JP5799171B2 - １−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法およびこれを利用した１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法 - Google Patents

１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法およびこれを利用した１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法およびこれを利用した１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法に関し、より詳しくは、カラムクロマトグラフィーによる精製過程なしに、高純度および高収率で１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを製造する方法およびこれを主要な中間体として使って高純度および高収率で１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールを製造する方法に関する。
鹿茸の一成分であるｒａｃ−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（ｒａｃ−１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）は鹿茸のクロロホルム抽出物から得られる造血幹細胞および血小板前駆細胞の増殖促進活性を示す活性成分中の最も活性が強い成分の一つとして知られている（大韓民国特許第１０−０２８３０１０号参照）。大韓民国特許第１０−０２９１７４３号には前記ｒａｃ−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールを（ａ）グリセロールから合成したり、（ｂ）ホスファチジルコリンの加酢酸分解反応から得られる二つの合成方法が開示されている。しかし、前記（ａ）方法は、全く位置選択性がなく、グリセロールとパルミチン酸の反応から生成された生成物の中で１−パルミトイルグリセロールをカラムクロマトグラフィーを通して分離し、分離した１−パルミトイルグリセロールを再び順次にアセチル化反応後、カラムクロマトグラフィーを利用した分離、リノレオイル化反応後にカラムクロマトグラフィーを利用した分離などの過程を経て目的化合物であるｒａｃ−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールを得ることであって、前記方法は位置選択性がなくて各段階ごとにカラムクロマトグラフィーを通して化合物を分離および精製しなければならないので、収率が非常に低いという短所がある（グリセロールから約３．２１％）。さらに、前記（ａ）方法は、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ'−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：ＤＣＣ）を利用したエステル化反応（Ｓｔｅｇｌｉｃｈ ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）であって、ＤＣＣとカルボン酸との付加体（ａｄｄｕｃｔ）におけるアシル基が移動する副反応が起こるので、これを抑制するために触媒として高価な４−ジメチルアミノピリジン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ：ＤＭＡＰ）を１当量以上に多量使用しなければならない。しかし、このような副反応を完全になくすことはできないし、反応の副生成物としてジシクロヘキシルウレア（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｕｒｅａ）が生成されてろ過および抽出でも完全に除去しにくいという短所がある。
通常、グリセロールの１位、２位に互いに異なる脂肪酸のエステル基を有しており、３位にアセチル基を含むグリセロール誘導体を位置選択的に合成する場合、様々な公知の方法でグリセロールの１位に位置選択的にエステル基を導入した後、２位のヒドロキシル基より反応性がさらに優れた３位のヒドロキシル基を保護し、２位にエステル基を導入しなければならない。しかし、前記方法はグリセロールの１、２および３位に位置選択的にエステル基を導入することはできるが、グリセロールの３位に誘導体を導入するために保護基を除去する場合、２位のエステル基が３位に転移する現象が非常に深刻に起こることになる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（２２），４９７３〜４９７７，１９８７参照）。また、保護基の導入および脱保護反応などを経なければならないので、合成段階が長くなる短所がある。
ただし、グリセロールの１位に脂肪酸のエステル基を含み、３位にアセチル基を含むグリセロール誘導体、例えば、下記化学式１で表される１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）から、１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）を合成する場合、前記欠点を克服することができるので、ラセミック（ｒａｃｅｍｉｃ）または光学活性１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを純粋な形態に合成できる方法が要求されている。
Figure 0005799171
したがって、本発明の目的は、カラムクロマトグラフィーによる分離および精製過程なしに、ラセミック（ｒａｃｅｍｉｃ）または光学活性１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを高純度および高収率で製造できる新たな１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを中間体として使用してカラムクロマトグラフィーによる分離および精製過程なしに、ラセミック（ｒａｃｅｍｉｃ）または光学活性１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールを高純度および高収率で製造できる新たな１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式２で表される１−パルミトイルグリセロールとアセチル化剤とを反応させて、下記化学式１で表される１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを含む反応混合物を形成する段階、および前記反応混合物を炭素数５ないし７の飽和炭化水素溶媒中で結晶化して、前記の光学活性な１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを分離する段階を含む１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法を提供する。
Figure 0005799171
 （前記化学式１で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
