progenitor cells)를 말초 혈액(peripheral blood)으로 동원하는 것으로, 이것은 골수절제식 항암화학요법 후에 환자에게 이식될 수 있으며, 이는 지지요법(supportive care)의 필요를 줄이는 결과를 낳을 수도 있다;
·선천적 호중구 감소증(congenital neutropenia), 주기성 호중구 감소증(cyclic neutropenia), 또는 특발성 호중구 감소증(idiopathic neutropenia)의 징후가 있는 환자에서 호중구 감소증의 후유증(예를 들면, 열, 감염, 구강인두의 궤양(oropharyngeal ulcers))의 발생 정도 및 기간을 감소시키는 것.
Neupogen®은 일반적으로 4 내지 8 mcg/kg/day, 10 mcg/kg/day까지의 복용량으로 주어진다. 더 높은 복용량(Higher doses), 138 mcg/kg/day까지는 독성효과(toxic effect) 없이 투여되지만, 10 mcg/kg/day 보다 많은 일일 투여량을 넘어서는 용량반응곡선 평탄화가 있다. Neupogen® 및 다른 형태의 G-CSF의 부작용으로는 반복되는 투여 뒤에 경도에서 중등도 사이의(mild-to-moderate) 뼈의 고통(bone pain), 주사부위의 국부적 피부 반응, 알레르기 반응, 커지거나 또는 파열된 비장(enlarged or ruptured spleen), 치조의 출혈(alveolar hemorrhage), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 객혈(hemoptysis), 및 (기존 겸상 적혈구 질환을 가지는 환자에서)겸상 적혈구 분리(sickle cell crises)를 포함할 수도 있다. G-CSF 약물은 암세포들의 성장을 잠재적으로 자극할 수 있어 일반적으로 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML) 또는 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome) 환자에게 주지 않는다.
또한 혈전세포(thrombocytes)로 불리는 혈소판(Platelets)은, 혈액 응고를 돕는 색이 없는 혈액 세포이다. 정상인 사람의 혈소판 수치 범위는 혈액 마이크로리터(μl) 당 혈소판 130,000-400,000이다. 호중구 감소증의 경우처럼, 만일 HSCs의 CMPs로의 분화가 억제된다면, 또는 만일 혈소판이 파괴된다면, 예를 들어 자가 면역 질환의 결과로서, 혈액에서의 혈소판의 농도가 표준 범위 아래로 떨어질 수 있다(혈소판 감소증). <50,000 혈소판/μl(혈액)의 혈소판 수치는 심각한 상태로 간주되며, 그리고 <20,000 혈소판/μl(혈액)의 수치이면, 생명을 위협하는 내출혈이 저절로 발생할 수 있다. 혈소판 감소증은 혈소판 수치가 극도로 낮아질 때까지 증상이 거의 나타나지 않으며, 응고 장애(impairment to clotting)는 저절로 생기는 멍, 매우 가벼운 외상 후의 멍, 점상 출혈(petechia)(피부 및 점막 내에서의 작은 출혈로 인한 피부 위의 빨간색 또는 보라색의 점/얼룩), 및 작은 상처(minor cuts), 코피 또는 양치로부터의 과도한 출혈에 의해 증명된다. 다른 증상으로는 (출혈을 수반하거나 또는 수반하지 않는) 불쾌감, 피로감 및 전반적인 약화를 포함할 수 있다. 혈소판 감소증은 예를 들어, 세균 또는 바이러스성 감염, 간경변(cirrhosis), 항암화학요법(chemotheray) 또는 방사선 치료, 급성백혈병(acute leukemia), 재생 불량성 빈혈(aplastic anemia), 또는 자가 면역 질환에 의해 유발될 수 있으며 또는 다양한 약물들의 부작용일 수 있다. 호중구 감소증처럼, 혈소판 감소증은 암을 위한 항암화학요법 또는 방사선 치료(radiation therapy)의 흔히 일어나는 부작용이다.
혈소판 감소증은 빈혈 유발, 악화 또는 빈혈 합병증(co-morbid with anemia)을 일으킬 수도 있다. 빈혈은 예를 들어 과도한 월경 출혈(heavy menstrual bleeding), 부상(wounds), 위장 궤양(gastrointestinal ulcers), 또는 천천히 피가 새어나올 수도 있는 결장암과 같은 암으로부터의, 활동성 출혈에 의해 발생될 수 있고, 그리고 이런 출혈은 혈소판 감소증에 의해서 일어나거나 악화될 수 있다. 빈혈은 또한 만성 질환(chronic disease), 영양부족(poor nutrition), 및 신부전(kidney failure)을 앓고 있는 환자들에게 흔하며, 이 모든 것은 항암화학요법 또는 방사선 치료를 받는 암 환자에서 발병할 수 있다.
다발성 골수종(Multiple myeloma, MM)은 항체(antibodies)를 생산하는 플라스마세포(plasma cells)의 암이다. 골수종은 정상적인 항체의 생산을 방해하여, 신장손상을 일으킬 수도 있는 결함이 있는 항체를 생산하면서, 면역 시스템을 약화시키고 그리고 환자들은 감염에 취약하게 남겨놓는다. 골수종 세포들의 증식은 또한 적혈구 및 백혈구(red and white blood cells)의 정상적인 생산 및 기능을 방해하며, 그리고 골수종 세포들은 일반적으로 골통(bone pain) 및/또는 골절로 이어지는 뼈 파괴를 일으키는 결정체를 생산한다. 다발성 골수종은 특히 G-CSF에 의해 자극된다. 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML)은, 또한 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia) 또는 급성 비림프구성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia, ANLL)으로 알려져 있는데, 골수에 축적되고 정상적인 혈액세포의 생성을 저해하는 비정상적인 백혈구 세포의 빠른 성장으로 특징지어지는, 혈액 세포의 골수성 라인(myeloid line)의 암이다. AML은 성인에 영향을 미치는 가장 일반적인 급성 백혈병이다. 골수 형성이상 증후군(myelodysplastic syndromes, 또한 MDS 또는 myelodysplasia로 알려진)은 혈액세포의 골수 종류(myeloid class)의 비효율적인 생산(또는 형성이상(dysplasia))으로 특징지어진다. MDS의 환자는 심각한 빈혈이 생겨서 수혈이 필요할 수 있다. 경우에 따라서는, 질병이 악화하고 그리고 환자에게는 점진적 골수 장애(progressive bone marrow failure)에 의하여 혈구감소증(cytopenias)이 발병한다. 만성 골수성 백혈병(Chronic myelogenous leukemia, CML)은 골수에서의 골수성 세포의 두드러진 증가 및 통제되지 않는 성장, 그리고 혈액에서의 이 세포들의 축적에 의해 특징지어지는 백혈병의 형태이다. CML은 성숙한 과립구들(mature granulocytes)(호중구, 호산구(eosinophils) 및 호염기구(basophils)) 및 그들의 전구체(precursors)의 증식이 발견되는 복제 골수 줄기 세포 질환(clonal bone marrow stem cell disorder)이다.
MM, AML, MDS 및 CML과 같은 골수 악성 종양(Bone marrow malignancies)은 과립구집락자극인자(G-CSF)에 의해서 유도되거나 또는 자극될 수 있다. 몇몇 경우에는 (일반적으로 증식하는 세포를 목표로 하는) 화학치료제의 감수성/민감성을 향상시키기 위해, G-CSF가 이런 종류의 암에 암세포 증식 자극에 의도적으로 사용되는데, 재조합 G-CSF 약물들 (예를 들어, 필그라스팀(filgrastim), 레노그라스팀(lenograstim), 또는 페그필그라스팀(pegfilgrastim))은, 이러한 종류의 암들로부터 회복 중인 환자에서 항암화학요법으로 유도된 호중구 감소증 치료에는 일반적으로 좋은 선택은 아니다.
예를 들어, 레날리도마이드(Revlimid®)는 탈리도마이드(thalidomide)의 유도체로, 다발성 골수종, 골수형성이상증후군 및 다른 암들의 치료에 사용된다. 레날리도마이드는 (일반적으로 나쁜 예후를 갖는)골수종에서 전반적인 생존이 의미있게 향상되지만, 이 약은 상당히 유독하다. 골수억제(Myelosuppression)는 극심한 호중구 감소증 및 혈소판 감소증으로 이어지며, 이는 주요한 독성 제한 투여량(major dose limiting toxicity)이다.
호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 치료 및 관리에 있어서, 예를 들면 현재 안전(currently safe)하다는 것보다 더 많은 투여량(higher doses) 및 또는 더 긴 기간으로 보다 적극적인 항암화학요법을 허용하는 것으로, 특히 G-CSF 유도성 암을 가진 G-CSF로 관리될 수 없는 호중구 감소증의 환자에서 허용되는 새로운 접근접이 필요하다.
녹용은 각화되지 않은 사슴(Cornu cervi)의 뿔을 건조하여 제조한 것으로, 전통적으로 광범위하게 사용되고 있는 동양의 약재이다. 녹용은, 1613년에 처음으로 공개된 한국 의학 서적인 동의보감에 설명되어 있는 바와 같이, 생장 및 발달 촉진 효과, 조혈 기능 촉진, 신경 쇠약 치료와 같은 각종 의학적 효과를 가지며, 심부전증에 유익하고, 오장육부 기능을 개선한다고 호평을 받아왔다. 녹용의 유효 성분 및 그 효능들은 연구되고 있다. 예를 들면, 녹용의 클로로폼 추출물로부터 얻어진 rac-1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤 (rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol, PLAG)을 포함하는, 녹용의 소정 성분은 조혈모세포 및 거핵세포의 생장 촉진 활성을 가진다고 보고되었다(WO 99/26640). 또한, 녹용의 활성 성분인 모노아세틸디아실글리세롤 유도체는 자가 면역 질환, 패혈증, 담도암(bile duct cancer), 신장암(kidney cancer) 또는 악성 흑색종(malignant melanoma) 등의 암의 치료에 효과적이라고 알려져있다(WO 2005/112912).
일 실시예에 있어서, 본 발명은 백혈구 감소증 (예를 들어 호중구 감소증), 및/또는 혈소판 감소증으로부터 선택된 질환의 치료(예를 들면, 저해(inhibiting), 감소(reducing), 제어(controlling), 완화(mitigating) 또는 회복(reversing))를 위한, 화학식 1의 화학물 예를 들면, PLAG의 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 필요로 하는 대상에 화학식 1의 화학물 예를 들면, PLAG의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 양성피드백(upregulated)되는 또는 활성화되는(activated) 보체 3 (Complement 3, C3)의 예방(preventing) 또는 억제(suppressing)를 위한 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 필요로 하는 대상에 화학식 1의 화학물 예를 들면, PLAG의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 호중구, 호산구, 단핵구와 같은 골수계 세포(myeloid lineage)의 백혈구의 비율을 증가시키고 그리고, 그와 동시에, 면역세포인 림프구를 감소시킴에 의해 백혈구 감소증의 치료, 제어 또는 완화 및 선천면역(innate immunity)의 향상을 위한 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 받지 않는 환자에서 화학치료제가 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증을 일으킬 수 있는 소정 투여량 및/또는 기간 동안 투여될 때, 상기 화학치료제가 호중구- 또는 혈소판-보호량의 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG의 양과 함께 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 일 실시예에 있어서, G-CSF에 의해 자극된 암 (예를 들면, 다발성 골수종(multiple myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) 또는 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome))의 치료를 위한 화학치료제, 예를 들면, 레날리도마이드(lenalidomide)를 받는 환자에서 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 치료, 제어 또는 완화를 위한 것으로, 그것을 필요로 하는 환자에 화학식 1의 화합물, 예를 들면 PLAG의, 유효량의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은, 예를 들어 다음으로부터 선택되는(예를 들어, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 골수형성이상증후군) 혈액암, 예를 들면 G-CSF에 의해 유도되거나 또는 악화되는 혈액암을 치료하기 위한 것으로, 화학 치료제, 예를 들면, 레날리도마이드와 화학식 1의 화합물을 공동 투여(연속적으로 또는 동시에)하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서 본 발명은, 호중구 감소증의 치료(예방(prophylaxis)) 및/또는 말초혈전구세포(peripheral blood progenitor cells, PBPCs) 동원을 위한 것으로, (i) 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG, 및 (ii) 예를 들어, 필그라스팀, 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 및 레노그라스팀(lenograstim)으로부터 선택되는, G-CSF의 유효량을, 그것을 필요로 하는 환자에 투여(연속적으로 또는 동시에)하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서 본 발명은 화학식 1의 화합물, 예를 들면, PLAG를, 그것을 필요로 하는 환자에게 연속적으로 또는 동시에 공동투여 하는 것을 포함하는, 예를 들면, 혈소판 감소증 및/또는 G-CSF에 의해 유도되는 골통(bone pain)과 같은 G-CSF의 부작용의 완화 또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 특히 PLAG의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 빈혈 치료의 방법을 제공한다. 화학식 1의 화합물이 HSC의 CMPs로의 분화를 촉진하고 따라서 골수계 세포를 확장(expanding)시키므로, 그들은 적혈구 생산의 향상에 유용하며, 그리고 동시에, 혈소판 수의 향상에 의해, 그들은 예를 들면, 낮은 혈소판 수치에 기인하는, 위궤양 또는 과도한 월경 출혈로부터의, 만성적인 출혈을 감소시키고, 그렇게 함으로써 적혈구를 향상 및 보존하고 그리고 빈혈을 감소시킨다.
게다가, 본 발명은 백혈구 감소증 또는 혈소판 감소증의 예방 또는 개선을 위한 화학식 1의 화합물을 포함하는 건강기능식품을 포함한, 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 설명한 방법에 사용하기 위한, 그리고 상기 설명된 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물, 및 화학식 1의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 더욱더 제공한다.
하나의 실시예에서, 본 발명은 실질적으로 다른 트리글리세라이드를 포함하지 않는 PLAG 약물 250-1000 mg, 예를 들어, 500mg 을 산화방지제로 약학적으로 허용되는 토코페롤 화합물, 예를 들면, α-토코페롤 0.1 - 3mg, 예를 들면 1mg를 함께 함유하는, 예를 들어, 500mg 내지 4,000mg의 1일 투여량으로, 1일 1회 또는 2회 투여를 위해, 경구 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐(soft gelatin capsule)의 형태의 새로운 약학적 단위 투여량 약물(unit dose drug product)을 제공한다.
