RU2632098C2 - Композиция для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицеридное соединение - Google Patents
Композиция для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицеридное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632098C2 RU2632098C2 RU2016109986A RU2016109986A RU2632098C2 RU 2632098 C2 RU2632098 C2 RU 2632098C2 RU 2016109986 A RU2016109986 A RU 2016109986A RU 2016109986 A RU2016109986 A RU 2016109986A RU 2632098 C2 RU2632098 C2 RU 2632098C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- palmitoyl
- cancer
- stearoyl
- group
- oleoyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 86
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 title abstract description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title description 35
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title description 33
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 37
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 37
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims description 4
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 claims description 4
- -1 linoleoil Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N (1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl) (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N 0.000 description 50
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 35
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 102000013968 STAT6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 11
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 6
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 4
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000006381 STAT1 Transcription Factor Human genes 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003725 ONE-Glo Luciferase Assay System Methods 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N PLA Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000013616 RNA primer Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101000960939 Rattus norvegicus Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010675 chips/crisps Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008975 immunomodulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000008446 instant noodles Nutrition 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/32—Bones; Osteocytes; Osteoblasts; Tendons; Tenocytes; Teeth; Odontoblasts; Cartilage; Chondrocytes; Synovial membrane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для подавления раковых заболеваний крови, содержащую в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к композициям для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, содержащим в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицеридное соединение, и к их применению.
Уровень техники
Рак, или злокачественная опухоль, или злокачественное новообразование - это группа клеток, образовавшаяся путем неограниченного размножения клеток делением и пролиферации, обусловленных возникшим по тем или иным причинам нарушением регуляции клеточного роста и, соответственно, расстройством равновесия между делением клеток и апоптозом. Раковые заболевания проявляются в различных частях организма - более чем в 100 частях, включая органы, лейкоциты, кости, лимфатические узлы и др., и развиваются в тяжелые поражения из-за проникновения опухоли в окружающие ткани и перехода в другие органы. Причины рака включают внешние факторы и факторы окружающей среды, например воздействие химических веществ, вирусов, бактерий, ионизирующего излучения и др., и внутренних, организменных факторов, например врожденных генных мутаций и др. В последнее время оживился интерес к связи между хроническим воспалением и раком; сообщалось множество данных, свидетельствующих об этой связи. В 25% всех случаев рака имеют место инфекция и хроническое воспаление; известно, что при хронических воспалительных процессах и заболеваниях, связанных с реакционноспособными формами кислорода (ROS), риск развития рака значительно повышен. Предполагается, что различные вещества-посредники, участвующие в регуляции воспалительной реакции, а именно цитокины, свободные радикалы, факторы роста и др., вызывают генетические и эпигенетические изменения, например мутации в генах - супрессорах опухолей, метилирование ДНК, посттранскрипционные модификации и др., что влияет на поддержание клеточного гомеостаза и в дальнейшем приводит к возникновению и развитию рака.
Если раковое заболевание обнаружено на ранней стадии, могут быть эффективны такие лечебные мероприятия, как химио- или лучевая терапия. Однако это лечение сопровождается побочными эффектами, создающими большие проблемы. Если раковое заболевание обнаружено на такой поздней стадии, что состояние больного приближается к терминальному, или имеет место метастазирование рака, то приходится смириться со значительным ухудшением качества жизни и отсутствием специфического лечения. Поэтому в лечении рака возник новый подход: ведутся исследования с целью разработки препаратов, подавляющих развитие рака или его метастазирование, не обладающие тяжелыми побочными эффектами и в то же время терапевтически эффективные, на основе малотоксичных природных материалов. Было обнаружено, что при лечении, основанном на природных продуктах, слабее такие побочные эффекты, как подавление гемопоэза и иммунной защиты, которые часто наблюдаются при химио- и лучевой терапии.
Из оленьих рогов были выделены вещества, обозначаемые ЕС-18, которые представляют собой моноацетилдиглицеридные соединения. Известно, что ЕС-18 повышает выживаемость подопытных животных с экспериментальным сепсисом при перевязке и проколе слепой кишки и не обладает токсичностью при проверке по стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP). Однако действие моноацетилдиацилглицеринов, включая ЕС-18, при раковых заболеваниях крови или метастазировании рака не известно и не описано. Поэтому авторы изобретения поставили своей целью найти вещество на основе природных продуктов или новое соединение, которое подавляло бы раковые заболевания крови или метастазирование рака, и обнаружили, что моноацетилдиацилглицерины подавляют секрецию интерлейкина-4 (IL-4) и активацию белка STAT-6 - одного из факторов транскрипции, участвующих в передаче клеточных сигналов, тем самым разрушая микроокружение, необходимое для роста раковой ткани, и что их можно использовать для предотвращения или лечения раковых заболеваний крови или подавления метастазирования рака.
Раскрытие изобретения
Задачи изобретения
Цель изобретения - предложить фармацевтическую композицию и функциональный продукт лечебного питания для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, содержащие в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-22 атомов углерода.
Другая цель изобретения - предложить способ предотвращения или лечения раковых заболеваний крови или подавления метастазирования рака, включающий этап введения указанной выше фармацевтической композиции по данному изобретению индивиду, у которого имеется или подозревается рак крови или происходит метастазирование рака.
Техническое решение поставленных задач
Для достижения указанных выше целей в этом изобретении предлагаются фармацевтическая композиция и функциональный продукт лечебного питания для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, содержащие в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-22 атомов углерода. В настоящем документе термин «жирнокислотная группа» означает карбоксильную группу жирной кислоты без ОН-группы.
Говоря конкретно, фармацевтическая композиция для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака по изобретению включает моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1. По изобретению термин «моноацетилдиацилглицерин» означает производное глицерина, в котором имеются одна ацетильная группа и две ацильных группы и которое можно назвать моноацетилдиацилглицерином (MADG).