Figure 0005799171
 （前記化学式２で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
また、本発明は有機塩基の存在下に、リノール酸とピバロイルクロライドとを非極性有機溶媒中で反応させて混成無水物（ｍｉｘｅｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を製造する段階、および４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールと混成無水物とを反応させて、下記化学式３で表される１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールを製造する段階を含む１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法を提供する。
Figure 0005799171
 （前記化学式３で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
本発明による１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法は、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール（ラセミ体または光学活性体）をカラムクロマトグラフィーによる分離および精製過程なしに、高純度および高収率で簡単な工程（アセチル化段階および結晶化段階）を通じて製造することができる。また、本発明による１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法は、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを中間体として使用し、カップリング試薬（ピバロイルクロライド）を使用して１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（ラセミ体または光学活性体）をカラムクロマトグラフィーによる分離および精製過程なしに、高純度（９８％以上）および高収率で製造できるので、大量生産に適合する。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明による１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法およびこれを利用した１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法はカラムクロマトグラフィーによる分離および精製過程なしに、高純度および高収率で１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（ラセミ体または光学活性体）およびその中間体である１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール（ラセミ体または光学活性体）を製造する方法である。
本発明により、下記化学式１で表される１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）を製造するためには、まず、出発物質として下記化学式２で表される１−パルミトイルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）をアセチル化剤と反応（アセチル化反応）させて前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを含む反応混合物を形成する。
Figure 0005799171
 （前記化学式１で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
Figure 0005799171
 （前記化学式２で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
前記アセチル化反応遂行の際、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）以外にも副反応生成物として１−パルミトイル−２−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）および１−パルミトイル−２，３−ジアセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２，３−ｄｉａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）が生成されることになる。本発明者らは、詳細な反応メカニズムの研究を通して、アセチル化反応の際に、１−パルミトイル−２−アセチルグリセロールは、アセチル化反応の初期段階において１−パルミトイルグリセロールの２位と３位のヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基の競争反応によって生成され、生成された副産物である１−パルミトイル−２−アセチルグリセロールの３位のヒドロキシル基は、出発物質である１−パルミトイルグリセロールの３位のヒドロキシル基と競争反応しアセチル化されて、副産物である１−パルミトイル−２，３−アセチルグリセロールを生成することが分かった。したがって、本発明者らはこのような反応メカニズムを利用して反応の完結時に反応混合物中に存在する化合物の種類を単純化するために、アセチル化反応の際、アセチル化剤の量を調節して副産物である１−パルミトイル−２−アセチルグリセロール全てを１−パルミトイル−２，３−ジアセチルグリセロールに転換し、また、出発物質（１−パルミトイルグリセロール）が全く存在しない程度に使用して、通常の方法で反応させるとき、４種類の化合物（１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール、１−パルミトイル−２−アセチルグリセロール、１−パルミトイル−２，３−ジアセチルグリセロールおよび未反応１−パルミトイルグリセロール）が存在する反応混合物を、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールおよび副産物である１−パルミトイル−２，３−ジアセチルグリセロールのただ２種類化合物だけが存在するように単純化することに成功した。本発明によるアセチル化反応において出発物質および副産物である１−パルミトイル−２−アセチルグリセロールを最大限になくすことは非常に重要な事項であって、万一、これらが残っていることになれば、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールだけを純粋に精製する精製方法（結晶化段階）で除去されず残留することになり、最終的に１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）を合成するにあたって、副生成物である１−パルミトイル−２，３−リノレオイルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２，３−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）または１−パルミトイル−２−アセチル−３−リノレオイルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ａｃｅｔｙｌ−３−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）の生成原因となり、これをカラムクロマトグラフィーを使って除去しなければならないので、精製し難くなる。