본 발명의 적용 가능한 추가의 영역은 이하에 제공되는 상세한 설명과 예로부터 명백해질 것이다. 상세한 설명 및 구체적인 실시예들은 본 발명의 특정 바람직한 실시 예를 나타내는 것으로서, 단지 설명을 목적으로 하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
혈소판 감소증 및/또는 백혈구 감소증의 치료를 위한 본 발명의 조성물은 하기 화학식 1의 하나의 아세틸기 및 두 개의 아실기를 갖는 글리세롤 유도체를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 R1 및 R2 는 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1의 글리세롤 유도체는 때때로 모노아세틸디아실글리세롤(monoacetyldiacylglycerols, MDAG)로 언급된다. 지방산기는 지방산 및 알코올의 반응에 의한 에스테르 본드의 형성으로 인해 생성되는 아실(acyl) 부분을 나타낸다. R1 및 R2의 비제한적 예는, 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl), 아라키도노일(arachidonoyl) 등을 포함한다. R1 및 R2의 바람직한 조합(R1/R2)은 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/ 리놀레오일, 팔미토일/리놀레노일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/ 스테아로일, 스테아로일/ 리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일, 미리스토일/올레오일 등을 포함할 수 있다. 광학활성에서, 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤 유도체는 R-형(form), S-형 또는 라세믹 혼합물(racemic mixture)일 수 있고, 그들의 입체이성질체(stereoisomers)를 포함할 수 있다. 상기 R1 및/또는 R2 치환기가 불포화 지방산기이면, 이중 결합은 시스 구조를 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 모노아세틸디아실글리세롤은 하기 화학식 2의 화합물이다:
[화학식 2]
Figure pat00002
화학식 2의 화합물은 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)로, 본 명세서에서 때때로 "PLAG"로 언급된다. 화학식 2 화합물의 R1 및 R2는 각각 팔미토일 및 리놀레오일이다. 글리세롤 부분의 2-탄소는 키랄성이다(chiral). PLAG는 일반적으로 라세믹(racemic) 화합물로 제공되고, R- 및 S- 거울상 이성질체(enantiomers)는 동일한 활성을 가지는 것으로 보인다. 화학식 2의 PLAG는 맹장-결찰-천자(cecal-ligation-puncture)를 사용한 실험의 패혈증 동물 모델에서 동물의 생존률을 증가시키고, GLP(Good Laboratory Practice) 독성 시험에서 독성이 없는 것으로 알려져 있다. 반면에, 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증, 특히 호중구 감소증에 대한 PLAG를 포함한 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 효과 및 G-CSF 약물과 결합한 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 효과는 선행기술에서 알려지거나 또는 공개되지 않았다.
모노아세틸글리세롤 화합물은 천연 녹용으로부터 분리 및 추출 또는 종래의 유기합성법에 의해 생산될 수 있다. 더욱 구체적으로, 녹용을 헥산으로 추출한 후, 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름을 제거하여 클로로포름 추출물을 얻는다. 상기 추출에서 사용되는 용매의 부피는 녹용이 잠길 정도의 양이면 충분하다. 일반적으로, 녹용 1kg에 대하여 헥산 및/또는 클로로포름이 4-5 ℓ 정도가 사용될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 이러한 방법으로 수득한 추출물을 일련의 실리카 겔컬럼크로마토그래피 및 TLC 방법에 의해 더 분별하고 정제하여, 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 얻을 수 있다. 상기 추출을 위한 용액은 클로로포름/메탄올, 헥산/에틸아세테이트/아세트산 등에서 선택되며 다만 이에 제한되지 않는다.
모노아세틸디아실글리세롤화합물 제조를 위한 화학적 합성방법은, 예를 들면, 한국 등록 특허 번호 10-0789323 및 번호 10-1278874에 개시되어 있으며, 그 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다. 예를 들면, PLAG는 아세틸, 팔미토일 및 리놀레오일 작용기로 글리세린의 히드록시기를 아실화하여 합성될 수 있다. 최종 산물은 녹용으로부터 확인 및 분리된 천연 성분과 유사하다. 둘 모두 라세미화합물이다(racemates).
본 발명에서, 용어 "치료(treatment)" 또는 "처리(treating)"는 치료될 질환의 예방(prophylaxis), 감소(reduction), 개선(amelioration) 또는 제거(elimination), 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물의 투여에 의해서 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증의 개시의 억제(suppression) 또는 지연(delay) (때때로 예방으로 언급된다)시킬 뿐만 아니라, 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증을 개선하며 또는 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증의 증상을 보다 이로운 상태로 변화시키는 것을 포함한다.
체외의(In vitro) 세포주에서의 약리학 연구는 PLAG가, HSC에서 림프구전구세포(lymphoid progenitor cells)의 성숙에 관련된 PKCθ/p38/ERK 경로를 저해 할 수 있음을 보여준다. 또한, in vitro에서 증가된 군집 형성의 유도는 골수 유래 HSC에서 보여진다. 게다가, PLAG는 인간 HMC-1 세포에서의 보체 C3 발현을 저해한다. 체내(In vivo) PLAG는 공통유전자의HSC로 이식된 방사선 조사된 생쥐(mice)의 비장에서의 결절 형성의 증가를 보여준다. PLAG 투여는 세포 독성제로 유도된 호중구 감소증을 예방하고, 타목시펜(tamoxifen) 처리된 생쥐의 생존율을 개선한다.
모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 특히 PLAG는, 조혈모세포 (hematopoietic stem cell, HSC)의 (i)혈소판으로 분화하는 거핵세포(megakaryocytes) 및 (ii) 일반적인 림프구전구세포(CLP) 보다는, 호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구 등으로, 분화하는 골수아세포(myeoloblasts)의 전구체인, 일반적인 골수 전구체(common myeloid precursor, CMP)로의 분화를 촉진하며, 따라서 호중구, 호산구, 단핵구, 등과 같은 대식세포(macrophages)의 비율을 증가시키고, 그리고 지나치게 생산된 림프구를 감소시킨다. 그들은 백혈구 감소증을 예방 및 치료하고, 그리고 더 구체적으로 호중구 감소증을 예방, 감소 또는 치료하여 선천적 면역을 향상시킨다.
군집 형성의 증가 및 호중구 및 거핵세포와 같은 HSCs의 골수세포로의 분화에 더하여, 모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 특히 PLAG는, 보체 활성을 감소시킨다. 약물-유도된 호중구 감소증에서의 보체-의존적 메커니즘 및 혈관 염증 및 패혈증에 대한 반응에서의 호중구의 역할에 대해 공개된 보고서는 보체 활성이 항암화학요법에 의해 유도되는 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증에 관련되어 있을 수도 있음을 시사한다. 어느 이론에도 얽매이지 않고, 화합물은 항암화학요법에 의해서 양성피드백되거나 또는 활성화될 수도 있는, STAT6의 활성 저해에 의해서 C3를 억제한다고 믿어진다. STAT6 저해제는 IL-4에 의한 세포에서의 STAT6 신호 전달을 차단할 것이고, 이는 결국 C3의 발현을 억제할 것이다.
화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 특히 PLAG을 사용한, 보체 활성의 선택적 감소는, 이와 같이 항암화학요법으로 유도되는 호중구 감소증 및 혈소판 감소증 대한 그들의 유효성에 기여한다. 게다가 보체 활성의 감소는, 순환으로부터 보체-유도 호중구의 유출 감소에 의해서 호중구 감소증의 치료를 향상시킨다. 이는 또한, 예를 들어 자가면역 혈소판 감소증에서, 보체매개 혈소판 파괴의 감소에 의해서 혈소판 감소증의 치료를 향상시킨다.
화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 특히 PLAG는, G-CSF와 다른 메커니즘에 의해서 호중구 생산을 자극하고, 그리고 G-CSF 단독 투여로 달성할 수 없는 정도(degree)로 호중구 감소증의 치료 또는 완화 및/또는 말초혈액전구세포(peripheral blood progenitor cells, PBPCs) 동원에서 필그라스팀, 페그필그라스팀, 및 레노그라스팀과 같은 G-CSF 약물의 효과를 향상시킬 수 있다. 또한 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 경우에 따라서는 예를 들면, 혈소판 생산 향상에 의해서 및 G-CSF 투여와 관련된 골통(bone pain)의 감소에 의해서 G-CSF 의 부작용을 완화시킨다. 따라서, 본 발명은 호중구 감소증 치료 및/또는 PBPCs 동원을 위해, 그것을 필요로 하는 환자에, 동시에, 연속적으로 또는 과립구집락자극인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)와 결합하여 모노아세틸디아실글리세롤, 예를 들면, PLAG의 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 환자는 예를 들어 항암화학요법 및/또는 방사선 치료를 받는 암환자 또는 호중구 감소증을 앓고 있거나, 위험성을 가진 다른 환자일 수 있고, 그리고 모노아세틸디아실글리세롤, 예를 들면, PLAG는, 결과로 초래되는 호중구감소증의 치료를 위해, 항암화학요법 및/또는 방사선 치료 동안 및/또는 이후에 주어질 수 있고, 그리고/또는 PLAG는 그러한 치료의 영향의 완화를 돕기 위해 이전에 주어질 수 있으며, 또는 백혈구 분리 반출법(leukapheresis)에 의한 수집을 위해 말초 혈액으로 조혈전구세포를 동원하고, 그리고 골수 절제식 항암화학요법(myeloablative chemotherapy) 이후에 환자의 구조(rescue)를 하는데 후속적으로 주어질 수 있다.
화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 구체적으로 PLAG는, G-CSF와 다른 메커니즘에 의해서 호중구 생산을 자극한다. 화학식 1의 화합물, 예를 들면, PLAG는, 혈소판 수준(levels)뿐만 아니라 호중구 수준을 향상시키기 때문에, 그들은 G-CSF로부터 거슬러 올라서(upstream) 확산 및 분화를 촉진한다고 가정될 수 있다. 게다가, 화학식 1의 화합물, 예를 들면, PLAG는, 보체 활성을 감소시키고, 염증성 자극 다음에 후속하는 림프절로의 호중구의 유출을 감소시키고, 및 혈소판의 파괴를 감소시키며, 모든 것은 G-CSF와 다른 활성을 갖는다.
따라서 화학식 1의 화합물, 특히 PLAG는, 특히 G-CSF를 사용할 수 없는 환자, 예를 들어 G-CSF에 의해서 유도되거나 또는 악화될 수 있는 암으로 고통받는 환자에서, 레날리도마이드와 같은 화학치료제로 인한, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 완화를 도울 수 있다. 화학식 1의 화합물로, 특히 PLAG는, G-CSF와 경쟁하지 않고 G-CSF의 효과를 향상시키며, 그들은 예를 들면, G-CSF의 부작용을 겪는 환자에서 효능에 필요한 G-CSF의 수준을 감소시키기 위해서 G-CSF와 결합하여 이용되어서, G-CSF 단독으로는 달성할 수 없는 수준(level)의 효능을 제공하고, 또는 예를 들면 G-CSF의 부작용을 겪는 환자에서 효능에 필요한 G-CSF 수준을 감소시킨다.
화학식 1의 화합물, 특히 PLAG는, 게다가 혈액으로부터 림프절로의 암세포의 이동을 감소시킴으로써 이와 같은 혈액암의 전이 예방을 돕는다. 실시예에 설명된 것과 같이, PLAG의 존재 또는 비존재에서, 면역반응을 유발하기 위해 지질 다당류(lipopolysaccharide, LPS)가 마우스에게 주사될 때, LPS 및 PLAG 처리된 마우스에서의, 호중구의 농도는 증가되고, 반면에, LPS만의 대조군(control)과 비교하여, 림프에서의 호중구 수준(levels)은 더욱 낮다. 이것은 PLAG가 혈액에서 호중구 수준을 향상시키지만, 이는 또한 림프절로의 이동을 저해하는 것을 보여준다.
모노아세틸디아실글리세롤을 포함하는 약학적 조성물은 오로지 또는 상당히 많은 양의 순수한 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤 유도체(derivatives)로 구성될 수도 있고, 또는 유효성분 (화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤 유도체) 및 약학적으로 허용되는 통상의 담체(carriers), 부형제(excipients) 또는 희석제(diluents)를 포함할 수도 있다. 약학적 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤의 양은 특별한 제한 없이 넓고 다양하며, 조성물 총 중량에 대하여, 구체적으로는 0.0001 내지 100 중량%, 예를 들면, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 20 중량%, 또는 95 내지 99 중량%일 수 있다. 약학적 조성물은 경구(oral) 또는 비경구(non-oral) 투여를 위한 고체(solid), 액체(liquid), 겔(gel) 또는 현탁액(suspension) 형태, 예를 들면, 정제(tablet), 환제(bolus), 산제(powder), 과립제(granule), 경질(hard) 또는 연질(soft) 젤라틴 캡슐(gelatin capsule)과 같은 캡슐제(capsule), 유제(emulsion), 현탁제(suspension), 시럽제(syrup), 유제 농축물(emulsifiable concentrate), 멸균된 수용액(sterilized aqueous solution), 비수성용제(non-aqueous solution), 동결건조제(freeze-dried formulation), 좌제(suppository) 등으로 조제될 수 있다. 조성물의 제제화에 있어서, 충진제(filler), 증량제(bulking agent), 결합제(binder), 습윤제(wetting agent), 붕해제(disintegrating agent) 및 계면활성제(surfactant)와 같은 통상적인 부형제 또는 희석제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 또는 그 이상의 유효성분 및 전분(starch), 탄산칼슘(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴(gelatin) 등과 같은 적어도 하나의 첨가제의 혼합으로 수행될 수 있다. 상기 첨가제 외에도, 스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate) 및 탈크(talc)와 같은 윤활제(lubricant)도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 유제, 현탁제, 시럽제 등이 포함되며, 물 및 리퀴드 파라핀(liquid paraffin)과 같은 통상의 희석제 또는 습윤제, 감미제(sweeting agent), 방향제(flavoring agent) 및 보존제(preserving agent)와 같은 다양한 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함되고, 이러한 용매를 위한 용매는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 올리브 오일(olive oil)과 같은 식물성 오일(vegetable oil) 및 에틸올레이트(ethyl oleate)와 같은 주사기 주사를 위한 에스테르를 포함할 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈(tween) 61, 카카오 버터(cacao butter), 라우린(Laurin) 및 글리세로젤라틴(glycerogelatine)이 포함될 수 있다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에서 원하는 결과를 달성하기에 충분한 양을 지칭하기 위해 사용된다. "약학적으로 유효한 양"은 대상의 범주(subject's category), 연령, 성별, 질병의 종류 및 정도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율 등 에 따라 결정될 수 있다.