В моноацетилдиацилглицерине, представленном формулой 1, R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-22 атомов углерода. Предпочтительно примеры R1 и R2, не имеющие ограничительного характера, включают пальмитоил, олеоил, линолеоил, линоленоил, стеароил, миристоил, арахидоноил и др. Предпочтительные комбинации R1 и R2 (R1/R2) включают олеоил/пальмитоил, пальмитоил/олеоил, пальмитоил/линолеоил, пальмитоил/линоленоил, пальмитоил/арахидоноил, пальмитоил/стеароил, пальмитоил/пальмитоил, олеоил/стеароил, линолеоил/пальмитоил, линолеоил/стеароил, стеароил/линолеоил, стеароил/олеоил, миристоил/линолеоил, миристоил/олеоил и др. В отношении оптической активности моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, может быть (R)-формой, (S)-формой или рацемической смесью.
В одном из воплощений изобретения моноацетилдиацилглицерин является соединением, представленным формулой 2.
Соединение, представленное формулой 2, это 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин, который в настоящем документе иногда называется "ЕС-18". В соединении, представленном формулой 2, R1 и R2 представляют пальмитоил и линолеоил соответственно.
Моноацетилдиацилглицерины можно выделить из природного источника - рогов оленей или же их можно получить синтетическими методами, известными в органической химии (см. зарегистрированные патенты Кореи №10-0789323). Конкретно, проделывается следующее. Материал оленьих рогов экстрагируют гексаном, затем остаток экстрагируют хлороформом и хлороформ удаляют, получая экстракт. Объем растворителей для экстракции берется таким, чтобы экстрагируемый материал был полностью погружен в растворитель, но не более. Как правило, на 1 кг оленьих рогов берут около 4-5 литров гексана и/или хлороформа (сказанное здесь не имеет ограничительного характера). Полученные этим способом экстракты далее фракционируют и очищают путем хроматографии на колонках с силикагелем и тонкослойной хроматографии, в результате чего выделяют моноацетилдиацилглицерин по данному изобретению. Растворитель для экстракции выбирают (не ограничиваясь перечисленным здесь) из хлороформа/метилового спирта, гексана/этилацетата/уксусной кислоты.
Способ химического синтеза для получения моноацетилдиацилглицеринов описан в зарегистрированных патентах Кореи №10-0789323. В частности, этот способ включает (а) этап получения соединения вида 1-R1-3-защитная группа-глицерин путем присоединения защитной группы в положении 3 1-R1-глицерина; (b) этап получения соединения вида 1-R1-2-R2-3-защитная группа-глицерин путем введения R2 в положение 2 соединения l-R1-3-защитная группа-глицерин; и (с) этап получения желаемого соединения - моноацетилдиацилглицерина - путем проведения реакции депротекции и одновременно реакции ацетилирования соединения 1-R1-3-защитная группа-глицерин. При необходимости полученный моноацетилдиацилглицерин можно далее очистить. Или же моноацетилдиацилглицерины можно получить путем кислотного разложения (ацетолиза) фосфатидилхолина; сказанное здесь не имеет ограничительного характера. В объем данного изобретения входят также стереоизомеры соединений, представленных формулой (I).
В изобретении показано, что моноацетилдиацилглицерины могут сокращать секрецию IL-4 и, следовательно, их можно эффективного использовать для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака.
В контексте изобретения термин «рак/раковое заболевание» означает состояние, при котором аномальные клетки, которые в норме должны уничтожаться, из-за расстройства клеточной регуляции остаются жизнеспособными, избыточно размножаются и проникают в окружающие ткани и органы, формируя объемные образования и разрушая или нарушая существовавшую структуру ткани и/или органа. Термин «рак/раковое заболевание» в настоящем документе употребляется взаимозаменяемо с терминами «злокачественная опухоль», «злокачественное новообразование», «злокачественный процесс». Термин «противораковый» означает обладание любой активностью, подавляющей пролиферацию раковых клеток или убивающей их. По изобретению раковое заболевание крови выбирают (не ограничиваясь перечисленным здесь) из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы. Термин «метастазирование» означает (не ограничиваясь сказанным здесь) распространение раковых клеток, в частности злокачественных клеток, ассоциированных с раковым заболеванием крови, из одного органа или части тела в окружающие ткани/органы или в другие органы. Большинство злокачественных/опухолевых/раковых клеток обладают способностью распространяться и давать начало новым злокачественным образованиям - метастазам. Раковые клетки выходят из первичного ракового очага в лимфатическую или кровеносную систему, перемещаются по сосудам и дают начало клеточному росту в до того нормальной ткани в другой части тела. Образование метастазов, являющееся характерной чертой злокачественных опухолей, отмечается в 90% случаев смерти от рака. Подавление метастазирования рака по изобретению является средством подавления распространения раковых клеток в другие органы или в окружающие ткани. В настоящем документе термин «предотвращение/профилактика» подразумевает любые мероприятия, подавляющие или задерживающие возникновение или метастазирование рака путем введения фармацевтической композиции по данному изобретению, а термин «лечение» подразумевает любые мероприятия, которые ослабляют или положительным образом изменяют симптомы, обусловленные раковым заболеванием и/или метастазированием рака.
Макрофаги, ассоциированные с опухолями (ТАМ), которые связаны с прогрессированием и метастазированием рака, обнаруживаются преимущественно по периферии опухолевой массы. Новым методом противораковой терапии является метод изменения микроокружения опухоли путем воздействия на макрофаги, ассоциированные с опухолями, веществами, играющими роль в иммунологических реакциях, уровень экспрессии которых в этих клетках повышен. Известно, что клетки ТАМ, будучи фенотипически макрофагами второго типа активации (М2), индуцируются главным образом цитокинами, производимыми клетками Th2, например интерлейкинами (IL-4, IL-13) и др. Клетки ТАМ выделяют фактор, стимулирующий ангиогенез, и металлопротеиназы, а также участвуют в сигнальных путях, которые регулируют функционирование фибробластов, служащих стромальными элементами опухоли, и таким образом способствуют пролиферации и метастазированию опухолевых клеток.
В контексте изобретения термин «интерлейкин-4 (IL-4)» означает выделяемые лимфоцитами Th2 (а также эозинофилами, тучными и некоторыми другими клетками) цитокины, обладающие различными иммуномодулирующими функциями. Сообщалось, что во многих раковых клетках IL-4 присутствует в более высокой концентрации, чем в нормальных тканях, и что он в большом количестве производится лимфоцитами, инфильтрующими опухоли (клетки TIL). В частности, известно, что IL-4 принадлежит к числу цитокинов, активирующих клетки ТАМ: IL-4 вызывает активацию макрофагов с фенотипом М2, тем самым индуцируя опухолевые рост, ангиогенез и метастазирование.