本発明に使用されるアセチル化剤としては、アセチルクロライド、アセチルブロマイド、これらの混合物などが用いられ、前記アセチル化剤の含有量は前記１−パルミトイルグリセロールに対して１．３ないし１．４当量、好ましくは１．３１ないし１．３５当量である。前記アセチル化剤の含有量が前記１−パルミトイルグリセロールに対して１．３当量未満であれば、反応混合物に未反応１−パルミトイルグリセロールおよび１−パルミトイル−２−アセチルグリセロールが存在する恐れがあり、１．４当量を超えれば、生成された１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールがさらにアセチル化反応を行って１−パルミトイル−２，３−アセチルグリセロールを生成するので、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの収率が低下する恐れがある。
前記アセチル化反応は、溶媒中で有機塩基存在下で遂行できる。前記有機塩基としてはピリジンなどが用いられ、前記有機塩基の含有量は前記１−パルミトイルグリセロールに対して１．３ないし５当量、好ましくは２ないし４．５当量、さらに好ましくは３ないし４当量である。前記有機塩基の含有量が前記１−パルミトイルグリセロールに対して１．３当量未満であれば、アセチル化反応時に生成される酸を全部中和できない恐れがあり、５当量を超えても、特に利点はない。前記溶媒としてはジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、これらの混合物などの非極性非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタンが用いられ、前記溶媒の含有量は前記１−パルミトイルグリセロール重量に対する体積比で５ないし１０倍、好ましくは８ないし１０倍である。前記溶媒の含有量が少なすぎると、反応時に析出する塩によって攪拌が円滑ではない恐れがあり、多すぎても特に利点はない。
次に、前記反応混合物を炭素数５ないし７の飽和炭化水素溶媒中で結晶化して前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを分離する段階を行う。１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールおよび副産物である１−パルミトイル−２，３−アセチルグリセロールが含まれている反応混合物をペンタン、ヘキサン、ヘプタンのような炭素数５ないし７の飽和炭化水素溶媒、好ましくはヘキサンの中で溶解した後、０ないし１５℃、好ましくは５ないし１０℃の結晶化温度で冷却すれば、前記溶媒に対して高い溶解度を有する１−パルミトイル−２，３−アセチルグリセロールは溶解し続けている反面、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールは純粋に結晶化する。結晶化された１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールをろ過して、１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの合成の際、副産物を発生させる不純物のない、常温で固体状の化合物である１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを手軽に比較的高い収率（例えば、６０ないし６５％）および高純度で得ることができる。前記飽和炭化水素溶媒の含有量は前記反応混合物重量に対する体積比で２．５ないし５倍、好ましくは３ないし４倍である。前記溶媒の含有量が少なすぎれば、結晶化過程で反応混合物の攪拌が難しくなり、多すぎれば、結晶化された１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの収率が低下する恐れがある。
本発明により、下記化学式３で表される１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）を製造するためには、（ａ）前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法により前記化学式１で表される１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを製造し、（ｂ）有機塩基の存在下に、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）をピバロイルクロライド（ｐｉｖａｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と非極性有機溶媒中で反応させ、リノール酸の活性化した形態である混成無水物（ｍｉｘｅｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、
Figure 0005799171
 ）を製造した後、（ｃ）４−ジメチルアミノピリジン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｐｙｒｉｄｉｎｅ：ＤＭＡＰ）の存在下に、前記化学式１で表される１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールおよび前記混成無水物を反応させて下記化学式３で表される１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールを製造する。
Figure 0005799171
 （前記化学式３で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
前記リノール酸およびピバロイルクロライドを反応させる段階（（ｂ）段階）は、通常の非極性有機溶媒中でよく進行するが、生成物の精製の容易性および製品への開発時に残留溶媒などを考慮してペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭素数５ないし７の飽和炭化水素溶媒、これらの混合物の中で反応させることが望ましい。また、前記有機塩基はリノール酸とピバロイルクロライドの反応から発生する塩酸（ＨＣｌ）、および製造された混成無水物と前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールが反応時に発生するピバル酸（ｐｉｖａｌｉｃ ａｃｉｄ）を中和するためのものであって、トリエチルアミンなどが用いられる。