용어 "치료(treatment)" 또는 "처리(treating)"는 본 발명의 조성물의 투여에 의한 혈소판 감소증 및/또는 백혈구 감소증의, 증상의 예방(prophylaxis), 완화, 개선, 지연 또는 감소뿐만 아니라, 증상의 부분적인 또는 완전한 제거 또는 예방(prevention)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 약과 함께 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물이 G-CSF 약물과 함께 투여될 때, 용어 "치료" 또는 "처리"는, G-CSF약물과 결합하여(연속적으로 또는 동시에) 모노아세틸디아실글리세롤을 투여함에 의해서, 호중구 감소증 및/또는 G-CSF의 부작용의, 증상의 예방(prophylaxis), 완화, 개선, 지연 또는 감소뿐만 아니라, 증상의 부분적인 또는 완전한 제거 또는 예방을 포함한다.
본 발명의 조성물의 바람직한 양은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 제형, 투여 경로 및 처리 기간에 따라 다르다. 적합한 총 1일 투여량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로는 약 0.05 내지 200mg /kg이다. 생체 내(in vivo) 동물 실험 및 생체 외(in vitro) 세포 실험을 기반으로 추정하면, 바람직한 총 1일 투여량은 성인 1인당 0.1 내지 100 mg/kg로 결정된다. 예를 들면, 50 mg/kg의 총량을 일일 1회 내지 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. .
예를 들면, 일 실시예에서, 본 발명은, 실질적으로 다른 트리글리세라이드가 없으며, 산화방지제로서, 예를 들면 α-토코페롤(α-tocopherol) 등의 약학적으로 허용되는 토코페롤 화합물 0.1-3 mg, 예를 들면 1 mg과 함께, 250 내지 1000 mg, 예를 들면, 500 mg의 PLAG 약물을 포함하며, 예를 들면, 500 mg 내지 4,000 mg의 일일 투여량으로, 예를 들면, 1000 mg/day가 아침에 500mg 및 저녁에 500mg으로 나누어져 투여되도록, 하루에 1 회 또는 2 회 투여를 위한, 단위 복용 형태(unit dose form)의, 경구 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐 형태의 새로운 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 어느 대상(any subject)에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 인간뿐만 아니라 인간이 아닌 동물(구체적으로 포유동물), 예를 들어 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 쥐(rat), 생쥐(mouse), 소, 양, 돼지, 염소, 등에도 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상의 다양한 방법에 의해, 예를 들어, 경구 또는 직장 투여에 의해, 또는 정맥(intravenous, i.v.), 근육내(intramuscular, i.m.), 피하(subcutaneous, s.c.) 또는 뇌혈관(cerebrovascular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 모노아세틸디아실글리세롤은 경구 활성(orally active)으로, 그들은 일반적으로, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태로, 또는 건강기능성 식품의 형태로 경구투여되며, 건강기능식품은, 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤의 유효량을 함유하는 식품이다.
본 발명은, 하나의 양상으로, 화학식 1의 화합물, 예를 들면 PLAG의 유효량(예를 들면, 호중구- 또는 혈소판-보호량)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 백혈구 감소증(예를 들어, 호중구 감소증), 및/또는 혈소판 감소증으로부터 선택되는 질환의 치료(예를 들면, 저해, 감소, 제어, 완화 또는 회복) 방법(방법 1) 을 제공한다:
Figure pat00003
상기 R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다;
예를 들면,
1.1. 상기 R1 및 R2는 독립적으로 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀레노일, 스테아로일, 미리스토일 및 아라키도노일로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 1.
1.2. R1 및 R2 (R1/R2)는 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일,팔미토일/리놀레노일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일, 미리스토일/올레오일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법 1 또는 1.1
1.3. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물(PLAG)인 것인 상술한 어느 하나의 방법:
Figure pat00004
1.4. 상기 화학식 2의 화합물은, 다른 모노아세틸디아실글리세롤을 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들면, 제제(formulation) 중에서, 전체 모노아세틸디아실글리세롤의 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 99%가 화학식 2인 약학적 조성물로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법
1.5. 상기 화학식 2의 화합물은 다른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 실질적으로 포함하지 않는 약학적 조성물로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.6. 상기 화학식 2의 화합물은 다른 트리글리세라이드 화합물을 실질적으로 포함하지 않는 약학적 조성물로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.7. 상기 화학식 1의 화합물은 천연 녹용으로부터 분리 및 추출되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.8. 상기 화학식 1의 화합물은 화학 합성으로 제조되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.9. 상기 화학식 1의 화합물은 경구투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.10. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들어 상기 약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable) 희석제(diluent) 또는 담체(carrier)는 식용유(edible oil), 예를 들면, 식물성 오일(vegetable oil), 예를 들면, 올리브 오일(olive oil)을 조합하여 함께 포함하는, 연질 젤라틴 캡슐인 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.11. 상기 화학식 1의 화합물은 조성물 중량에 대해 0.0001 내지 100.0 중량%, 예를 들면, 50 내지 95 %, 또는 95 내지 99% 로 포함되는 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.12. 상기 조성물은, 약학적으로 허용되는 산화방지제, 예를 들면 아스코르브산 (Ascorbic acid, AA, E300) 및 토코페롤(tocopherols, E306) 뿐만 아니라 프로필 갈레이트(propyl gallate, PG, E310), 터셔리부틸히드로퀴논(tertiary butylhydroquinone, TBHQ), 부틸화된 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA, E302) 및 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytolunen, BHT, E321), 예를 들면 α-토코페롤 등의 합성 산화방지제를 더욱 포함하는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.13. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물 250 mg과 조합하여 또는 함께, 약 50mg의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들어 식용유, 예를 들면 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2의 화합물인 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.14. 상기 화학식 1의 화합물은 기능성 식품(functional food), 예를 들면 인간의 소비(consumption)에 적합한 식품의 첨가제(additive) 또는 혼합물(admixture)의 형태로 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.15. 상기 화학식 1의 화합물은 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.16. 상기 화학식 1의 화합물의 1일 총 투여량은 250 mg 내지 2000 mg/day, 예를 들어 500mg 내지 1500 mg/day, 예를 들면, 500 mg/day, 1000 mg/day, 또는 1500 mg/day인 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.17. 상기 화학식 1의 화합물은 500 mg의 투여량으로 1일 2회, 예를 들면 아침 및 저녁에 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.18. 상기 화학식 1의 화합물은 500 mg의 복용량으로 1일 1회, 예를 들면, 저녁에 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.19. 상기 화학식 1의 화합물은 적어도 2주를 넘는 기간, 예를 들면 적어도 한 달 동안 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.20. 상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 고체, 액체, 겔 또는 현탁액의 형태로 조제되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.21. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물(PLAG)이고, PLAG 약물 500mg 및 항산화제로 α-토코페롤 1mg을 포함하는 경구 투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되고, 1일 1회 또는 2회 투여되고, 1일 총 투여량은 500 mg 내지 4,000 mg인 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.22. 상기 치료되는 질환은 호중구 감소증인 상술한 어느 하나의 방법.
1.23. 상기 치료되는 질환은 폐렴(pneumonia), 귓병(ear infection), 구강 잇몸 감염(oral gum infection), 비소중독(arsenic poisoning), 혈액투석(hemodialysis), 화학 화합물(chemical compound), 단백질(protein), 항암제(anticancer agent), 항암화학요법(chemotherapy) 및 조사 치료(irradiation therapy)로 구성되는 군으로부터 선택되는 질병(disease) 중 하나에 의해 유발되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.24. 상기 치료되는 질환은 폐렴, 귓병, 구강 잇몸 감염, 비소중독, 혈액투석, 화학 화합물, 단백질, 항암제, 항암화학요법 및 조사 치료로 구성되는 군으로부터 선택되는 질병 중 하나에 의해 유발되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.25. 상기 치료되는 질환은 ziv-애플리버셉트(ziv-aflibercept), 브렙툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 프랄라트렉세이트(pralatrexate), 간시클로비르(ganciclovir), 발간시클로비르(valganciclovir), 로미뎁신(romidepsin), 룩소리티닙(ruxolitinib), 데시타빈(decitabine), 이마티닙(imatinib), 토포테칸(topotecan), 레날리도마이드, 이리노테칸(irinotecan), 인터페론(interferons), 페닐히드라진(phenylhydrazine), 타목시펜(tamoxifen), 지질다당류(lipopolysaccharide), 안트라시클린 항생물질(anthracyclin antibiotics), 젬시타빈(gemcitabine), 싸이톡산(cytoxan), 파클리탁셀(paclitaxel), 알킬화제(alkylating antineoplastic agent), DNA 삽입성 물질(DNA intercalating agent), 이성화효소 억제제(topoisomerase inhibitor), 및 유도체 또는 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 의해서 유발되거나 또는 악화되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.26. 상기 치료되는 질환은 약에 의해 유도되는 혈소판 감소증을 포함하며, 예를 들어 약은, ziv-애플리버셉트, 브렙툭시맙 베도틴, 프랄라트렉세이트, 간시클로비르, 발간시클로비르, 로미뎁신, 룩소리티닙, 데시타빈, 이마티닙, 토포테칸, 레날리도마이드, 이리노테칸, 인터페론, 페닐히드라진, 타목시펜, 지질다당류, 안트라시클린 항생물질(예를 들어, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin) (=아드리아마이신(Adriamycin))), 젬시타빈, 싸이톡산, 파클리탁셀, 알킬화제, DNA 삽입성 물질(예를 들어, 알킬화제(alkylating agent), 벤다무스틴(bendamustin), mustard), 이성화효소 억제제(Topoisomerase inhibitor), 보르테조밉(Bortezomib), 템시롤리무스(Temsirolimus), 보리노스타트(Vorinostat), 이포스파마이드(Ifosfamide), Lxabepilone 및 그들의 유도체로부터 선택되는 약인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.27. 상기 치료되는 질환은 약에 의해서 유도되는 백혈구 감소증, 예를 들어, 호중구 감소증을 포함하는, 예를 들어 약은, Ziv-애플리버셉트, 브렙툭시맙 베도틴, 디페리프론(Deferiprone), 젬시타빈, 프랄라트렉세이트, 간시클로비르, 발간시클로비르, 탈리도마이드(Thalidomide), 로미뎁신, 보세프레비르(Boceprevir,), 데시타빈, 이마티닙, 토포테칸, 레날리도마이드, 파클리탁셀, 올란자핀(Olanzapine), 이리노테칸, 팔리페리돈(Paliperidone), 인터페론, 지질다당류, 타목시펜, 플레카이니드(Flecainide) (class 1C 심장병 항부정맥약), 페니토인(Phenytoin), 인도메타신(Indomethacin), 프로필티오우라실(Propylthiouracil), 카비마졸(Carbimazole), 클로르프로마진(Chlorpromazine), 트리메토프림(Trimethoprim)/설파메톡사졸(sulfamethoxazole)(코트리목사졸(cotrimoxazole)), 클로자핀(Clozapine), 티클로디핀(Ticlodipine), 및 그들의 유도체, 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide), 메클로레타니메(Mechlorethanime), 클로람부실(Chlorambucil), 멜팔란(Melphalan), 카무스틴(Carmustine, BCNU), 로무스틴(Lomustine, CCNU), 프로카르바진(Procarbazine), 다카르바진(Dacarbazine, DTIC), 알트레타민(Altretamine), 시스플라틴(Cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 악티노마이신 D(Actinomycin D), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸, 이리노테칸, 독소루비신 & 다우노루비신, 6-메르캅토푸린(6-Mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-Thioguanine), 아이다루비신(Idarubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미토산트론(Mitoxantrone), 아자티오프린, 2-클로로 디옥시아데노신(2-Chloro deoxyadenosine), 히드록시유레아(Hydroxyurea), 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 사이토신 아라비노사이드(Cytosine arabinoside), 아자시티딘(Azacytidine), 젬시타빈, 플루다라빈 인산염(Fludarabine phosphate), 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 비노렐빈(Vinorelbine), 파클리탁셀, 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜, 페메트렉시드(Pemetrexed), Nab-파클리탁셀, 다사티닙(Dasatinib), 파라라트레사이트(Paralatrexate), 데시타빈, 로미뎁신, 이마티닙, 레날리도마이드, 수니티닙(Sunitinib), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 및 탈리도마이드로부터 선택되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.28. 상기 환자는 화학식 1의 화합물이 결여된 치료에서 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증을 일으킬 충분한 복용(투여)량으로 항암화학요법을 받거나 또는 받을 예정인, 또는 항암화학요법의 결과로 일어나는 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증을 앓는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.29. 상기 환자는 골수억제성 항암화학요법(myelosuppressive chemotherapy)을 받는 암 환자인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.30. 상기 환자는 골수억제성 항암화학요법을 받는 암 환자이며, 예를 들어, 항암화학요법에 대한 화학식 1의 화합물에 의해 자극되는 세포의 취약성을 감소시키기위해, 상기 화학식 1의 화합물을 사용한 치료는 적어도 항암화학요법의 투여 전 적어도 24시간, 투여 후 적어도 24시간 동안 중지되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.31. 상기 환자는 골수 이식을 받은 암 환자인 상술한 어느 하나의 방법.
1.32. 상기 환자는 암 환자이고, 골수 절제식 항암 치료(myeloablative chemotherapy) 다음에 환자에게 재도입하기 위해 수집되는 말초 혈 전구세포의 수준의 향상을 위해서, 화학식 1의 화합물은 골수 절제식 항암 치료에 앞서 투여되고, 및 화학식 1의 화합물은 또한 골수 절제식 항암 치료 다음에 선택적으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.33. 상기 환자는 만성적인 호중구 감소증(chronic neutropenia), 예를 들면, 선천적인 호중구 감소증(congenital neutropenia), 주기성 호중구 감소증(cyclic neutropenia) 또는 특발성 호중구 감소증(idiopathic neutropenia)을 앓고 있는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.34. 상기 치료되는 질환은 호중구 감소증이며, 예를 들어, "호중구 감소증" 은 혈액의 마이크로 리터당 호중구 2000 또는 그 이하(fewer), 예를 들어, 1,700 또는 그 이하, 예를 들면 1500 또는 그 이하의 수치로 간주되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.35. 상기 치료는 환자가 혈액 마이크로리터당 호중구를 적어도 5000, 예를 들어, 적어도 8000, 예를 들어, 적어도 10,000을 가질 때까지 계속되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.36. 상기 호중구 감소증은 열과 관련된 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.37. 상기 화학식 1의 화합물은 G-CSF의 부작용, 예를 들어, 혈소판 감소증 및/또는 G-CSF에 의해 유도되는 골통의, 완화 또는 치료에 효과적인 양으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.38. 상기 환자는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 에토포시드, 아이포스파마이드, 메스나, 시스플라틴, 젬시타빈, 및 타목시펜으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 화학치료제의 치료로부터 기인하는 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증을 앓고 있거나, 또는 위험을 가진 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.39. 상기 환자는 방사선 요법으로부터 기인하는 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증을 앓고 있거나, 또는 위험을 가진 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.40. 상기 치료되는 질환은 항암화학요법에 의해 전부 또는 부분적으로 유발되는 것인 상기 어느 청구항의 방법.