Также показано, что моноацетилдиацилглицерины способны подавлять активацию белка STAT-6; таким образом, эти соединения могут быть эффективно использованы для подавления раковых заболеваний крови и метастазирования рака. В контексте изобретения термином «белок STAT-6" обозначается фактор транскрипции, играющий важную роль в осуществлении биологического ответа, опосредуемого IL-4. А именно, активация STAT-6, состоящая в его фосфорилировании, которое индуцируется при участии IL-4, приводит к активации пути передачи клеточных сигналов IL-4/STAT-6. Известно, что этот сигнальный путь играет важную роль в противодействии пролиферации клеток/клеточному росту и в апоптозе: ингибирование STAT-6 вызывает апоптоз и подавление метастазирования, а также разрушение микроокружения, необходимого для роста злокачественной ткани. Таким образом, композиция по изобретению может быть использована в качестве средства, эффективного в отношении опухолей, и в сочетании таких средств.
В примерах изобретения показано, что i) когда клетки линий U937, А549 и Jurkat подвергают обработке интерлейкином-4 и ЕС-18, фосфорилирование белка STAT6 подавляется зависимым от концентрации ЕС-18 образом (см. Экспериментальный пример 1; фиг. 1 и 2) и ii) когда белок STAT-6 испытывает воздействие ЕС-18 после того, как STAT-6 активировался в результате обработки клеток НЕК293 и А549 интерлейкином-4, то активность STAT-6 снижена (см. Экспериментальный пример 2; фиг. 3). В другом примере изобретения показано, что количество секретируемого IL-4 снижается в зависимости от концентрации ЕС-18, как следует из проведенного методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) определения количества выделяемого IL-4 в зависимости от концентрации ЕС-18 в клетках базофильного лейкоза крыс RBL-2H3 (см. Экспериментальный пример 3; фиг. 4 и 5); это позволяет полагать, что моноацетилдиацилглицерины эффективны для лечения раковых заболеваний крови или метастазирования рака. В частности, клетки множественной миеломы (поражающей костную ткань) человека RPMI 8226 трансплантировали самцам голых мышей и вводили им перорально испытываемое соединение по данному изобретению (ЕС-18), после чего оценивали эффект подавления опухолевого роста. В группе особей, которые получали ЕС-18 в дозе 500 мг/кг массы тела, объем опухолей статистически значимо уменьшался, также статистически значимо уменьшалась масса опухолей по сравнению с группой особей, служившей отрицательным контролем. Соответственно показано, что ЕС-18 подавляет опухолевый рост (см. Экспериментальный пример 4; фиг. 6 и 7), что свидетельствует об эффективности моноацетилдиацилглицеринов для предотвращения или лечения раковых заболеваний крови или подавления метастазирования рака.
В состав фармацевтической композиции по изобретению, содержащей моноацетилдиацилглицерины, могут также входить обычно используемые фармацевтически приемлемые носители, разбавители или иные эксципиенты. Количество моноацетилдиацилглицеринов в фармацевтической композиции по данному изобретению может варьировать в широких пределах без каких-либо специфических ограничений; конкретно содержание моноацетилдиацилглицеринов в фармацевтической композиции по данному изобретению составляет от 0,0001% до 100,0% (масса/масса), предпочтительно от 0,001% до 50% (масса/масса), более предпочтительно от 0,01% до 20% (масса/масса) относительно общего количества композиции.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена различными лекарственными формами для перорального и неперорального введения, например лекарственными формами, выбираемыми из группы, состоящей из таблеток, болюсов, порошков, гранул, капсул (например, мягких или жестких желатиновых капсул), эмульсий, суспензий, сиропов, эмульгируемых концентратов, стерилизованных водных растворов, неводных растворов, лиофилизованных препаратов, суппозиториев и др. При составлении композиции по изобретению могут использоваться обычно применяемые разбавители или иные эксципиенты, например наполнители, объмообразующие агенты, связующие вещества, увлажняющие агенты, дезинтегрирующие агенты и поверхностно-активные вещества. Твердые препараты для перорального применения по изобретению включают таблетки, болюсы, порошки, гранулы, капсулы и проч.; эти твердые препараты могут быть получены путем смешивания одного или более активных компонентов и по меньшей мере одного из таких эксципиентов, как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза, желатин и др. Помимо указанных эксципиентов, можно использовать агенты, улучшающие скольжение, например стеарат магния и тальк. Жидкие препараты по изобретению для перорального применения включают эмульсии, суспензии, сиропы и проч.; они могут также содержать обычно используемые разбавители, например воду или жидкий парафин или различные агенты - увлажняющие, подслащивающие, ароматизирующие и консервирующие. Препараты для неперорального применения включают стерилизованные водные растворы, неводные растворы, лиофилизованные препараты, суппозитории и проч.; растворители для таких растворов включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и эфиры для инъекций с помощью шприца, например этилолеат. Материалы для основы суппозиториев включают витепсол, макрогол, твин (Tween-61), масло какао, лаурин и глицериножелатин.
Композиция по изобретению вводится в организм в фармацевтически эффективном количестве. Термин «фармацевтически эффективное количество» в настоящем документе употребляется применительно к такому количеству композиции, которое достаточно для достижения желаемого результата при лечебных мероприятиях. Фармацевтически эффективное количество определяется соответственно типу, возрасту и полу индивида, характеру заболевания и степени его тяжести, активности взятого препарата, чувствительности к нему данного индивида, времени, продолжительности и пути введения, скорости выведения из организма и другим критериям, известным в области медицины. Композиция по изобретению может вводиться в организм в отдельности или же одновременно либо последовательно с другими лекарственными средствами; введение может быть однократным или многократным. В свете всех указанных выше факторов важно дозировать количество композиции так, чтобы достигался максимально возможный лечебный эффект при минимальных побочных явлениях или их отсутствии; дозировку композиции по изобретению вполне может определить специалист в данной области техники. Предпочтительное количество композиции по изобретению может варьировать соответственно состоянию индивида, его массе тела, степени тяжести заболевания, характеру препарата, пути и продолжительности введения. Нужное суммарное количество композиции, вводимое за сутки, определяет врач, специализирующийся в соответствующей области медицины; обычно оно составляет от 0,001 мг/кг массы тела до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 мг/кг до 200 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг и вводится в один прием или в несколько приемов на протяжении суток. Композицию по изобретению можно вводить любому индивиду, которому требуется подавление ракового заболевания крови или метастазирования рака. Например, композицию по изобретению моно вводить не только людям, но и животным (в частности, млекопитающим), например обезьянам, собакам, кошкам, кроликам, морским свинкам, крысам, мышам, коровам, овцам, свиньям, козам и др. Композицию по изобретению можно вводить в организм различными обычно применяемыми для введения лекарственных средств способами, например перорально или ректально, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрацеребрально.