前記リノール酸およびピバロイルクロライドを反応させる段階（（ｂ）段階）で、前記リノール酸の使用量は、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールに対して１ないし１．０５当量、好ましくは１．０１ないし１．０４当量であり、前記ピバロイルクロライドはリノール酸より少ないか同じ量を使用しなければならないし、例えば、前記ピバロイルクロライドの含有量は前記リノール酸に対して０．９７ないし１当量、好ましくは０．９８ないし０．９９当量である。前記リノール酸の含有量が、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールに対して１当量未満であれば、１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造の際、未反応１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールが存在する恐れがあり、１．０５当量を超えれば特に長所はなく、残留（未反応）リノール酸の除去が難しくなる恐れがある。前記ピバロイルクロライドの含有量が前記範囲を外れる場合、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールと反応して副生成物を形成したり、未反応リノール酸の除去が難しくなる恐れがある。前記有機塩基の含有量は前記１−パルミトイルグリセロールに対して２ないし３当量、好ましくは２．１ないし２．３当量である。前記有機塩基の含有量が前記範囲を外れる場合、反応時に発生する塩酸（ＨＣｌ）およびピバル酸（ｐｉｖａｌｉｃ ａｃｉｄ）が中和できないことがあり、特に長所はない。また、前記非極性有機溶媒の含有量は前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール重量に対する体積比で１０ないし１５倍、好ましくは１１ないし１２倍である。前記非極性有機溶媒の含有量が前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール重量に対する体積比で１０倍未満であれば、反応物の攪拌が難しくなる恐れがあり、１５倍を超えても、特に長所はない。
前記リノール酸およびピバロイルクロライドを反応させる段階（（ｂ）段階）の反応温度は１５ないし２５℃、好ましくは２０ないし２４℃であり、反応時間は３０ないし６０分、好ましくは４０ないし５０分である。前記反応温度および反応時間が前記範囲を外れる場合、反応進行が遅くなったり、未反応物が残留する恐れがあり、特に長所はない。
前記混成無水物および１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを反応させる段階（（ｃ）段階）は、前記混成無水物を含む反応混合物に前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールおよび触媒として４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加した後、２０ないし４０℃、好ましくは２５ないし３５℃の温度で、４ないし１０時間、好ましくは５ないし６時間の間、混成無水物および１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを反応させる段階である。前記段階で製造される前記化学式３で表される１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールは、カラムクロマトグラフィーを利用した精製過程なしで、若干の精製工程、例えば、通常の抽出および吸着工程を経れば９８％以上の高純度および７０％以上の高収率で得ることができる。
前記４−ジメチルアミノピリジンの含有量は、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール１００モル部に対して１ないし１０モル部、好ましくは１．１ないし５モル部である。前記４−ジメチルアミノピリジンの含有量が前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール１００モル部に対して１モル部未満であれば、反応が進行できないか遅くなる恐れがあり、１０モル部を超えても特に長所はない。前記反応温度が２０℃未満であれば、反応進行が遅くなる恐れがあり、４０℃を超えれば副生成物が生成される恐れがあるだけで、特に長所はない。また、前記反応時間が４時間未満であれば、反応が完全に進行できず未反応物が残留する恐れがあり、１０時間を超えても特に長所はない。
以下、本発明の理解を助けるための望ましい実施例を提示する。下記の実施例は本発明を例示するためであり、本発明を限定するものではない。
[実施例１]ｒａｃ−１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造
ｒａｃ−１−パルミトイルグリセロール２５０．０ｇをジクロロメタン２，５００ｍＬに入れてピリジン１８３．４ｍＬを加えた後、温度を３４ないし３５℃まで加熱してｒａｃ−１−パルミトイルグリセロール全てを溶解した後、再び温度を２５℃まで冷却した。前記反応物にアセチルクロライド７７．２ｇを２０ないし２５℃で徐々に滴加し、約１時間攪拌して反応させた。反応終結後、水（Ｈ２Ｏ）１，２５０ｍＬおよび濃塩酸（ｃ−ＨＣｌ）１２５．８ｍＬを加え、ｐＨを２ないし３程度に調整して層分離した。有機層を分離した後、有機層に無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）２８ｇを加えて１０分間攪拌した後、硫酸マグネシウムをろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物にヘキサン８４５ｍＬを加えた後、攪拌しながら０ないし５℃に冷却して結晶を析出した。約３０分間結晶を熟成させた後、ろ過し３０℃で乾燥してｒａｃ−１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール１７２．２５ｇを得た｛収率：６１％，ｍｐ：４２〜４３．５℃，１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，２４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．２１（ｍ，５Ｈ）｝。
[実施例２]（Ｒ）−１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造
前記ｒａｃ−１−パルミトイルグリセロールの代わりに（Ｒ）−１−パルミトイルグリセロールを用いる以外は前記実施例１と同様の方法で（Ｒ）−１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール１７０．１４ｇを得た｛収率：６０％，ｍｐ：３７〜３７．５℃，[α]Ｄ＝−０．８３（ｃ＝０．６５，ＥｔＯＨ），１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．２５（ｍ，２４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．２２（ｍ，５Ｈ）｝。
[実施例３]ｒａｃ−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造
リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、９９％）２．８９ｇおよび１．２６２ｍＬのピバロイルクロライド（ｐｉｖａｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）をヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）２８．９ｍＬに入れて、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）２．８５７ｍＬを溶液の温度を２０ないし２５℃に維持しながら徐々に滴加して入れた後、３０分間攪拌して混成無水物を製造した。前記混成無水物が含まれている反応混合物に前記実施例１で製造されたｒａｃ−１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール３．７２６ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇを入れた後、２５〜３５℃で６時間攪拌し、抽出および吸着工程などで精製してｒａｃ−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール４．６３ｇを得た（収率：７２．９％）。
[実施例４]（Ｒ）−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造
前記ｒａｃ−１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの代わりに前記実施例２で製造された（Ｒ）−１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを用いる以外は前記実施例３と同様の方法で（Ｒ）−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール４．４７ｇを得た（収率：７０．３９％）。

Claims (8)

  1. 下記化学式２で表される１−パルミトイルグリセロールとアセチル化剤とを反応させて、下記化学式１で表される１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを含む反応混合物を形成する段階、および
    前記反応混合物を炭素数５ないし７の飽和炭化水素溶媒中で結晶化して、前記の１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを分離する段階を含む、１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法であって、
    前記アセチル化剤の量が、前記１−パルミトイルグリセロールに対して１．３ないし１．４当量である、前記製造方法：
    Figure 0005799171
     （前記化学式１で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
    Figure 0005799171
     （前記化学式２で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）。
  2. 前記アセチル化剤は、アセチルクロライド、アセチルブロマイドおよびこれらの混合物からなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法。
  3. 前記飽和炭化水素溶媒の量は、前記反応混合物重量に対する体積比で２．５ないし５倍であり、前記結晶化温度は、０ないし１５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法。
  4. 下記化学式２で表される１−パルミトイルグリセロールとアセチル化剤とを反応させて、下記化学式１で表される１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを含む反応混合物を形成する段階、
    前記反応混合物を炭素数５ないし７の飽和炭化水素溶媒中で結晶化して、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールを分離する段階、
    有機塩基の存在下に、リノール酸とピバロイルクロライドとを非極性有機溶媒中で反応させて混成無水物を製造する段階、および
    ４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールと混成無水物とを反応させて、下記化学式３で表される１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールを製造する段階を含む、１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法であって、
    前記アセチル化剤の量が、前記１−パルミトイルグリセロールに対して１．３ないし１．４当量である、前記製造方法：
    Figure 0005799171
     （前記化学式１で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
    Figure 0005799171
     （前記化学式２で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）
    Figure 0005799171
     （前記化学式３で表される化合物は、ラセミ体または光学活性体である）。
  5. 前記アセチル化剤は、アセチルクロライド、アセチルブロマイドおよびこれらの混合物からなる群より選択されるものであることを特徴とする、請求項４に記載の１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法。
  6. 前記飽和炭化水素溶媒の量は、前記反応混合物重量に対する体積比で２．５ないし５倍であり、前記結晶化温度は０ないし１５℃であることを特徴とする、請求項４に記載の１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法。
  7. 前記リノール酸の量は前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロールに対して１ないし１．０５当量であり、前記ピバロイルクロライドの量は前記リノール酸に対して０．９７ないし１当量であり、前記有機塩基の量は前記１−パルミトイルグリセロールに対して２ないし３当量であり、前記非極性有機溶媒の量は前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール重量に対する体積比で１０ないし１５倍であり、前記４−ジメチルアミノピリジンの量は前記１−パルミトイル−３−アセチルグリセロール１００モル部に対して１ないし１０モル部であることを特徴とする、請求項４に記載の１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法。
  8. 前記有機塩基はトリエチルアミンであり、前記非極性有機溶媒は炭素数５ないし７の飽和炭化水素溶媒およびこれらの混合物からなる群から選択されるものであることを特徴とする、請求項４に記載の１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法。
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