1.41. 상기 치료되는 질환은 방사선 요법에 의해 전부 또는 부분적으로 유발되는 것인 상기 어느 청구항의 방법.
1.42. 상기 치료되는 질환은 혈소판 감소증을 포함하며, 예를 들어 여기서 혈소판 감소증은 혈액의 마이크로리터(μl) 당 혈소판 130,000 미만, 예를 들어, 100,000 미만, 예를 들어, 50,000미만인 것으로 간주되는 상술한 어느 하나의 방법.
1.43. 상기 환자는 예를 들면, 암, 바이러스 감염(viral infection), 재생 불량성 빈혈(aplastic anemia), 면역 혈소판 자반병(immune thrombocytic purpura, ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반병(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 또는 간 질환으로 인한 만성적인 혈소판 감소증(chronic thrombocytopenia)을 앓고 있는, 상술한 어느 하나의 방법.
1.44. 상기 치료되는 질환은, 점상출혈(petechiae), 위 출혈(stomach bleeding), 혈뇨 (hematuria, 소변에서의 출혈), 과도한 월경 출혈(excessive menstrual flow), 뇌졸중(stroke), 실명(blindness), 특발성 혈소판감소 자반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP), 과도한 비장 활동(hyper-spleen activities), 간경변(cirrhosis), 간염 (hepatitis, 특히 C형 간염), 만성 간 질환(chronic liver disease), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 낭창(lupus), 인체 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감염, 화학 화합물(chemical compound), 항암제(anticancer agent), 단백질(protein), 및 조사법치료(irradiation therapy)로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환으로 인해 유발되거나 또는 그와 일치하는 혈소판 감소증인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.45. 치료는 환자가 혈액의 마이크로리터당 혈소판을 적어도 50,000, 예를 들면, 적어도 100,000, 예를 들면 적어도 130,000을 가질 때까지 계속되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.46. 상기 치료되는 질환은 호중구 감소증이고 상기 환자는 G-CSF에 의해 유도되거나 또는 자극될 수도 있는 암의 치료를 위한 화학 치료제(chemotherapeutic agent)를 받으며, 예를 들어 상기 화학 치료제는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 에토포시드, 아이포스파마이드, 메스나, 시스플라틴, 젬시타빈, 타목시펜 및 레날리도마이드로부터 하나 또는 그 이상 선택되며; 예를 들어 상기 화학 치료제는 레날리도마이드이고; 예를 들어 상기 암은 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병, 또는 골수형성이상증후군인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.47. 상기 화학식 1의 화합물은 골수 절제식 항암치료 다음에 환자에 재도입(reintroduction)을 위해 수집되며, 말초 혈 전구세포의 수준(levels) 향상을 위해 골수 절제식 항암 치료에 앞서 투여되고, 그리고 화학식 1의 화합물은 또한 골수 절제식 항암치료 다음에 선택적으로 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
1.48. 상기 화학식 1의 화합물은 조혈모세포(HSC)의 분화를 유도하여 공통 골수 전구체 (CMP), 호중구, 호산구 및 단핵구를 형성하고, 그리고 공통 백혈구 전구체 및 림프구를 형성하는 공통 림프 전구체 (common lymphoid precursor, CLP)를 형성하는 조혈모세포(HSC)의 분화를 억제하는 것인 상술한 어느 하나의 방법
1.49. 상기 치료되는 질환은 호중구 감소증 및 혈소판 감소증 둘 모두인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.50. 상기 치료는 예방을 위한 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.51. 상기 환자는 인간인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
1.52. 상기 환자는 이전에 암 진단을 받은 적이 있는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
본 발명은 예를 들면, 방법 1 및 그 이하의 어느 것에 사용하기 위한, 백혈구 감소증(예를 들어, 호중구 감소증), 및/또는 혈소판 감소증으로부터 선택되는 질환의 치료(예를 들면, 저해, 감소, 억제, 완화, 또는 회복)에 사용되는 화학식 1의 화합물, 예를 들면, PLAG(또는 예를 들어, 여기에서 설명된, 화학식 1의 화합물, 예를 들어, PLAG의 유효량을 포함하는 약학적 조성물)을 추가로 제공한다.
본 발명은 예를 들어, 방법 1 및 그 이하의 어느 것에서, 백혈구 감소증 (예를 들어 호중구 감소증), 및/또는 혈소판 감소증으로부터 선택되는 질환의 치료(예를 들어 저해, 감소, 억제, 완화, 또는 회복)를 위한 약의 제조에서 화학식 1의 화합물 예를 들어, PLAG의 사용을 추가로 제공한다.
구체적인 실시예에서, 본 발명은 화학 치료제는 화학식 1의 화합물과 방법 1 및 그 이하에 따라서 투여된 화학식 1의 화합물과 함께, 화학 치료제를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 상기 화학 치료제는 화학식 1의 화합물을 받지 않는 환자에서 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증을 일으키는 투여량 및 또는 기간으로 투여된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 특히 PLAG의 유효량으로 투여하는 것을 포함하며, 예를 들어 방법 1 및 그 이하의 어느 것에 따른 화학식 1의 화합물을 투여함에 의해, 예를 들어 항암화학요법으로 유도되는 피로(fatigue) 또는 점막염(mucositis)을 감소시키기 위해, 항암화학요법 및/또는 방사선 요법을 받는 환자의 삶의 질을 향상시키기 위한 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, G-CSF에 의해 자극되거나 또는 악화되는 암(예를 들어, 골수 암(bone marrow malignancy), 예를 들어 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 골수형성이상증후군)을 치료하기 위해, 화학 치료제, 예를 들면 레날리도마이드를 받는 환자에서, 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증의 치료, 억제 또는 완화를 위한, 화학식 1의 화합물의 유효량을 예를 들어, 방법 1 및 그 이하의 어느 하나에 따라, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법(방법 2)을 제공한다:
Figure pat00005
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기, 예를 들어, PLAG이다;
예를 들면,
2.1. 여기서 R1 및 R2는 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀레노일, 스테아로일, 미리스토일, 및 아라키도노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법 2.
2.2. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물인 것인 방법 2 또는 2.1:
Figure pat00006
2.3. 여기서 화학식 2의 화합물은, 다른 모노아세틸디아실글리세롤을 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들면, 제제 중에서, 전체 모노아세틸디아실글리세롤의 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 99%가 화학식 2인 약학적 조성물로 투여되는 것인 방법 2.2.
2.4. 상기 화학식 1의 화합물은 천연 녹용으로부터 분리 또는 추출되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.5. 상기 화학식 1의 화합물은 화학 합성으로 제조되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.6. 상기 화학식 1의 화합물은 경구투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.7. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 조합하여 함께 포함하는 연질 젤라틴 캡슐인 약학적 조성물의 형태로 투여되며, 여기서 예를 들어 상기 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체는 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일을 포함하는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
2.8. 상기 화학식 1의 화합물은 조성물 중량에 대해 0.0001 내지 100.0 중량%, 예를 들면, 50-95 %를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
2.9. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물 250 mg과 약 50mg의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들어 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일과의 조합 또는 이들을 함께하여 포함하는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2의 화합물인 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
2.10. 상기 화학식 1의 화합물은 기능성 식품, 예를 들면 인간 소비에 적합한 식품의 첨가제 또는 혼합물의 형태로 투여되는 것인 상술한 방법 2 내지 2.5의 어느 하나의 방법.
2.11. 상기 화학식 1의 화합물은 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.12. 화학식 1의 화합물의 1일 총 투여량은 250mg 내지 2000 mg/day, 예를 들면 500mg-1500mg/day, 예를 들어, 500mg/day, 1000mg/day, 또는 1500mg/day인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.13. 상기 화학식 1의 화합물은 500 mg의 투여량으로 1일 2회, 예를 들어, 아침 및 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.14. 상기 화학식 1의 화합물은 500mg의 투여량으로 1일 1회, 예를 들어, 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.15. 상기 화학식 1의 화합물은 음식과 함께, 예를 들어 저녁식사(dinner) 이후에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.16. 상기 화학식 1의 화합물은 적어도 2주를 넘는 기간, 예를 들어 적어도 한 달 동안 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.17. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2(PLAG)의 화합물이며, PLAG 약물 500mg 및 항산화제로 α-토코페롤 1 mg을 포함하는 경구투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되고, 1일 1회 또는 2회, 500 mg 내지 4,000 mg의 1일 총 투여량으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.18. 상기 화학 치료제(chemotherapeutic agent)는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 에토포시드, 아이포스파마이드, 메스나, 시스플라틴, 젬시타빈, 타목시펜 및 레날리도마이드로부터 하나 또는 그 이상 선택되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.19. 상기 화학 치료제는 레날리도마이드인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.20. 상기 암은 다발성 골수종인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.21. 상기 암은 만성 골수성 백혈병(CML)인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.22. 상기 암은 급성 골수성 백혈병인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.23. 상기 암은 골수형성이상증후군인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.24. 상술한 어느 하나의 방법에서 상기 환자는
1.24.1. 다른 치료 없이 호중구 감소증을 일으키기에 충분한 투여량으로 항암화학요법 치료를 받을 예정이거나, 또는
1.24.2. 항암화학요법으로 인한 호중구 감소증을 앓고 있는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
2.25. 상기 환자는 암 환자이고, 골수 절제식 항암 치료 다음에 환자에게 재도입하기 위해 수집되는 말초 혈 전구세포의 수준의 향상을 위해서, 화학식 1의 화합물은 골수 절제식 항암 치료에 앞서 투여되고, 및 화학식의 화합물은 또한 골수 절제식 항암 치료 다음에 선택적으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.26. "호중구 감소증"은 혈액 마이크로리터 당 호중구 2000 또는 그 이하, 예를 들어, 1,700 또는 그 이하, 예를 들어 1500 또는 그 이하의 수치로 간주되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.27. 치료는 환자가 혈액 마이크로리터 당 호중구를 적어도 5000, 예를 들어, 적어도 8000, 예를 들어 적어도 10,000을 가질 때까지 계속되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.28. 상기 호중구 감소증은 열과 관련된 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.29. 상기 환자는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 에토포시드, 아이포스파마이드, 메스나, 시스플라틴, 젬시타빈, 및 타목시펜으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 화학치료제의 치료로부터 기인하는 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증을 앓고 있거나 또는 위험을 가진 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.30. 상기 치료되는 질환은 혈소판 감소증을 포함하며, 예를 들어 여기서 혈소판 감소증은 혈액의 마이크로리터(μl) 당 혈소판 130,000 미만, 예를 들어, 100,000 미만, 예를 들어, 50,000 미만인 것으로 간주되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.31. 상기 환자는 예를 들어, 암, 바이러스 감염, 재생 불량성 빈혈, 면역 혈소판 자반병(ITP), 혈전성 혈소판 자반병(TTP) 또는 간 질환에 기인하는 만성 혈소판 감소증을 앓고 있는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.32. 치료는 환자가 혈액의 마이크로리터당 혈소판을 적어도 50,000, 예를 들면, 적어도 100,000, 예를 들면 적어도 130,000 가질 때까지 계속되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
2.33. 화학식 1의 화합물은 방법 1 및 그 이하의 어느 것에 따라서 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
본 발명은 예를 들어, 방법 2 및 그 이하의 어느 하나에서 사용하기 위한 화학 치료제, 예를 들어, 레날리도마이드와 조합하여 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물 예를 들어, PLAG(또는 예를 들어, 여기에서 설명된, 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG의 유효량을 포함하는 약학적 조성물)를 추가로 제공한다
본 발명은 예를 들어, 방법 2 및 그 이하의 어느 하나에서 사용하기 위한 화학 치료제, 예를 들어 레날리도마이드와 조합하여 사용하기 위한 약의 제조에서, 화학식 1의 화합물 예를 들어, PLAG의 사용을 추가로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 혈액 암, 예를 들어, 골수 악성 종양(bone marrow malignancy), 예를 들면 G-CSF에 의해서 유도되거나 또는 악화될 수도 있는, 예를 들어, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 골수형성이상증후군으로부터 선택되는 혈액 암의 치료를 위해, (i) 화학 치료제, 예를 들어, 레날리도마이드, 및 (ii) 화학식 1의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 공동 투여(co-administering) (연속적으로 또는 동시에)를 포함하는 것인 방법(방법 3)을 제공한다:
Figure pat00007
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기, 예를 들어, PLAG이다;
예를 들면,
3.1. 여기서 R1 및 R2 는 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀레노일, 스테아로일, 미리스토일, 및 아라키도노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법 3.
3.2. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물인 것인 방법 3 또는 3.1:
Figure pat00008
3.3. 상기 화학식 2의 화합물은, 다른 모노아세틸디아실글리세롤을 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들면, 제제 중에서, 전체 모노아세틸디아실글리세롤의 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 99%가 화학식 2인 약학적 조성물로 투여되는 것인 방법 3.2.
3.4. 상기 화학식 1의 화합물은 천연 녹용으로부터 분리 또는 추출되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.5. 상기 화학식 1의 화합물은 화학 합성으로 제조되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.6. 상기 화학식 1의 화합물은 경구투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.7. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 조합하여 함께 포함하는 연질 젤라틴 캡슐인 약학적 조성물의 형태로 투여되며, 여기서 예를 들어 상기 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체는 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일을 포함하는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
3.8. 상기 화학식 1의 화합물은 조성물 중량에 대해 0.0001 내지 100.0 중량%, 예를 들면, 50 내지 95 %로 포함되는 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
3.9. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물 250 mg과 약 50mg의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들어 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일을 조합 또는 이와 함께 포함하여, 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2의 화합물인 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
3.10. 상기 화학식 1의 화합물은 기능성 식품, 예를 들면 인간 소비에 적합한 식품의 첨가제 또는 혼합물의 형태로 투여되는 것인 방법 3 - 3.5 중에 어느 하나의 방법.