В другом аспекте изобретения предлагается функциональный продукт лечебного питания для подавления ракового заболевания крови или метастазирования рака, включающий в качестве активного компонента моноацетилдиацилглицерины, описываемые формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют (не ограничиваясь указанным здесь) жирнокислотную группу из 14-22 атомов углерода.
Подробнее, моноацетилдиацилглицерины по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно включать в состав функционального продукта лечебного питания для подавления ракового заболевания крови или метастазирования рака. Эти соединения и подавление раковых заболеваний крови или метастазирования рака подробно описаны ранее. Термин «улучшение» означает любое изменение, ослабляющее симптомы или положительным образом влияющее на проявления заболевания у индивида, у которого имеется либо подозревается раковое заболевание крови или метастазирование рака.
В состав функционального продукта лечебного питания композиция по изобретению включается в отдельности или вместе с другим активным компонентом. Количество соединений по изобретению в функциональном продукте лечебного питания определяют соответственно предполагаемому применению этого продукта. Как правило, при изготовлении функционального продукта (в том числе напитка) лечебного питания композиция по изобретению включается в его состав в количестве менее чем 15 массовых долей, предпочтительно менее 10 массовых долей. В случае продолжительного использования функционального продукта лечебного питания с целью поддержания здоровья индивида количество композиции в нем может быть уменьшено. Однако, поскольку активный компонент продукта не вызывает никаких негативных эффектов, количество композиции в продукте может быть больше указанного выше. Функциональный продукт лечебного питания, включающий композицию по изобретению, может представлять собой любой обычный пищевой продукт или напиток. Конкретные примеры включают мясные продукты, колбасные изделия, хлеб, шоколад, конфеты, чипсы и подобные продукты, печенье, пиццу, лапшу быстрого приготовления, макаронные изделия, жевательную резинку, мороженое, молочные продукты, супы, прохладительные безалкогольные напитки, чай, алкогольные напитки, витаминные комплексные препараты и др. При необходимости пищевой продукт по изобретению включает также корм для животных.
В том случае, когда функциональный продукт лечебного питания является напитком, он может включать обычно используемые в напитках подсластители, ароматизирующие агенты, природные углеводы и др. Примеры природных углеводов включают моносахариды, например глюкозу и фруктозу; дисахариды, например мальтозу и сахарозу; полисахариды, например декстрин и циклодекстрин; сахарные спирты, например ксилит, сорбит и эритрит. Предпочтительное количество природных углеводов в напитке по данному изобретению составляет от 0,01 г до 0, 04 г, более предпочтительно от 0,02 до 0,03 г на 100 мл. Примеры подсластителей включают природные агенты, например тауматин и экстракт стевии, и искусственные вещества, например сахарин и аспартам. Функциональный продукт лечебного питания по изобретению может также включать различные питательные добавки, витамины, электролиты, ароматизирующие агенты, красители, пектиновые кислоты и их соли, альгиновую кислоту и ее соли, органические кислоты, защитные коллоиды, загустители, агенты для подведения рН, стабилизирующие агенты, консерванты, глицерин, спирт, соки и др.
В другом аспекте изобретения предлагается способ для предотвращения или лечения ракового заболевания крови или для подавления метастазирования рака, включающий этап введения фармацевтической композиции по данному изобретению индивиду, у которого имеется либо подозревается раковое заболевание крови или метастазирование рака. Понятие «индивид, у которого имеется либо подозревается раковое заболевание крови или метастазирование рака» включает не только животных и людей, у которых имеется раковое заболевание крови или происходит метастазирование рака, но и тех, у которых возможно их возникновение. Индивидов, у которых имеется либо подозревается раковое заболевание крови или метастазирование рака, можно эффективно лечить путем введения фармацевтической композиции по данному изобретению. Термин «введение» означает, что фармацевтическая композиция по данному изобретению каким-либо образом попадает в организм индивида, у которого имеется либо подозревается раковое заболевание крови или метастазирование рака. Путь введения может быть любым - пероральным или непероральным.
Способ лечения раковых заболеваний крови по изобретению включает этап введения нуждающемуся в том индивиду эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей моноацетилдиацилглицерины, описываемые формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли. Сколько нужно вводить препарата суммарно за сутки, определяет врач; обычно суточная доза составляет от около 0,001 мг/кг массы тела пациента до около 1000 мг/кг, предпочтительно от около 0,05 мг/кг до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг. Суточная доза может быть введена в один прием (раз в день) или в несколько приемов на протяжении суток. Впрочем, конкретное терапевтически эффективное количество моноацетилдиацилглицеринов для индивида варьирует в зависимости от характера и выраженности желаемой реакции организма в ходе лечения, состава композиции, в том числе от присутствия в ней другого активного агента, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания индивида, времени и пути введения препарата, соотношения компонентов в композиции, продолжительности курса лечения, других препаратов, используемых параллельно с данным в ходе лечения, и различных других факторов, известных в области медицины.
Полезный эффект изобретения
Моноацетилдиацилглицерины по изобретению эффективно подавляют экспрессию интерлейкина-4 и активность белка STAT-6, не обладая побочными эффектами, свойственными существующими на сегодняшний день агентами для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, не токсичны и оказывают выраженное терапевтическое действие. Таким образом, эти соединения можно с успехом использовать для предотвращения и лечения раковых заболеваний крови или метастазирования рака и улучшения состояния больных с такой патологией.