3.11. 상기 화학식 1의 화합물은 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.12. 화학식 1의 화합물의 1일 총 투여량은 250mg 내지 2000 mg/day, 예를 들면 500mg-1500mg/day, 예를 들어, 500mg/day, 1000mg/day, 또는 1500mg/day인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.13. 상기 화학식 1의 화합물은 500 mg의 투여량으로 1일 2회, 예를 들어, 아침 및 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.14. 상기 화학식 1의 화합물은 500mg의 투여량으로 1일 1회, 예를 들어, 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.15. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2(PLAG)의 화합물이며, PLAG 약물 500mg 및 항산화제로 α-토코페롤 1 mg을 포함하는 경구투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되고, 1일 1회 또는 2회, 500 mg 내지 4,000 mg의 1일 총 투여량으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.16. 상기 화학식 1의 화합물은 음식과 함께, 예를 들어 저녁식사 이후에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.17. 상기 화학식 1의 화합물은 적어도 2주를 넘는 기간, 예를 들어 적어도 한 달 동안 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.18. 상기 화학 치료제(chemotherapeutic agent)는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 에토포시드, 아이포스파마이드, 메스나, 시스플라틴, 젬시타빈, 타목시펜 및 레날리도마이드로부터 하나 또는 그 이상 선택되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.19. 상기 화학 치료제는 레날리도마이드인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.20. 상기 암은 다발성 골수종인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.21. 상기 암은 만성 골수성 백혈병(CML)인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.22. 상기 암은 급성 골수성 백혈병인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.23. 상기 암은 골수형성이상증후군인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.24. 상술한 어느 하나의 방법에서 상기 환자는
1.24.1. 다른 치료 없이 호중구 감소증을 일으키기에 충분한 투여량으로 항암화학요법 치료를 받을 예정이거나, 또는
1.24.2. 항암화학요법으로 인한 호중구 감소증을 앓고 있는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
3.25. 상기 환자는 암 환자이고, 골수 절제식 항암 치료 다음에 환자에게 재도입하기 위해 수집되는 말초 혈 전구세포의 수준의 향상을 위해서, 화학식 1의 화합물은 골수 절제식 항암 치료에 앞서 투여되고, 그리고 화학식의 화합물은 또한 골수 절제식 항암 치료 다음에 선택적으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.26. 치료는 환자가 혈액 마이크로리터 당 호중구를 적어도 5000, 예를 들어, 적어도 8000, 예를 들어 적어도 10,000을 가질 때까지 계속되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
3.27. 여기서 화학식 1의 화합물은 방법 1 및 그 이하에 따라서 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
본 발명은 예를 들면 G-CSF에 의해서 유도되거나 또는 악화될 수 있는 혈액 암의, 예를 들어, 골수 악성 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 골수형성이상증후군으로부터 선택되는 혈액 암의 치료에 사용하기 위한, 화학치료제, 예를 들어, 레날리도마이드의 유효량과 결합하여 공동-투여(연속적으로 또는 동시에)하는, 예를 들어, 방법 3 및 그 이하의 어느 하나에서 사용되는 화학식 1의 화합물, 예를 들어, PLAG(또는 예를 들어, 여기에서 설명된, 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG의 유효량으로 구성된 약학적 조성물)를 추가로 제공한다.
본 발명은, 혈액 암 치료를 위한 약의 제조에서, 예를 들어 방법 3 및 그 이하의 어느 하나의 방법으로 사용하기 위한, 골수 악성 종양의 혈액암을 치료하기 위해, 예를 들면 G-CSF에 의해서 유도되거나 또는 악화될 수 있는 혈액 암, 예를 들어, 골수 악성 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 골수형성이상증후군으로부터 선택되는 혈액암의 화학치료제, 예를 들어, 레날리도마이드의 유효량과 결합하여 공동-투여(연속적으로 또는 동시에)하는 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG의 사용을 추가로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 호중구 감소증 치료(예방(prophylaxis)을 포함하는) 및/또는 말초 혈 전구세포(PBPCs)의 동원을 위한 것으로, (i) 화학식 1의 화합물:
Figure pat00009
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기, 예를 들어, PLAG, 및 (ii)G-CSF, 예를 들어, 필그라스팀, 페그필그라스팀, 및 레노그라스팀로부터 선택되는 G-CSF의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여(연속적으로 또는 동시에)하는 것을 포함하는 방법(방법 4)을 제공한다;
예를 들어,
4.1. 여기서 R1 및 R2 는 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀레노일, 스테아로일, 미리스토일, 및 아라키도노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법 4.
4.2. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물인 것인 방법4 또는 4.1:
Figure pat00010
4.3. 상기 화학식 2의 화합물은 다른 모노아세틸디아실글리세롤을 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들면, 제제 중에서, 전체 모노아세틸디아실글리세롤의 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 99%가 화학식 2인 약학적 조성물로 투여되는 것인 방법 4.2.
4.4. 상기 화학식 1의 화합물은 천연 녹용으로부터 분리 또는 추출되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.5. 상기 화학식 1의 화합물은 화학 합성으로 제조되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.6. 상기 화학식 1의 화합물은 경구투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.7. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 조합하여 함께 포함하는 연질 젤라틴 캡슐인 약학적 조성물의 형태로 투여되고, 그리고 예를 들어 상기 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체는 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일을 포함하는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
4.8. 상기 화학식 1의 화합물은 조성물 중량에 대해 0.0001 내지 100.0 중량%, 예를 들면, 50-95 %로 포함되는 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
4.9. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물 250 mg과 약 50mg의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들어 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일을 조합 또는 이와 함께 포함하여, 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2의 화합물인 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
4.10. 상기 화학식 1의 화합물은 기능성 식품, 예를 들면 인간 소비에 적합한 식품의 첨가제 또는 혼합물의 형태로 투여되는 것인 방법 4 - 4.5 중에 어느 하나의 방법.
4.11. 상기 화학식 1의 화합물은 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.12. 화학식 1의 화합물의 1일 총 투여량은 250mg 내지 2000 mg/day, 예를 들면 500mg-1500mg/day, 예를 들어, 500mg/day, 1000mg/day, 또는 1500mg/day인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.13. 상기 화학식 1의 화합물은 500 mg의 투여량으로 1일 2회, 예를 들어, 아침 및 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.14. 상기 화학식 1의 화합물은 500mg의 투여량으로 1일 1회, 예를 들어, 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.15. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2(PLAG)의 화합물이며, PLAG 약물 500mg 및 항산화제로 α-토코페롤 1 mg을 포함하는 경구투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되고, 1일 1회 또는 2회, 500 mg 내지 4,000 mg의 1일 총 투여량으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.16. 상기 화학식 1의 화합물은 음식과 함께, 예를 들어 저녁식사 이후에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.17. 상기 화학식 1의 화합물은 적어도 2주를 넘는 기간, 예를 들어 적어도 한 달 동안 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.18. 상기 G-CSF는 필그라스팀, 페그필그라스팀, 및 레노그라스팀으로부터 선택되며, 예를 들어, 상기 G-CSF는 필그라스팀인 상술한 어느 하나의 방법.
4.19. 상술한 어느 하나의 방법에서 상기 환자는
1.19.1. 다른 치료 없이 호중구 감소증을 일으키기에 충분한 투여량으로 항암화학요법 치료를 받을 예정이거나, 또는
1.19.2. 항암화학요법으로 인한 호중구 감소증을 앓고 있는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
4.20. 상기 환자는 골수억제성 항암화학요법(myelosuppressive chemotherapy)을 받는 암 환자인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.21. 상기 환자는 골수억제성 항암화학요법을 받는 암 환자이고, 그리고 상기 화학식 1의 화합물 및 G-CSF를 사용한 치료는 예를 들어, 화합물1과 항암화학요법에 대한 G-CSF에 의해 자극되는 세포의 취약성을 감소시키기 위해, 적어도 항암화학요법의 투여 전 적어도 24시간, 투여 후 적어도 24시간 동안 중지되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
4.22. 상기 환자는 골수 이식을 받은 암 환자인 상술한 어느 하나의 방법.
4.23. 상기 환자는 암 환자이고, 골수 절제식 항암 치료 다음에 환자에게 재도입하기 위해 수집되는 말초 혈 전구세포의 수준의 향상을 위해서, 화학식 1의 화합물은 골수 절제식 항암 치료에 앞서 투여되고, 그리고 화학식 1의 화합물은 또한 골수 절제식 항암 치료 다음에 선택적으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.24. 상기 환자는 만성적인 호중구 감소증, 예를 들면, 선천적인 호중구 감소증, 주기성 호중구 감소증 또는 특발성 호중구 감소증을 앓고 있는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.25. "호중구 감소증"은 혈액의 마이크로 리터당 호중구 2000 또는 그 이하, 예를 들어, 1,700 또는 그 이하, 예를 들면 1500 또는 그 이하의 수치로 간주되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.26. 치료는 환자가 혈액 마이크로리터당 호중구를 적어도 5000, 예를 들어, 적어도 8000, 예를 들어, 적어도 10,000을 가질 때까지 계속되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.27. 상기 호중구 감소증은 열과 관련된 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.28. 상기 화학식 1의 화합물은 G-CSF의 부작용, 예를 들어, 혈소판 감소증 및/또는 G-CSF 에 의해 유도되는 골통의, 완화 또는 치료에 효과적인 양으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
4.29. 상기 환자는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 에토포시드, 아이포스파마이드, 메스나, 시스플라틴, 젬시타빈, 및 타목시펜으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 화학치료제의 치료로부터 기인하는 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증을 앓고 있거나, 또는 앓을 위험을 가진 것인 상술한 어느 하나의 방법
4.30. 화학식 1의 화합물은 방법 1 및 그 이하 중에 어느 하나에 따라서 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
본 발명은 G-CSF의 부작용, 예를 들어, 혈소판 감소증 및/또는 G-CSF에 의해 유도되는 골통의 완화 또는 치료를 위한 것으로, 화학식 1의 화합물, 예를 들어, PLAG를, 그것을 필요로 하는 환자에게, 예를 들면, 방법 1 및 그 이하에 설명된 방법으로, 연속적으로 또는 동시에 공동 투여를 포함하는 방법(방법 5)을 추가로 제공한다.
본 발명은 예를 들어 방법 1 및 그 이하, 방법 4 및 그 이하, 또는 방법 5 중에 어느 하나에서 사용하기 위해, G-CSF와 결합하여 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG(또는 예를 들어, 여기에서 설명된, 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG의 유효량으로 구성된 약학적 조성물)를 추가로 제공한다.
본 발명은 예를 들어, 방법 1 및 그 이하, 방법 4 및 그 이하, 또는 방법 5 중에 어느 하나에서 사용하기 위해, G-CSF와 결합하여 사용하기 위한 약의 제조에서, 화학식 1의 화합물, 예를 들어, PLAG의 사용을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 빈혈(anemia)의 치료의 방법(방법 6)을 추가로 제공한다:
Figure pat00011
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기, 예를 들어, PLAG이다;
예를 들어,
6.1. 여기서 R1 및 R2 는 팔미토일, 올레오일, 리놀레오일, 리놀레노일, 스테아로일, 미리스토일, 및 아라키도노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법 6.
6.2. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물인 것인 방법6 또는 6.1:
Figure pat00012
6.3. 상기 화학식 2의 화합물은 다른 모노아세틸디아실글리세롤을 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들면, 제제 중에서, 전체 모노아세틸디아실글리세롤의 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 99%가 화학식 2인 약학적 조성물로 투여되는 것인 방법 6.2.
6.4. 상기 화학식 1의 화합물은 천연 녹용으로부터 분리 또는 추출되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.5. 상기 화학식 1의 화합물은 화학 합성으로 제조되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.6. 상기 화학식 1의 화합물은 경구투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.7. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 조합하여 함께 포함하는 연질 젤라틴 캡슐인 약학적 조성물의 형태로 투여되며, 그리고 예를 들어 상기 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체는 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일을 포함하는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
6.8. 상기 화학식 1의 화합물은 조성물 중량에 대해 0.0001 내지 100.0 중량%, 예를 들면, 50-95%로 포함되는 약학적 조성물의 형태로 투여되는 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
6.9. 상기 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물 250 mg과 약 50mg의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들어 식용유, 예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일과의 조합 또는 이들과 함께 포함하는, 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되는 화학식 2의 화합물인 것인, 상술한 어느 하나의 방법.
6.10. 상기 화학식 1의 화합물은 기능성 식품, 예를 들면 인간 소비에 적합한 식품의 첨가제 또는 혼합물의 형태로 투여되는 것인 방법 6 - 6.5 중에 어느 하나의 방법.
6.11. 상기 화학식 1의 화합물은 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.12. 화학식 1의 화합물의 1일 총 투여량은 250mg 내지 2000 mg/day, 예를 들면 500mg-1500mg/day, 예를 들어, 500mg/day, 1000mg/day, 또는 1500mg/day인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.13. 상기 화학식 1의 화합물은 500 mg의 투여량으로 1일 2회, 예를 들어, 아침 및 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.14. 상기 화학식 1의 화합물은 500mg의 투여량으로 1일 1회, 예를 들어, 저녁에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.15. 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2(PLAG)의 화합물이며, PLAG 약물 500mg 및 항산화제로 α-토코페롤 1 mg을 포함하는 경구투여를 위한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여되고, 1일 1회 또는 2회, 500 mg 내지 4,000 mg의 1일 총 투여량으로 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.16. 상기 화학식 1의 화합물은 음식과 함께, 예를 들어 저녁식사 이후에 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.17. 상기 화학식 1의 화합물은 적어도 2주를 넘는 기간, 예를 들어 적어도 한 달 동안 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.18. 상기 환자는 또한 혈소판 감소증을 앓고 있는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.19. 상기 환자는 항암화학요법 및/또는 방사선 치료를 받고 있는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.20. 상기 빈혈은 정적혈구성빈혈(normocytic anemia)인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.21. 상기 빈혈은 월경 과다 출혈, 부상, 위장의 궤양, 또는 예를 들면, 대장암(cancer of the colon)인 암으로부터의, 활동성 출혈(active bleeding)에 의해 초래되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.22. 상기 빈혈은 골수이형성이 기원(myelodysplastic origin)인 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.23. 상기 환자는 12 g/dL 미만인 헤모글로빈(hemoglobin) 수치(level)를 갖는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.24. 상기 치료는 환자가 적어도 12 g/dL의 헤모글로빈 수치를 가질 때 까지 계속되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.25. 상기 환자는 또한 추가 철분(supplemental iron)을 받는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
6.26. 화학식 1의 화합물은 방법 1 및 그 이하 중 어느 하나에 따라서 투여되는 것인 상술한 어느 하나의 방법.
본 발명은 빈혈을 치료하기 위해서 예를 들어, 방법 6 및 그 이하 중 어느 하나에 사용하기 위해, 화학식 1의 화합물, 예를 들어, PLAG(또는 예를 들어, 여기에서 설명된, 화학식 1의 화합물, 예를 들어 PLAG의 유효량으로 구성된 약학적 조성물)를 추가로 제공한다.
본 발명은 빈혈을 치료하기 위한 약물의 제조에 예를 들어, 방법 6 및 그 이하 중 어느 하나에 사용하기 위해, 화학식 1의 화합물, 예를 들어, PLAG를 추가로 제공한다.
전반적으로 사용된 바와 같이, 범위는 상기 범위 안에 존재하는 각각 및 모든 값을 서술하기 위해 간략화된 표현(shorthand)으로 사용되었다. 범위 안의 어느(any) 값은 범위의 경계로 선택될 수 있다. 또한, 여기 인용된 모든 참고 문헌(references)은 그 전체가 참조에 의해 포함되었다. 본 명세서와 인용된 참조의 정의가 충돌하는 경우에는 본 명세서가 지배(control)한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 표현된 백분율 및 양은 중량 퍼센트를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 주어진 양은 물질의 유효 무게(active weight)에 근거한다.
이 문서에서 기재된 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG는, 놀랍게도 G-CSF와는 다른 메커니즘에 의해 호중구의 생산을 자극하고, 혈소판의 생산을 향상시키고, 그리고 혈액 밖으로의 호중구의 이동을 저해하는 것으로 발견되었다. 따라서 이 화합물은 특히 G-CSF로 유도되거나 또는 악화될 수 있는 암으로 고통받는 환자에서, 예를 들어 레날리도마이드와 같은 화학치료제에 의해 발생될 때, 호중구 감소증 및 또는 혈소판 감소증의, 치료 및 완화를 돕는데 유용하다. 이 문서에서 기재된 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 PLAG는, 게다가 혈액으로부터 림프절로의 암세포의 이동 저해에 의해 이들과 같은 혈액암의 전이의 예방을 돕는다. 이 문서에서 기재된 모노아세틸디아실글리세롤은 또한 보체(complement)의 활성을 저해하고, 그리고 예를 들어 자가면역 질환에 의해 일어나는 보체매개(complement-mediated) 혈소판의 소모를 방지하여 보호에도 유용하다.
본 발명은 여기 개시된 화학식 1의 모노아세틸디아실글리세롤, 특히 화학식 2의 PLAG가, HSC의 CMP로의 분화 및 번식의 향상 그리고 보체의 활성 억제에 의해서 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증, 예를 들어, 호중구 감소증의 예방(prevention) 및 치료(treatment)에 효과가 있음을 보여준다.
[화학식 1]
Figure pat00013
상기 R1 및 R2는 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기(fatty acid group), 예를 들면:
[화학식 2(PLAG)]
Figure pat00014
이다.
도 1은 PLAG 처리된 HepG2 세포에서의 STAT1 및 STAT6 전사 활성(transcriptional activity)의 리포터분석(reporter assay)을 나타낸다.
도 2는 HMC-1 세포에서의 PLAG에 의한 보체 3(complement 3) 억제를 나타낸다.
도 3A는 HepG2 세포주에서 WST-1 분석(assay)에서 PLAG가 세포의 번식 및 사멸에 영향을 미치지 않음을 보여준다. 도 3B는 PLAG의 투여에 의해 C3의 발현이 투여량에 의존적으로 감소함을 보여준다. 도 3C는 S6I의 투여에 의해 유사한 결과가 얻어짐을 보여준다.
도 4는 마우스 모델에서, 3가지 화학치료제에 대한 PLAG의 호중구 보호 효과를 보여준다
도 5는 마우스 모델에서, 3가지 화학치료제(chemotherapeutic agents)에 대한 PLAG의 혈소판 보호 효과를 보여준다
도 6은 마우스 모델에서, 3가지 화학치료제의 보체 3 활성 효과 및 PLAG에 의한 이들 효과의 억제를 보여준다.
도 7은 보체 3에 대한 PLAG의 활성에 대한 임상 시험 결과를 보여준다.
도 8은 항암화학요법 약물로 유도되는 혈소판 감소증(CIT;chemotherapy drug-induced thrombocytopenia)이 임상 시험에서 PLAG 치료에 의해 저해되는 것을 보여준다.
도 9는 항암화학요법 약물로 유도되는 호중구 감소증(CIN;chemotherapy drug-induced neutropenia)이 임상 시험에서 PLAG 치료에 의해 저해되는 것을 보여준다.
하기 실시예는 본 발명의 더 좋은 이해를 위해 제공된다. 그러나, 본 발명은 실시예에 의해서 한정되지 않는다.
실시예 1 - RBL - 2H3 세포에서의 PKCθ /p38/ ERK 활성의 체외(In Vitro) 저해
세포주(cell lines)에서의 In vitro 약리학 연구는 PLAG가 HSC로부터 림프구 전구 세포(lymphoid progenitor cells)의 성숙과 관련된 PKCθ/p38 MAPK/ERK 경로를 저해 할 수 있음을 보여준다. PLAG 처리된 RBL-2H3 세포에서의 p38 MAPK 및 ERK1/2 의 탈인산화(Dephosphorylation)는 각각 anti-phospho-p38 및 anti-phospho-ERK1/2를 사용한 웨스턴 블롯 분석(western blot analysis)에 의해서 밝혀졌다. RBL-2H3세포에서 p38 및 ERK1/2를 활성화시키기 위해, 세포는 anti-DNP-IgE의 50 ng/mL로 하룻밤 동안(overnight) 민감화(sensitized)되었다. PBS로 3회 세척 후, 20ng/ml의 DNP-HSA를 추가하였다. 웨스터 블롯을 위해 각각의 세포 용해물(cell lysate)은 PLAG처리된 RBL-2H3 세포에서 투여량 의존 방법(dose-dependent manner) 및 같은 시간(15분) 동안 배양되어 준비되었다. β-actin은 내부 통제(internal controls)로 사용되었다. ERK1/2 및 p38 인산화(phosphorylation)는 IgE-항원 복합체(IgE-antigen complex) 자극 다음에 즉시 시작하며, 그리고 5분간 충분히 계속 활성화된다. 그러나 PLAG 예비 배양(pre-incubated)된 RBL-2H3 세포에서 IgE-항원 복합체 자극이 가해질 때, ERK1/2 및 p38 인산화는 하향 조절(down-regulated)된다. 웨스턴 블롯은 p38 MAP 키나아제 및 IgE-항원 복합체로 자극된 RBL-2H3세포에서의 ERK1/2 (MEK1/2)의 활성화에 대한 PLAG의 저해 효과를 보여준다.
실시예 2 - 보체 활성화 경로의 체외 저해
보체 활성의 조절을 위한 PLAG의 활성은 C3의 생산 억제에 의해 달성된다. C3의 생산은 STAT6의 활성에 달려있다. 따라서 PLAG가 STAT6의 활성을 억제하고, 그렇게 함으로써 항암화학요법에 의해서 양성 피드백(up-regulated)되거나 또는 활성화되는 C3의 생산을 억제한다고 가정된다.
PLAG 처리된 세포에서의 STAT6의 탈인산화 : STAT6의 탈인산화는 0.01 내지 10 μg/ml 농도의 PLAG로 처리된 U937, A549, 및 Jurkat세포 용해물에서 항-인산화 STAT6(anti-phosphorylated STAT6)을 사용하여 조사된다. STAT6의 인산화는 IL-4의 10 ng/ml 처리(treatment)에 의해 유도된다. STAT1의 탈인산화는 PLAG(0.01 내지 10 μg/ml)로 처리된 U937 세포 용해물에서 조사된다. STAT1의 인산화는 IFN-γ의 10 ng 처리(treatment)에 의해 유도된다. STAT1 및 STAT6의 탈인산화는 PLAG 선 처리된(pretreated) 세포에서, IFN-γ 및 IL-4 각각의 자극 15분 뒤에 조사된다. 웨스턴 블롯 분석은 STAT6 및 STAT1의 활성을 보여준다. STAT6의 전사활성은 STAT6의 탈인산화에 의해 감소된다. 림프에서 파생된 세포 주(lymphoma-derived cell line) U937, T 세포에서 파생된 Jurkat 세포, 및 폐 상피세포 세포주 A549에서, IL-4 처리에 의해 유도된 STAT6 인산화는 PLAG 농도 증가로 저해된다. STAT1의 인산화에 대한 PLAG의 효과가 없음이 관측되었다.
STAT6의 활성: STAT6 저해제 (S6I)의 사용에 의해서, HepG2 세포 (인간 간세포 세포주, human hepatocyte cell line)에서 보체 3의 감소가 STAT6에 의해 조절되는 것이 확인되었다. PLAG로 HepG2 세포를 처리하였을 때, 루시페라아제 활성 연구(luciferase activity study)에 의해 확인된 바와 같이, STAT6의 전사활성이 PLAG의 양에 따라서 서서히 감소된다. 이는 또한 PLAG가 STAT1보다 STAT6에 대해 선택적인 효능을 가짐이 확인되었다. 도1는 PLAG 처리된 HepG2 세포에서의 STAT1 및 STAT6의 전사 활성을 보여준다. NC는 자극되지 않은 대조군 세포(control cell) 나타낸다. STAT1 분석을 위해, 유전자 전이된 HepG2 (human hepatocyte cell line)은 자극된 세포에서의 유전자 발현의 효과를 보기 위하여 10 ng의 IFN-γ로 처리되고 그리고 연속적으로, 희석된 PLAG가 첨가(나타낸 바와 같이 0.01 ㎍/ml, 0.1 ㎍/ml, 1 ㎍/ml, 및 10 ㎍/ml)된다. STAT6 분석을 위해, 유전자 전이된 HepG2 (human hepatocyte cell line)은 자극된 세포에서의 유전자 발현의 효과를 보기 위하여 10 ng의 IFN-γ로 처리되고 그리고 연속적으로, 희석된 PLAG가 첨가(나타낸 바와 같이 0.01 ㎍/ml, 0.1 ㎍/ml, 1 ㎍/ml 및 10 ㎍/ml)된다. 분석은 처리된 세포의 12시간 배양 다음에 수행된다. PLAG는 이 분석에서의 STAT1의 발현에 아무런 영향을 가지지 않았으나, STAT6 발현에 투여-의존적으로 유의한 영향을 미쳤다.
인간 HMC-1 세포에서의 C3발현의 체외 저해: 약물로 유도되는 호중구 감소증에서의 보체 의존 메커니즘(complement-dependent mechanism)의 역할 및 혈관 염증 및 패혈증에 대한 반응 호중구의 역할에 대해 발표된 보고서는 보체 활성이 항암화학요법에 의해 유도된 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증과 관련되어 있을 수 있음을 시사한다. 우리는 PLAG가 보체 활성을 약화시킴으로써 C3를 하향 조절(down-regulate)할 수 있음을 발견했다; PLAG 처리된 인간 단핵구 세포(HMC-1) 및 PLAG 처리된 간세포(HepG2)가 C3의 발현이 감소됨을 보인다.
혈액세포주(blood cell line), HMC-1 (인간 비만 세포(human mast cell), American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD)는 37℃, 5% CO2 유지 하에 습한 조건으로 배양되고 유지된다. 배양액(medium)은 10 % 소 태아 혈청(Fetal Calf Serum, FCS, HyClone, Logan, UT), 2 mM L-글루탐산(L-glutamate), 100 μg/ml 페니실린(penicillin), 100 μg/ml 스트렙토마이신(streptomycin, Life Technologies)을 포함한 IMDM (Life Technologies, Karlsruhe, Germany)이다. 배양된 HMC-1 세포(1 x 106 cell/ml)는 0.1 및 1 μg/mL농도의 PLAG로 전처리되고, 뒤이어 IL-4 (5 ng) 및/또는 TNF-α (10 ng) 처리에 의해서 세포활성을 유도한다.
발현된 C3 및 그의 mRNA 수준/농도 변화는 RT-PCT(역전사 효소 중합 효소 연쇄 반응, Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction)을 사용하여 관측된다. RT-PCR은 다음과 같이 수행된다: 총 RNA는 표준 프로토콜(standard protocol)에 의해 분리하고 그리고 cDNA는 AccuScript High Fidelity 1st Strand cDNA Synthesis Kit (Stratagene)을 제조사의 지시(manufacturer's instructions)에 의해 사용하여 합성된다. 두 단계 RT-PCR반응은 Oligo-dT 프라이머(Oligo-dT primer) 및 역전사 효소(reverse transcriptase), 프라이머(primer) 및 Taq 중합효소(Taq polymerase, Takara, Shiga, Japan)의 쌍을 사용하여 실시된다. 합성된 cDNA (1 μl)는 0.5 U ExTaq DNA 중합효소, 1 완충제(buffer) 및 1 mM dNTP mix (Takara) 및 프라이머 쌍과 함께 20 μl PCR 반응을 위해 사용된다. PCR 증폭은 GeneAmp PCR system 2700 (Applied Biosystems, Foster city, CA, USA)을 사용하여 다음 조건 하에 실시된다; 94℃에서 5 분, 뒤이어 94℃에서 45초, 56℃에서 45초 및 72℃ 에서 1 분, 25-40 주기(cycles)로, 그리고 마지막 연장반응(extension reaction)은 72℃에서 7분간 수행되었다. cDNA 증폭에 사용되는 PCR 프라이머는 프라이머 3 프로그램(Primer3 program)으로 설계되었으며, Bioneer (Daejeon, KOREA)에서 구입되었다. PCR 생산물은 1.5% 아가로스 겔(agarose gel)을 사용하여 분리, 에티디움 브로마이드(ethidium bromide, EtBr)로 염색 및 Gel Doc 2000 UV trans-illuminator (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)로 시각화되며, 그리고 실험 데이터는 Quantity One software (Bio-Rad Laboratories)을 사용하여 분석된다. 웨스턴 블롯은 HMC-1 세포의 IL-4 및 TNF-α 처리 결과로 IL-4 및 TNF-α 처리에 뒤이어 S6I (STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) 저해제, AS1517499, Axon Medchem, Netherlands) 처리된 세포와 비슷한, PLAG의 농도에 의존적으로 억제되는 C3의 발현을 보여준다. STAT6 저해제는 IL-4에 의해 세포에서의 STAT6 신호전달을 차단하며 이는 결국 C3의 발현을 억제한다. 이 자료는 PLAG가 STAT6 저해제와 유사한 방식으로 작용할 수도 있음을 시사한다.
HMC-1에서의 PLAG에 의한 C3 저해: 별도의 실험에서, 인간 비만 세포 (HMC-1, 1 x 105 cell/ml)는 다양한 농도(1, 10 및 100 μg/mL)의 PLAG로 2시간 처리되었다. 세포는 72시간동안 IMDM를 포함하는 10% FBS (소 태아 혈청, Fetal bovine serum)로 활성화된다. C3의 감소는 발현된 단백질의 ELISA 분석(ELISA analysis)에 의해서 확인되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, C3의 감소는 PLAG(PLAG 는 도에서 EC로 불리고; 단위는 ㎍/ml이다)의 농도에 비례한다.