Краткое описание иллюстраций
Фигура 1 представляет данные анализа лизата клеток U937 методом вестерн-блоттинга, демонстрирующие подавление вызываемого интерлейкином-4 фосфорилирования STAT-6 в результате воздействия на клетки ЕС-18: (А) фосфорилирование STAT-6, индуцируемое IL-4, в зависимости от концентрации ЕС-18; (B) фосфорилирование STAT-6, индуцируемое IFN-γ, в зависимости от концентрации ЕС-18.
Фигура 2 представляет данные анализа лизата клеток А549 (A), U937 (В) и Jurkat (C) методом вестерн-блоттинга, демонстрирующие подавление индуцируемого IL-4 фосфорилирования STAT-6 в зависимости от концентрации ЕС-18.
Фигура 3 представляет данные об интенсивности люциферазной флуоресценции, обусловленной индуцируемой IL активацией STAT-6, и STAT-1, активируемым при участии IFN-γ, в зависимости от концентрации ЕС-18, в клетках НЕК293 и А54.
Фигура 4 представляет данные, полученные методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), о подавлении секреции IL-4 в клетках RBL-2H3 в зависимости от концентрации ЕС-18.
Фигура 5 демонстрирует изменение секреции IL-4 в клетках RBL-2H3 во времени (6 часов, 15 часов и 24 часа) в зависимости от концентрации ЕС-18.
Фигура 6 демонстрирует уменьшение объема опухолей в результате воздействия ЕС-18 у голых мышей, которым трансплантировали раковые клетки крови человека.
Фигура 7 демонстрирует уменьшение массы опухолей в результате воздействия ЕС-18 у голых мышей, которым трансплантировали раковые клетки крови человека.
Фигура 8_представляет фотографии, демонстрирующие изменение размеров опухолей у мышей с экспериментально вызванным раковым заболеванием крови в результате введения ЕС-18 по сравнению с положительным и отрицательным контролями.
Осуществление изобретения
Более подробно изобретение будет описано с помощью прилагаемых иллюстраций, которые предназначены для лучшего понимания данного изобретения и не имеют ограничительного характера.
Пример
Культуры клеток
Человеческие клетки линий U937, А549, Jurkat, НЕК293 и крысиные клетки линии RBL-2H3 из Американской коллекции клеточных культур (АТСС, Роквилл, шт. Мэриленд, США) культивировали при температуре 37°C во влажной атмосфере, содержавшей 5% CO2. Клетки линий U937, Jurkat, К562 и А549 культивировали в среде RPMI1640 (Life Technologies, Карлсруэ, Германия), содержавшей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS, HyClone, Логан, шт. Юта, США), 2 мМ L-глутамина, 100 мкг/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies). Клетки линии НЕК293 культивировали в среде DMEM; клетки линии RBL-2H3 культивировали в среде MEM.
Экспериментальный пример 1
Подавление фосфорилирования белка STAT-6 под действием ЕС-18
Клетки, обработанные ЕС-18, IL-4 и гамма-интерфероном (IFN-γ) подвергали лизису холодным лизирующим буферным раствором, содержавшим SDS [(50 мМ HEPES; 150 мМ NaCl; 0,2 мМ EDTA; 0,5% NP-40; 0,1% SDS; 1 мМ Na3VO4; 10 мМ NaF и полный протеазный ингибирующий коктейль (Roche)] в течение 30 минут на льду. После разрушения клеток выделяли РНК, отделяли водный раствор от нерастворимого осадка путем центрифугирования лизата клеток в течение 30 минут при 13000 об/мин на высокоскоростной центрифуге. Определяли количество полученного водного раствора клеточного содержимого и проводили его разделение путем электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (10-12% SDS-PAGE). Клеточные белки, разделившиеся в геле, переносили на поливинилиденфторидную (PVDF) мембрану (Millipore, Биллерика, шт. Массачусетс, США) в течение 2 часов при напряжении 100 В.
Для определения количества фосфорилированных белков STAT1, STAT6 в клетках нагруженную мембрану инкубировали с поликлональными кроличьими антителами против STAT1, STAT6 и против фосфорилированных STAT1, STAT6 (Cell signaling Technology, США) (1:1000), служившими первичными антителами, при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем мембрану инкубировали с козьими антителами против кроличьего IgG, конъюгированными с пероксидазой хрена (Santa Cruz Biotechnology, США) (1:3000) служившими вторичными антителами, при комнатной температуре в течение 60 минут. Такое же количество клеточных белков подтверждалось результатами, получаемыми с поликлональными кроличьими антителами против STAT1, STAT6. После инкубации с антителами мембрану инкубировали с раствором для усиления хемилюминесценции (ECL, Millipore, Биллерика, шт. Массачусетс, США) и экспонировали на рентгеновскую пленку. По полосе на пленке определяли количество фосфорилированного STAT.
Полученные результаты показывают, что STAT-6 фосфорилируется в эпителиальных клетках А549 и в клетках иммунной системы U937 и Jurkat, причем количество фосфорилированного STAT-6 снижается в случае предварительной обработки ЕС-18 зависимым от его концентрации образом (см. фиг. 1-А и 2-А, В, С). Фиг. 1В демонстрирует, что снижения фосфорилирования STAT-1 под действием ЕС-18 не происходит.
Экспериментальный пример 2
Определение подавления активации STAT-6 под действием ЕС-18 с помощью люциферазного репортера
Вектор p4xSTAT6-Luc2P (Addgene), содержащий элемент STAT-6 (SIE), с которым связывается STAT-6, ввели в клетки линий НЕК293 и А549. Для определения подавления активации STAT-6 под действием ЕС-18 клетки предварительно обрабатывали ЕС-18 и затем IL-4. Также определяли активацию STAT-1, используя вектор pGL4.45[luc2P/ISRE/Hygro] (Promega), содержащий стимулируемый интерфероном элемент ответа (ISRE), с которым связывается STAT-1.