HepG2 세포주로부터의 C3 분비/배출: 간 세포주, HepG2 (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD)는, DMEM 배양액에서 37℃, 5% CO2 습한 대기 조건으로 배양되고 유지된다. 배양에서 보체를 생성하는 것으로 알려진 HepG2 세포는, PLAG로 처리될 때, mRNA의 RT-PCR에 의해서 확인된 것과 같이, 보체의 활성이 효과적으로 감소된다. RT-PCR에서, 5 x 105개의 HepG2 cells/ml(5 x 105 number of HepG2 cells/ml)은 12 웰 플레이트(12 well plates)에 분배되고, 10%FCS로 12시간 동안 C3가 유도된다. 그때 PLAG는 추가되고 그리고 2시간 동안 더 배양된다. 세포가 채취되며, 그리고 mRNA가 유리되며, 그리고 RT-PCR이 C3의 특이성 프라이머로 수행되고, GAPDH는 내부 통제(an internal control)로 사용된다. RT-PCR은 PLAG가 C3 발현을, S6I의 10 및 100 microgram/ml를 사용하여 얻은 결과와 맞먹게, 1 microgram/ml에서 다소 그리고 10 microgram/ml에서 완전히 저해함을 보여준다.
PLAG (1 ~ 100 μg/ml), 뒤이어 IL-4 및 TNF-α로 처리된 배양된 HepG2 세포주는, 1시간 동안 반응되었고, 37℃에서 8시간 동안 배양되고 그리고 상층액이 분리된다. 세포의 배양 배지(cellular culture medium)에서 HepG2 세포로부터 C3의 양의 정량은 상업적으로 입수가능한 단일 클론 항체(monoclonal antibody, mAb, R&D Systems) 및 제조사의 프로토콜(manufacture's protocol)을 사용하여 ELISA에 의해 수행된다: 결과는 도 3에 나타내었다. C3는 12시간동안 배양된 HepG2 세포에 더하여 10% FCS를 사용한 체외 배양(in vitro culture) 조건 하에 자발적으로 발현된다. 세포들은 다른 양의 1 내지 100 μg/ml (Panel A, Panel B)의 PLAG 또는 10 및 100μg/ml의 S6I (Panel C)로 처리되고, IL-4 및 TNF-α로 1시간 동안 반응된 다음 18시간 동안 37℃로 배양된다. 세포 생존율(Cellular viability)은 WST-1 분석(Panel A)을 사용하여 확인된다. 이 분석은 세포안의 미토콘드리아에서 디옥시제나아제(deoxygenase)에 의해 테트라졸륨염(tetrazolium salts)(WST-1)으로부터 형광물질, 포르마잔의 형성에 의해 측정되는 세포 생존율을 보여준다. 도 3A는 PLAG 투여량이 세포의 증식과 죽음에 영향을 미치지 않음을 확인한다. 도 3B는 C3의 발현이 PLAG의 투여에 의해서 투여량 의존적으로 감소됨을 보여주며, 도 C3은 S6I의 투여에 의해 유사한 결과가 얻어짐을 보여준다.
실시예 3 - 생쥐( mouse) 생체 내에서의 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 보체 활성화에 대한 PLAG의 생체 내(in vivo) 효과
생체 내 비장의 콜로니 형성 단위(Colony Forming Units in Spleen, CFUs ) 분석: 혈액생성(hematopoiesis)의 회복(recovery)에 대한 PLAG의 생체 내 효과 측정을 위하여, CFUs 분석은 심하게 방사능 조사된 생쥐에서 수행되었다. 50 mg/kg/d i.p. 또는 p.o.의 투여량의 PLAG로 처리된 생쥐의 비장의 현미경 검사(microscopic examination)는 모든 치료된 동물 들에서 비장 결절(splenic nodules)의 수 및 원시 전구 세포(primitive progenitor cells) 및 거핵세포(megakaryocytes)의 수에서 뚜렷한 증가를 나타낸다.
생쥐에서의 생체 내 효능 연구: 항암화학요법(CIN)으로 유도되는 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 치료를 위한 PLAG의 효과는 동물모델에서 평가된다. 항암제(Anti-cancer agents) (젬시타빈 50 mg/kg, 사이클로포스파마이드(Cyclosphosphamide) 100 mg/kg, 또는 타목시펜 50 mg/kg)은 3주 동안 매일 투여된다; PLAG는 또한 50 mg/kg 로 3주 동안 매일 투여된다. 3주 후에, 호중구는 Auto Hematology Analyzer BC-5300로 채취 및 계산된다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 항암화학요법에 따라 감소되는 호중구 수치는 PLAG의 치료에 의해 예방된다. 타목시펜으로만 처리된 생쥐는 활동 및 생존율의 빠른 향상을 보인 PLAG를 함께 처리한 그룹과 비교하여, 극심한 체중 감소, 탈수 및 도피 활동(activity to retreat)의 상실을 보인다. PLAG와 젬시타빈으로 처리된 생쥐 그룹은, 호중구수가 유의하게 증가하였다. 비록 처음에 PLAG의 공동-투여를 받은 동물에서 젬시타빈이 호중구 수치를 감소시킬지라도, 호중구 수치는 정상으로 회복되고, 정상 수준으로 유지되며, 그리고 지속적인 PLAG의 투여는 젬시타빈만을 처리한 그룹에 비교하여 개선된 생존율의 결과를 야기한다. PLAG 및 사이클로포스파마이드로 처리된 생쥐 그룹에서 호중구 수치는 또한 대조군(control group)과 비교하여 유의하게 증가한다.
혈소판 수치에 대한 데이터는 도 5에 묘사되어 있으며, PLAG가 젬시타빈 50 mg/kg, 사이클로포스파마이드 100 mg/kg, 또는 타목시펜 50 mg/kg에 저항하여 혈소판에 대해 유사한 보호 효과 제공하는 것을 보여준다.
이러한 약품(agent) 및 다른 화학치료제의 호중구 감소증 및 혈소판 감소증은 적어도 특정 보체 매개 세포독성(specific complement-mediated toxicity)의 일부 때문일 수 있다고 믿어진다. 이는 도 6에서 보여진다. 이러한 약품의 모두는 보체 3을 유의하게 활성화시키며, 그리고 이 활성은 주로 PLAG에 의해 차단된다.
실시예 4 - 생쥐에서 혈소판 감소증으로부터의 생체 내 보호
혈소판의 농도에 대한 PLAG의 효과를 평가하기 위해 혈소판 수 감소가 예상되는 화합물, 특히 페닐히드라진(phenylhydrazine), 타목시펜 또는 지질다당류(lipopolysaccharide)로 생쥐를 처리한다.
생쥐는 빈혈 및 혈소판 감소를 유도하기 위해 페닐히드라진(PHZ) 100 mg/kg, i.p.로 주사된다. PLAG 5 mg/kg가 생쥐에 경구 투여되고, 혈액 샘플이 3 및 13일 뒤에 채취된다. 그에 더하여, 비교를 위해, 페닐히드라진으로 처리하지 않은 정상 생쥐가 정상군(normal group)으로 준비되고, 그리고 PLAG를 대신하여 PHZ 및 올리브 오일로 처리된 생쥐가 대조군으로 준비되었다. 생쥐로 부터 얻은 혈액 샘플은 0.5ml EDTA (Minicollect tube, Greiner bio-one, Austria) 처리되고, 그리고 혈소판의 농도는 mL (k: 1,000)당 혈소판의 수로 자동 혈액 샘플 분석기(automated blood sample analyzer) BC-6800 (Mindray, Shenzhen, China)를 사용하여 측정된다. 결과는 표 1에 나타내었다.
정상군 PHZ + oil 처리된
대조군 (3일)		 PHZ + PLAG
처리군 (3일)
혈소판 (3일)
농도 (k/ul)		 964.4±57.4 851±44.5 1072±125.4
혈소판 (13일)
농도 (k/ul)		 1002.4±36.8 1051±55.4 1188.8±115.6
실험은 혈소판 감소를 유도하기 위해, 100 mg/kg의 양으로 항암제인 타목시펜(Tam)을 주사하여, 또는 1 mg/kg의 양으로 염증 유도인자인 지질다당류(LPS)를 사용하여 반복되었다. 혈소판 농도는 PLAG 처리 15시간 뒤에 측정된다. 비교를 위해서, PLAG를 대신하여 올리브 오일 및 PBS가 대조군으로, 타목시펜 및 지질다당류 실험에 따라 각각 사용된다. 결과는 표 2 및 3에 나타내었다.
정상군 Tam + oil 처리된
대조군
(15 시간 후)		 Tam + PLAG (5 mg/kg)
처리군
(15 시간 후)
혈소판
농도 (k/ul)		 1015.7±33.5 459±171.1 780.7±195.9
정상군 LPS + PBS LPS +
PLAG(1 mg/kg)		 LPS +
PLAG(2 mg/kg)
혈소판
농도 (k/ul)		 1005.50±140.7 423.33±55.2 450.00±101.8 553.33±42.0
정상 혈소판 농도는 400 내지 1600 k/μl 이며 이것은 환경에 따라 다양할 수 있다. 표 1-3은 빈혈이 이러한 화합물들의 투여로 인해서 인위적으로 유발될 때, 혈액 내에서의 혈소판 농도가 감소되며, 그리고 이러한 환자에 PLAG의 투여로 혈소판 농도가 회복되는 것을 보여준다.
실시예 5 -생쥐에서 다른 백혈구에 관한 호중구의 양(levels)에 대한 PLAG의 효과
호중구 및 림프구: Balb/C 생쥐의 혈액 내에서 호중구 및 림프구의 비율(ratio) 측정을 위해서, 염증을 유도하기 위해 1 mg/kg의 지질다당류(LPS)를 생쥐에 i.p. 주사하였다. 5 mg/kg의 PLAG는 생쥐에 경구 투여되며, 그리고 혈액 샘플이 3 및 13일 뒤에 채취된다. 그에 더하여, 비교를 위해서, PLAG를 처리하지 않은 정상 생쥐는, PBS(phosphate buffered saline) 및 올리브 오일을 받는다. 생쥐로부터 얻은 혈액 샘플은 EDTA 병(bottle) 0.5 ml (Minocollect tube, Greiner bio-one, Austria) 처리되며, 그리고 총 백혈구의 백분율로 호중구(NEU) 및 림프구(LYM)의 양(levels)이 자동 혈액 샘플 분석기 BC-6800 (Mindray, Shenzhen, China)을 사용하여 측정된다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 호중구의 상대적인 양(relative level)은 LPS 반응에서 증가하였으며, LPS+PLAG에 반응에서 더욱 증가하였다.
정상군 LPS + PBS
처리 대조군		 LPS + oil
처리 대조군		 LPS + PLAG
처리군
호중구 비율 (%) 16.4±0.1 36.9±10.3 36.2±3.2 53.2±6.3
림프구 비율 (%) 79.7±1.9 50.9±15.5 49.7±2.2 34.6±7.0
단핵구: Balb/C 생쥐 대신 C57BL/6 생쥐를 사용하는 것을 제외하고, 생쥐는 실시예 6과 같은 방법으로 처리되며, 전체 백혈구에 대한 단핵구 비율(Mono)을 측정하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.
정상군 LPS + PBS 처리
대조군		 LPS + oil 처리
대조군		 LPS + PLAG
처리군
단핵구 비율 (%) 1.9±0.2 2.0±2.4 1.6±0.8 18.4±6.6
타목시펜 및 PLAG의 처리 후 호중구, 림프구 및 호산구의 비율: 100 mg/kg 의 항암제 타목시펜(Tam)은 호중구 감소의 유도에 사용되고, 뒤이어 5 mg/kg의 PLAG로 처리되었으며, 그리고 호중구(NEU), 림프구 (LYM), 및 호산구(EOS)의 비율이 이전 실험과 마찬가지로 15시간 뒤에 측정되었다. 결과는 표 6에 나타내었다.
정상군 Tam + oil 처리
대조군		 Tam + PLAG
처리군
호중구 비율 (%) 39.9±7.4 25.1±8.0 35.2±2.4
호산구 비율 (%) 3.9±1.3 6.4±4.0 15.1±0.3
림프구 비율 (%) 49.6±7.3 66.4±8.8 45.7±4.1
비록 각각의 백혈구의 비율이 대상 조건에 따라 변할지라도, 본 실험에서, 백혈구에서의 호중구 비율의 정상 범위는 7-50% 그리고 림프구 비율은 42-92%이다. 표 4 및 5에서 보는 바와 같이, LPS 및 PLAG의 처리에 의해 림프구의 비율이 감소하는 반면, 호중구 및 단핵구의 비율은 유의하게 증가한다. 표 6은 PLAG가 타목시펜의 공격(challenge)에 저항하여 일반적으로 호중구, 림프구 및 호산구의 정상 비율을 유지함을 나타낸다.
실시예 6 - 호중구의 동원 감소에 대한 PLAG의 효과
생쥐에 PLAG의 존재 또는 부재 하에서 염증반응을 유발하기 위해 세균 당지질(LPS)을 주사한다:
대조군 LPS 단독(only) LPS + PLAG
혈액 내 호중구 수치 (k/㎕) 1.12 1.25 3.41
림프 내 호중구 수치 (k/㎕) 1.44 3.24 1.48
PLAG는 혈액에서의 호중구 수치를 향상시키는 반면, 림프절로의 이동은 저해한다.
실시예 7 - 생쥐 모델에서의 G- CSF와 PLAG의 병용의 효과
생쥐는 10일의 기간 동안 사이클로포스파마이드(100 mpk, i.p.)를 받으며 여기에 G-CSF (0.25 mpk, i.p.) 또는 G-CSF (0.25 mpk, i.p.)에 PLAG (25 mpk, p.o.)를 더하여 사용하거나 또는 사용하지 않는다:
Figure pat00015
이 실험에서의 G-CSF의 투여량은 유효양이고, 투여량과 관계 없이, G-CSF의 효과에 대한 상한뿐만 아니라, 부작용으로 인한 상위 레벨(upper level)이 있다. 본 실험에서, G-CSF 단독에 비하여 PLAG는 60% 이상의 WBC 및 70% 이상의 호중구의 증가를 제공한다. 따라서 PLAG에 G-CSF를 더하면 G-CSF 단독으로 도달할 수 있는 것보다 더 큰 이익을 제공하며, 이는 놀랄 만한 및 중요한 새로운 기술적 효과이다. G-CSF에 PLAG를 첨가하면 백혈구 및 호중구 수준(levels)이 처리되지 않은 생쥐의 수준까지 이르게 되어, 사이클로포스파마이드로 유도되는 호중구 감소증으로부터 실질적으로 완전히 보호될 수 있다.