Клетки НЕК293 и А549 диссоциировали путем обработки трипсином-EDTA, после чего наносили на культуральный планшет. С помощью реагента для трансфекции Attractene (Qiagen) клетки трансфицировали p4xSTAT6-Luc2P и pGL4.45[luc2P/ISRE/Hygro] и инкубировали при температуре 37°C в атмосфере, содержавшей 5% СО2, в течение суток. На следующий день клетки собирали с планшета и в количестве 0,1 мл наносили на 96-луночный планшет по 5×104 клеток на лунку; инкубировали при температуре 37°C в атмосфере, содержавшей 5% CO2, в течение суток. На следующий день клетки обрабатывали ЕС-18 в различных концентрациях в течение 1 часа, после чего обрабатывали IL-4 и IFN-γ (10 нг/мл). Инкубировали при температуре 37°C в атмосфере, содержавшей 5% CO2, в течение 6 часов, после чего определяли активность люциферазы, используя реагент ONE-Glo Luciferase Assay System (Promega). A именно, в каждую лунку вносили 0,1 мл смеси (1:1) реагента ONE-Glo Luciferase Assay System и субстрата. Через 3 минуты измеряли интенсивность флуоресценции, обусловленной IL-4 и IFN-γ, используя ONE-Glo Luciferase Assay System (Promega) следующим образом: в каждую лунку 96-луночного планшета вносили 0,1 мл смеси (1:1) буферного раствора ONEONE-Glo™ Luciferase Assay Buffer и субстрата и через 3 минуты измеряли интенсивность флуоресценции с помощью многофункционального планшетного анализатора VICTOR X Multilabel Plate Reader (PerkinElmer) в течение 0,5 секунды.
В клетках, подвергавшихся предварительной обработке ЕС-18 в различных концентрациях, по сравнению с клетками, на которые воздействовали только IL-4, люциферазная флуоресценция была слабее, что указывало на пониженную активность STAT-6 в клетках, обработанных ЕС-18. В то же время люциферазная флуоресценция, обусловленная STAT-1, под действием ЕС-18 в клетках, обработанных IFN-γ, не изменялась (см. фиг. 3). Полученные результаты свидетельствуют, что в клетках НЕК293 и А549 активация STAT-6, индуцированная IL-4, под действием ЕС-18 подавляется.
Экспериментальный пример 3
Подавление экспрессии гена IL-4 под действием ЕС-18
Экспериментальный пример 3-1
Полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой
Клетки RBL-2H3 предварительно обрабатывали ЕС-18, после чего индуцировали клеточную активность антигеном для IgE, и произошедшие в результате изменения в уровнях мРНК экспрессируемого цитокина IL-4 определяли при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR). Выделяли суммарную РНК по стандартным протоколам; синтезировали кДНК, используя набор AccuScript High Fidelity 1st Strand cDNA Synthesis Kit (Stratagene) согласно инструкциям производителя. На этапе 2 реакций RT-PCR использовали праймер олиго-dT и обратную транскриптазу, пару специфичных праймеров и полимеразу Taq (Takara Co., Ltd.; Сига, Япония). При реакции PCR (1 мкл кДНК) брали 20 мкл, содержавшие 0,5 Ед ДНК-полимеразы Taq, 1 буферного раствора, 1 мМ смеси нуклеотидов dNTP mix (Takara) и пары специфичных праймеров.
Амплификацию осуществляли, используя амплификатор с активным регулированием GeneAmp PCR system 2700 (Applied Biosystems, Фостер Сити, шт. Калифорния, США) при следующих условиях: 5 минут при температуре 94°C, затем 45 секунд при температуре 94°C, 45 секунд при температуре 56°C и 1 минута при температуре 72°C; 25-40 циклов). Конечное удлинение проводили при температуре 72°C в течение 7 минут. В таблице 1 представлены последовательности праймеров, которые использовались для амплификации кДНК путем PCR. Праймеры подбирали с помощью программы Primer3 и приобретали в компании Bioneer, Inc. (Тэджон, Корея).
Продукт полимеразной цепной реакции выделяли, используя 1,5%-ный агарозный гель, окрашивали бромистым этидием (EtBr), визуализировали в проходящем УФ свете, используя автоматизированную систему Gel Doc 2000 (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, шт. Калифорния, США) и анализировали с помощью программы Quantity One (Bio-Rad Laboratories). Каждый образец исследовали по меньшей мере три раза; брали репрезентативные данные. Предварительную обработку клеток ЕС-18 в концентрациях 0,01; 0,1; 1,0 и 10 мкг/мл проводили в течение 1 часа, представляли антиген и затем инкубировали в течение 3 часов. После этого клетки подвергали лизису и выделяли РНК. Получали кДНК, используя обратную транскриптазу с праймерами поли-А + РНК. При амплификации использовали праймеры для IL-4 (см. таблицу 1). В качестве внутреннего стандарта использовали GAPDH.
Экспериментальный пример 3-2
Подтверждение эффекта подавления секреции IL-4 путем твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA")
Клетки обрабатывали ЕС-18 в концентрациях от 0,1 пг/мл до 10 мкг/мл в течение 1 часа и представляли антиген. Инкубировали при температуре 37°C в течение 18 часов, после чего клетки отделяли, чтобы получить супернатант. Определение крысиного IL-4, присутствовавшего в среде, где культивировались клетки RBL-2H3, проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) согласно протоколу, данному производителем, используя готовые имеющиеся в продаже моноклональные антитела (mAb) (BD Biosciences).
Полученные результаты подтвердили, что в клетках RBL-2H3, обработанных ЕС-18, экспрессия транскрипта IL-4 понижена пропорционально концентрации ЕС-18 (см. фиг. 4) и секреция IL-4, индуцированная антигеном, понижена соответственно обработке клеток RBL-2H3 ЕС-18 (см. фиг. 5). Кроме того, подтвердилось, что в каждый момент времени секреция IL-4 понижена в зависимости от концентрации ЕС-18: при концентрации ЕС-18 10 мкг/мл секреция IL-4 подавлена на 60% или более.
Экспериментальный пример 4
Определение противоопухолевого эффекта ЕС-18 с использованием животных моделей рака.
Самцам голых мышей трансплантировали клетки RPMI 8226, происходящие из множественной миеломы (поражающей костную ткань) человека, и вводили перорально ЕС-18; затем оценивали подавление опухолевого роста. В эксперименте было шесть групп животных по 10 особей в каждой: группа «отрицательный контроль»; особи, получавшие испытываемое вещество (ЕС-18) в дозе 500 мг/кг массы тела; группа «комбинированная терапия», в которой мыши получали 500 мг/кг массы тела испытываемого вещества (ЕС-18) и 80 мг/кг массы тела препарата, служившего положительным контролем (гемцитабина); группа «комбинированная терапия», в которой мыши получали 500 мг/кг массы тела испытываемого вещества (ЕС-18) и 120 мг/кг массы тела гемцитабина; группа «положительный контроль», в которой животные получали 80 мг/кг массы тела гемцитабина; группа «положительный контроль», в которой животные получали 120 мг/кг массы тела гемцитабина. В группе «отрицательный контроль» животным вводили оливковое масло. Испытываемое вещество (ЕС-18) вводили мышам в желудок один раз в сутки на протяжении четырех недель (всего 28 раз). Препарат, служивший положительным контролем (гемцитабин), вводили мышам в брюшную полость два раза в неделю на протяжении четырех недель (всего 8 раз). В период наблюдения животных осматривали раз в сутки, отмечая симптомы, и два раза в неделю измеряли массу тела и объем опухолей (в кубических миллиметрах). По окончании периода наблюдения опухоли иссекали и взвешивали (массу опухолей выражали в граммах). Полученные результаты представлены на фиг. 6 и 7. Как видно из этих иллюстраций, у мышей, получавших испытываемое вещество (ЕС-18) в дозе 500 мг/кг массы тела, объем и масса опухолей были существенно (статистически значимо) меньше, чем в группе «отрицательный контроль», то есть опухолевый рост был подавлен. Также у мышей с экспериментально вызванным раковым заболеванием крови в результате введения ЕС-18 и гемцитабина, служившего положительным контролем, изменялись размеры опухолей, что демонстрируют фотографии, приведенные на фиг. 8. Эта иллюстрация подтверждает, что введение ЕС-18 приводило к уменьшению размеров опухолей, сходному с таковым в случае положительного контроля.
Из приведенного выше описания специалистам в данной области техники понятно, что изобретение может быть воплощено и в других конкретных вариантах без отклонения от технической сущности или существенных признаков изобретения. Поэтому описанные выше примеры следует рассматривать как во всех отношениях иллюстративные и не имеющие ограничительного характера. Имеется в виду, что объем данного изобретения включает все варианты в диапазоне, определяемым приведенным выше описанием и прилагаемой формулой изобретения, а не набор конкретных примеров; также в объем данного изобретения входят все модификации, проистекающие из эквивалентных вариантов.
Claims (16)
1. Фармацевтическая композиция для подавления раковых заболеваний крови, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.
2. Композиция по п. 1, в которой R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из пальмитоила, олеоила, линолеоила, линоленоила, стеароила, миристоила и арахидоноила.
3. Композиция по п. 1, в которой R1 и R2 (R1/R2) выбирают из группы, состоящей из олеоила/пальмитоила, пальмитоила/олеоила, пальмитоила/линолеоила, пальмитоила/линоленоила, пальмитоила/арахидоноила, пальмитоила/стеароила, пальмитоила/пальмитоила, олеоила/стеароила, линолеоила/пальмитоила, линолеоила/стеароила, стеароила/линолеоила, стеароила/олеоила, миристоила/линолеоила, миристоила/олеоила.
4. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин является соединением, описываемым формулой 2:
5. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1, является природным веществом, выделенным из оленьих рогов.
6. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин подавляет секрецию IL-4.
7. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин подавляет активацию STAT-6.
8. Функциональный продукт лечебного питания для профилактики раковых заболеваний крови, содержащий в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода, причем раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.
9. Продукт по п. 8, в котором R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из пальмитоила, олеоила, линолеоила, линоленоила, стеароила, миристоила и арахидоноила.
10. Продукт по п. 8, в котором R1 и R2 (R1/R2) выбирают из группы, состоящей из олеоила/пальмитоила, пальмитоила/олеоила, пальмитоила/линолеоила, пальмитоила/линоленоила, пальмитоила/арахидоноила, пальмитоила/стеароила, пальмитоила/пальмитоила, олеоила/стеароила, линолеоила/пальмитоила, линолеоила/стеароила, стеароила/линолеоила, стеароила/олеоила, миристоила/линолеоила, миристоила/олеоила.
11. Способ предотвращения или лечения ракового заболевания крови, включающий введение пациенту, не являющемуся человеком, композиции по любому из пп. 1-7 и причем в котором раковое заболевание крови выбирают из группы, состоящей из лимфом, острых лейкозов, хронических лейкозов и множественной миеломы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2013-0098185 | 2013-08-19 | ||
KR20130098185 | 2013-08-19 | ||
PCT/KR2014/007620 WO2015026112A1 (ko) | 2013-08-19 | 2014-08-18 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액암 또는 암전이 억제용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016109986A RU2016109986A (ru) | 2017-09-26 |
RU2632098C2 true RU2632098C2 (ru) | 2017-10-02 |
Family
ID=52483844
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016109986A RU2632098C2 (ru) | 2013-08-19 | 2014-08-18 | Композиция для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицеридное соединение |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10058527B2 (ru) |
EP (1) | EP3037092B1 (ru) |
JP (1) | JP6201054B2 (ru) |
KR (1) | KR101621851B1 (ru) |
CN (2) | CN105792822B (ru) |
AU (1) | AU2014309635B2 (ru) |
CA (1) | CA2921841C (ru) |
ES (1) | ES2779047T3 (ru) |
RU (1) | RU2632098C2 (ru) |
WO (1) | WO2015026112A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6201054B2 (ja) * | 2013-08-19 | 2017-09-20 | エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレーションEnzychem Lifesciences Corporation | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効成分として含有する血液癌または癌転移抑制用組成物 |