실시예 8 - 임상적 연구: 보체 3에 대한 PLAG의 활성
대한민국 관동 대학교 명지 병원 임상 연구 센터(Gwandong University MyungJi Hospital Clinical Study Center in Republic of Korea)에서 시행된 임상적 연구는 27명의 건강한 환자를 대상으로 PLAG의 면역 조절(immune-modulating) 효과를 연구하였다. 지원자들은 합법적인 임상 승인(legitimate clinical approval) 하에 30일간 경구 투여(일당 500mg의 PLAG)로 체내 시험을 거쳤다. 보체 3은 C3 분석 키트(C3 assay kit)를 사용하여 계산(counted) 되었다 분석 결과는 도 7에 나타내었고, 건강한 대상에서의 PLAG에 의한 면역 활성(immunoactivity)의 변화는 표 9에 나타내었다(개입(intervention) 4-주(4-wk) 후의 말초혈의 면역 기능에 대한 PLAG의 보충 효과). 도 7 및 표 9에 나타낸 바와 같이, 한 달 동안 PLAG를 섭취한 대다수의 사람들(27명 중 26명의 환자)은 보체 3이 감소됨을 보여주는 반면에 콩기름(soybean oil) 처리된 대조군은 C3의 증가 및 감소 둘 모두를 보인다. 혈액에서의 C3의 농도 평균은 <0.001의 p 값(p value)으로 PLAG 투여 후에 약 10 mg/dl의 감소를 보인다.
대조군 (n=22) PLAG (n=27)
전 후 P 값 전 후 P-값
C3, mg/dl 102.6±22.5 97.5±13.4 0.131 109.5±13.0 99.7±12.4 <0.001
C4, mg/dl 19.6±5.7 19.6±5.5 0.927 21.6±6.6 20.8±5.6 0.187
실시예 9 - 시험 연구(Pilot study): 항암화학요법을 받는 환자에서 혈소판 감소증 및 호중구 감소증에 대한 PLAG의 활성
PLAG는 항암화학치료 후 16명의 췌장암 환자에 투여된다. 본 연구의 대상자들은 "0" 또는 "1"의 ECOG 기능상태(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)로 수술 받을 수 없는 췌장암 환자, 즉 환자는 많은 고통이 없는 양호한 신체 조건(physical condition), 거의 정상의 생활 방식을 즐길 수 있으며, 따라서, 적어도 2달간의 항암 치료에 알맞은 환자이다. 췌장암 환자는 췌장 주변의 중요 혈관으로 종양이 전이된 "국소 진행성(locally advanced)" 환자 또는 간, 폐, 뼈 등으로의 원격 전이 "원격 전이(Distant metastasis)" 환자가 있다. ECOG 기능상태 “0”은 무증상이고, 충분히 활동적이며, 모든 질병 전 활동들을 제한 없이, 고통 없이 및 문제없이 정상적인 생활 방식을 계속할 수 있는 환자를 말하며, “1”은 증상을 보이지만 많은(mile) 고통이 있고 그리고 정상 생활을 위해서는 다소의 문제가 있는 전적으로 보행 가능한 환자이다. 항암제(젬시타빈 및 에를로티닙(Erlotinib) 결합(combo) 치료) 요법은 다음과 같다: 1,000 mg의 젬시타빈은 주에 한번 3주간(1일, 8일, 15일) 주사된다, 그리고 다음 한 주는 주사되지 않는다(22일). 그러므로 항암 치료의 1 회(cycle)는 1 달을 필요로 한다. 100mg의 에를로티닙 (Tarceva)는 1일 1회 경구로 투여된다. 1,000 mg의 PLAG는 또한 항암 치료 3일전부터 시작하여 마지막 항암화학요법 치료까지 1일 1회 경구로 투여된다. PLAG 처리군 및 대조군 둘 모두 2 회의 항암치료가 완료된다. 항암 치료의 양 및 일정에서 대조군 및 PLAG처리군 간에 차이는 없다.
혈소판에 대한 효과: PLAG 처리 군에서, 혈소판 수가 50,000/μl 미만으로 감소하여 항암치료의 연기가 필요하거나 또는 투여량의 조절이 필요한 환자는 없었다. PLAG 처리군에서, 또한 임상적으로 출혈의 위험이 높음을 의미하는, 혈소판 수가 25,000/μl미만으로 떨어진 환자는 없었다. PLAG 처리군에서의 16명의 환자 중에서, 혈소판 수치가 >50% 감소한 환자가 7명(43.8%), >60% 감소한 환자가 4명(25%), 및 >70% 감소는 없었다.
대조군에서, 항암 치료를 받은 환자 중 5명(15.6%)이 출혈의 위험이 높은 <50,000의 혈소판 수를 가지고 있어, 항암 치료는 연기되거나 또는 투여량이 조절되어야 함을 의미하며, 그리고 환자 1명(3.1%)은 혈소판이 <25,000/μl로 감소되어, 중대한(critical) 내출혈의 심각한 위험을 나타내었다. 혈소판이 50%이상 감소한 환자가 24명 (75%), 혈소판이 60% 이상 감소한 환자가 14명 (43.8%), 혈소판이 70% 이상 감소한 환자가 6명 (18.8%), 및 혈소판이 75% 이상 감소한 환자가 4명(12.5%)있었다(도 8 참조).
호중구에 대한 효과: PLAG 처리군에서, 호중구(절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count): ANC)가 1,500/μl 미만으로 감소한 환자가 6명 (37.5%); 호중구가 1,000/μl 미만으로 감소한 환자가 3명(18.8%); 500/μl 미만으로 감소한 환자는 없었으며; 호중구 수가 50% 미만으로 감소한 환자는 6명 (37.5%); 호중구 수가 60% 미만으로 감소한 환자는 3명(18.8%), 및 호중구 수 75% 미만의 감소는 없었다.
대조군에서, 1,500/μl 미만으로 감소한 환자가 26명 (81.3%); 호중구가 1,000/μl 미만으로 감소한 환자는 13명 (40.6%); 500/μl 미만으로 감소하여서 환자를 위해 항암 치료가 중단된 환자는 2명 (6.3%); 호중구 수가 50% 이상 감소한 환자는 29명 (90.6%); 호중구 수가 60% 이상 감소한 환자는 21명 (65.6%), 및 호중구 수 75% 이상 감소한 환자는 12명 (37.5%) 있었다(도 9 참조). 대조군에서, 환자 26명(81.3%)은 호중구 수 1,500미만으로 항암치료 동안 감염에 높은 위험을 가진 것으로 발견되었으나, PLAG 처리군에서는, 오로지 환자 6명(37.5%)만이 호중구 수 1,500미만으로 감염에 높은 위험을 가진 것으로 발견되었고, 따라서 PLAG의 유효성을 확인하였다. 또한, 항암치료가 대조군에서 환자 12명(37.5%)에서 호중구의 75% 감소를 일으키는 반면에, PLAG 처리군에서 호중구의 75% 감소를 가지는 환자는 없었다.
이 예비 시험(pilot trial)은 처리군 및 대조군(treatment and control groups) 사이에서 통계적으로 의미 있는 <0.05의 p-값을 갖는다. 결과는 호중구 및 혈소판의 양(levels)이 두 그룹에서 항암화학요법에 의해 감소됨을 보여주지만, PLAG 군에서 현저히 적었다. PLAG 군에서의 환자는 혈소판 감소증 및 호중구 감소증에 대한 보다더 낮은 위험 상태에 있을 뿐만 아니라, 그 결과 그들의 항암화학요법을 더 잘 완료할 수 있는데, 이는 암에서 생존할 가능성이 더 많을 것으로 예상됨을 의미한다. 따라서 이 결과는 PLAG가 항암화학요법을 받는 암 환자에서 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증(thrombocytopenia and leukopeniain cancer patients receiving chemotherapy)의 치료 및 관리에 매우 효과적임을 보여준다.
실시예 10 - 단위 투약 제제(Unit dosage formulation)
여기에 설명된 방법에 사용하기 위한 예시적인(exemplary) 연질 젤라틴 캡슐은, (i) PLAG 및 (ii) α-토코페롤을 함유하는 조성물이 다음과 같은 조성을 가지도록 제조된다:
PLAG 연질젤(Softgel) 캡슐의 조성
구성(Component) 기능(Function) 제조 단위
(Unit Formula)
PLAG 유효 성분
(Active Ingredient)		 500.0 mg
a-토코페롤 항산화제 (Anti-oxidant) 1.0 mg
연질 캡슐 껍질(Soft capsule shells)의 조성
성분 기능
젤라틴 캡슐 껍질
농축 글리세린(Concentrated glycerin) 가소제(Plasticizer)
메틸 파라-옥시벤조에이트(Methyl para-oxybenzoate) 방부제(Preservative)
프로필 파라-옥시벤조에이트(Propyl para-oxybenzoate) 방부제
에틸 바닐린(Ethyl vanillin) 향미료(Flavor)
티타늄디옥사이드(Titanium dioxide) 착색제(Colorant)
타르색소(Tar color), 청색 1호(Blue No. 1)로 알려진 MFDS 착색제
타르색소, 적색 40호(Red No. 40)로 알려진MFDS 착색제
타르색소, 황색 203호(Yellow No. 203)로 알려진 MFDS 착색제
정제수(Purified water) 부형약(Vehicle)

Claims (27)

  1. 하기 화학식 2의 화합물을 포함하는, 혈소판 감소증 (thrombocytopenia)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물,
    [화학식 2]
    Figure pat00016
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 다른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 포함하지 않는 것인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 다른 트리글리세라이드 화합물을 포함하지 않는 것인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혈소판 감소증은 항암화학요법 약물에 의해 전체 또는 일부분이 유발되는 것인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 혈소판 감소증은 방사선 치료에 의해 전체 또는 일부분이 유발되는 것인, 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 항암화학요법은 G-CSF에 의해 유도 또는 자극될 수 있는 암의 치료를 위한 것인, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 항암화학요법 약물은 젬시타빈(Gemcitabine), 타목시펜(Tamoxifen), 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide), 이마티닙(Imatinib), 레날리도마이드(Lenalidomide), 보르테조밉(Bortezomib), 페메트렉시드(Pemetrexed), 메토트렉세이트(Methotrexate), 파클리탁셀(Paclitaxel), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 메클로레타니메(Mechlorethanime), 클로람부실(Chlorambucil), 멜팔란(Melphalan), 카무스틴(Carmustine, BCNU), 로무스틴(Lomustine, CCNU), 이포스파마이드(Ifosfamide), 프로카르바진(Procarbazine), 다카르바진(Dacarbazine, DTIC), 알트레타민(Altretamine), 메스나(Mesna), 시스플라틴(Cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 악티노마이신 D(Actinomycin D), 독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 6-메르캅토푸린(6-Mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-Thioguanine), 아이다루비신(Idarubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미토산트론(Mitoxantrone), 아자티오프린(Azathioprine), 2-클로로디옥시아데노신(2-Chloro deoxyadenosine), 히드록시유레아(Hydroxyurea), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 사이토신 아라비노사이드(Cytosine arabinoside), 아자시티딘(Azacytidine), 플루다라빈 인산염(Fludarabine phosphate), 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 비노렐빈(Vinorelbine), 도세탁셀(Docetaxel), Nab-파클리탁셀(Nab-paclitaxel), 다사티닙(Dasatinib) 및 수니티닙(Sunitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항암화학요법 약물은 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML), 또는 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndromes, MDS)을 치료하기 위한 것인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 골수 절제식 항암치료 다음에 환자에 재도입을 위해 수집된 말초혈 전구 세포의 수준을 높이기 위해 투여되는 것인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, G-CSF를 추가로 포함하는, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 2의 화합물 및 G-CSF는 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 보체 3 (C3)의 상향 조절 (upregulate) 억제 또는 활성화 억제를 위한, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 혈소판 감소증에 의해 유발된 빈혈의 예방 또는 치료를 위한 것인, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물을 250 mg 내지 4,000 mg으로 포함하는, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 토코페롤 (tocopherol)을 더 포함하는, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 토코페롤을 0.1 mg 내지 3 mg으로 포함하는, 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여되는 것인, 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 단위 복용량 (unit dose) 형태인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 연질 젤라틴 캡슐인, 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 말초 혈액 전구 세포 (mobilizing peripheral blood progenitor cells, PBPCs)를 동원하기 위한, 조성물.
  21. 항암화학요법 약물 및 하기 화학식 2의 화합물을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물,
    [화학식 2]
    Figure pat00017
    .
  22. 제21항에 있어서, 상기 암은 G-CSF에 의해 유도 또는 자극될 수 있는 것인, 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 항암화학요법 약물은 젬시타빈(Gemcitabine), 타목시펜(Tamoxifen), 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide), 이마티닙(Imatinib), 레날리도마이드(Lenalidomide), 보르테조밉(Bortezomib), 페메트렉시드(Pemetrexed), 메토트렉세이트(Methotrexate), 파클리탁셀(Paclitaxel), 에토포시드(Etoposide), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 메클로레타니메(Mechlorethanime), 클로람부실(Chlorambucil), 멜팔란(Melphalan), 카무스틴(Carmustine, BCNU), 로무스틴(Lomustine, CCNU), 이포스파마이드(Ifosfamide), 프로카르바진(Procarbazine), 다카르바진(Dacarbazine, DTIC), 알트레타민(Altretamine), 메스나(Mesna), 시스플라틴(Cisplatin), 카르보플라틴(Carboplatin), 악티노마이신 D(Actinomycin D), 독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 6-메르캅토푸린(6-Mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-Thioguanine), 아이다루비신(Idarubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미토산트론(Mitoxantrone), 아자티오프린(Azathioprine), 2-클로로디옥시아데노신(2-Chloro deoxyadenosine), 히드록시유레아(Hydroxyurea), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 사이토신 아라비노사이드(Cytosine arabinoside), 아자시티딘(Azacytidine), 플루다라빈 인산염(Fludarabine phosphate), 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 비노렐빈(Vinorelbine), 도세탁셀(Docetaxel), Nab-파클리탁셀(Nab-paclitaxel), 다사티닙(Dasatinib) 및 수니티닙(Sunitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 조성물.
  24. 제21항에 있어서, G-CSF를 더 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 2의 화합물 및 G-CSF는 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것인, 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 보체 3 (C3)의 상향 조절 억제 또는 활성화 억제를 위한, 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 말초 혈액 전구 세포 (mobilizing peripheral blood progenitor cells, PBPCs)를 동원하기 위한, 조성물.
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