WO2017082709A1 (ko) * | 2015-11-14 | 2017-05-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 용혈성 요독 증후군의 치료 방법 |
US10555923B2 (en) | 2015-11-14 | 2020-02-11 | Enzychem Lifesciences Corporation | Method for treating paroxysmal nocturnal hemoglobinuria |
KR101817552B1 (ko) * | 2016-10-13 | 2018-01-11 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101836822B1 (ko) * | 2016-10-17 | 2018-03-09 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR102076314B1 (ko) | 2018-07-16 | 2020-02-11 | (주) 에프엔지리서치 | 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도 |
WO2020144538A1 (en) * | 2019-01-07 | 2020-07-16 | Enzychem Lifesciences Corporation | Compositions and methods for modulating an inflammatory response |
CA3126887A1 (en) * | 2019-01-16 | 2020-07-23 | Enzychem Lifesciences Corporation | Methods and compositions for treatment of cancer |
US20220370397A1 (en) * | 2019-10-28 | 2022-11-24 | Enzychem Lifesciences Corporation | Methods and compositions for treatment of cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2341257C2 (ru) * | 2004-04-24 | 2008-12-20 | Санг-Хи КИМ | Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100283010B1 (ko) * | 1997-11-20 | 2001-04-02 | 전길자 | 녹용 추출물을 함유하는 조혈모세포 및 혈소판 전구세포 증식촉진용 조성물 |
EP1061932B1 (en) | 1997-11-20 | 2006-01-25 | Gil Ja Jhon | Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes |
KR100646781B1 (ko) | 1999-10-15 | 2006-11-17 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치용 박막 트랜지스터 기판 및 그의 제조 방법 |
KR20050103259A (ko) | 2004-04-24 | 2005-10-27 | 김상희 | 인터루킨-2 및 모노아세틸디글리세라이드-3을유효성분으로 함유하는 항암제 |
EP1740169B1 (en) * | 2004-04-24 | 2012-09-05 | Enzychem Lifesciences Corporation | Immunomoduating agent, anti-cancer agent and health food containing monoacetyldiacylglycerol derivatives |
KR100789323B1 (ko) | 2005-07-20 | 2007-12-28 | 주식회사 엔지켐 | 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체 |
JP6201054B2 (ja) * | 2013-08-19 | 2017-09-20 | エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレーションEnzychem Lifesciences Corporation | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効成分として含有する血液癌または癌転移抑制用組成物 |
-
2014
- 2014-08-18 JP JP2016536021A patent/JP6201054B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-18 RU RU2016109986A patent/RU2632098C2/ru active
- 2014-08-18 CN CN201480055291.2A patent/CN105792822B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-18 US US14/912,916 patent/US10058527B2/en active Active
- 2014-08-18 KR KR1020140107233A patent/KR101621851B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-18 EP EP14838256.7A patent/EP3037092B1/en active Active
- 2014-08-18 WO PCT/KR2014/007620 patent/WO2015026112A1/ko active Application Filing
- 2014-08-18 CN CN201910459431.7A patent/CN110327324A/zh active Pending
- 2014-08-18 CA CA2921841A patent/CA2921841C/en active Active
- 2014-08-18 AU AU2014309635A patent/AU2014309635B2/en not_active Ceased
- 2014-08-18 ES ES14838256T patent/ES2779047T3/es active Active
-
2018
- 2018-07-25 US US16/045,617 patent/US10857119B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-28 US US16/886,280 patent/US20200330421A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2341257C2 (ru) * | 2004-04-24 | 2008-12-20 | Санг-Хи КИМ | Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Myung-Hwan Kim et. al. "EC-18, a Synthetic Monoacetyldiacylglyceride, Ihhibits Hematogenous Metastasis of KIGB-5 Biliary Cancer in Hamster Model", J Korean Med Sci 2009, N 24, р. 474-480. ФЗ от 02.01.2000 г. N 29-ФЗ "О качестве и безопасности пищевых продуктов", найдено в Интернет на сайте: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_25584/bb9e97fad9d14ac66df4b6e67c453d1be3b77b4c/. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101621851B1 (ko) | 2016-05-31 |
US10058527B2 (en) | 2018-08-28 |
US10857119B2 (en) | 2020-12-08 |
US20190022047A1 (en) | 2019-01-24 |
CN105792822B (zh) | 2019-06-21 |
US20160256428A1 (en) | 2016-09-08 |
RU2016109986A (ru) | 2017-09-26 |
EP3037092A4 (en) | 2017-04-26 |
EP3037092B1 (en) | 2020-01-01 |
JP6201054B2 (ja) | 2017-09-20 |
AU2014309635A1 (en) | 2016-03-10 |
CA2921841C (en) | 2018-06-19 |
AU2014309635B2 (en) | 2017-04-06 |
CN105792822A (zh) | 2016-07-20 |
EP3037092A1 (en) | 2016-06-29 |
KR20150021464A (ko) | 2015-03-02 |
CN110327324A (zh) | 2019-10-15 |
WO2015026112A1 (ko) | 2015-02-26 |
CA2921841A1 (en) | 2015-02-26 |
ES2779047T3 (es) | 2020-08-13 |
US20200330421A1 (en) | 2020-10-22 |
JP2016528277A (ja) | 2016-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2632098C2 (ru) | Композиция для подавления раковых заболеваний крови или метастазирования рака, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицеридное соединение | |
AU2017341663B2 (en) | Composition for preventing or treating hepatitis containing monoacetyl diacylglycerol compound | |
US20160067270A1 (en) | Use of ginsenoside f2 for prophylaxis and treatment of liver disease | |
KR101825179B1 (ko) | 해당화 꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 il-6 매개성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
Chen et al. | Quercitrin extracted from Tartary buckwheat alleviates imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis in mice by inhibiting the Th17 cell response | |
Li et al. | IFN-γ contributes to the hepatic inflammation in HFD-induced nonalcoholic steatohepatitis by STAT1β/TLR2 signaling pathway | |
Kwon et al. | Nargenicin A1 attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory and oxidative response by blocking the NF-κB signaling pathway | |
WO2018066676A1 (ja) | 有機セレン化合物含有組成物 | |
KR102218540B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 | |
KR20110121072A (ko) | 인체 내 암세포주에 대한 증식억제활성으로 피부암, 폐암, 자궁암 및 위암에 대해 항암효과를 갖는 조성물의 개발 | |
KR101937435B1 (ko) | 글리시리직애씨드 및 이의 용도 | |
KR101536212B1 (ko) | 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 유효 성분으로 함유하는 trail-저항성 암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20210012394A (ko) | 브로콜리 잎을 유효성분으로 하는 면역 증강용 조성물 | |
JP2018100227A (ja) | 細胞接着因子発現抑制剤 | |
KR20150057503A (ko) | 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 시신경 척수염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |