ES2620103T3 - Método de preparación de 1-palmitoil-3-acetilglicerol y procedimiento de preparación de 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol usando el mismo - Google Patents

Método de preparación de 1-palmitoil-3-acetilglicerol y procedimiento de preparación de 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol usando el mismo Download PDF

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Jin-Soo Yook
Chang-Hyun Yoo
Cheol-Min Lee
Eun-Kyung Kim
Ju-Cheol Lee
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Abstract

Método para preparar 1-palmitoil-3-acetilglicerol que comprende las etapas de: formar una mezcla de reacción que incluye 1-palmitoil-3-acetilglicerol representado por la siguiente Fórmula 1 haciendo reaccionar el 1-palmitoilglicerol representado por la siguiente Fórmula 2 y un agente acetilante; y separar el 1-palmitoil-3-acetilglicerol por cristalización de la mezcla de reacción en un disolvente de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono,**Fórmula** en el que los compuestos de las anteriores fórmulas 1 y 2 son compuestos racémicos u ópticamente activos.

Description

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DESCRIPCION
Metodo de preparacion de 1-palmitoil-3-acetilglicerol y procedimiento de preparacion de 1-palmitoil-2-linoleoil-3- acetilglicerol usando el mismo
[Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a un metodo para preparar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol y a un metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol usando el mismo, y mas espedficamente, a un metodo para preparar 1- palmitoil-3-acetilglicerol de alta pureza y alto rendimiento sin necesidad de un proceso de purificacion que usa una cromatograffa en columna, y a un metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol con alta pureza y alto rendimiento usando el 1 -palmitoil-3-acetilglicerol como un intermediario clave.
[Estado de la tecnica]
El documento WO 99/26640 se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen extractos de cuernos de Cervus Nippon que poseen actividades de estimulacion del crecimiento de celulas madre hematopoyeticas y megacariocitos, en donde los compuestos biologicamente activos tienen una estructura de monoacetildiglicerido con varias ramas laterales.
Rac-1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol es uno de los componentes de la cornamenta de ciervo y se conoce como uno de los componentes mas activos que posee efectos estimuladores del crecimiento de las celulas madre hematopoyeticas y megacariocitos que pueden obtenerse a partir de extractos de cloroformo de la cornamenta de ciervo (Patente coreana n° 10-0283010). En la Patente coreana n°10-0291743 se divulgan dos metodos para preparar el rac-1 -palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol, (a) un metodo para sintetizar el compuesto a partir de glicerol y (b) un metodo de uso de acetolisis de fosfatidilcolina. Sin embargo, la reaccion del metodo (a) no tiene regioselectividad. Asf, a partir del producto de reaccion de glicerol y acido palmftico, el 1 -palmitoilglicerol debe separarse usando una cromatograffa en columna. El 1 -palmitoilglicerol separado se acetila y se separa de nuevo usando una cromatograffa en columna. A continuacion, se lleva a cabo una reaccion de linoleoilacion para el producto de la reaccion anterior y de nuevo se lleva a cabo una etapa de separacion usando una cromatograffa en columna para producir el compuesto objetivo de rac-1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol. Dado que la reaccion del metodo (a) no tiene regioselectividad, el producto de reaccion de cada etapa de reaccion debe separarse y purificarse usando una cromatograffa en columna, y el rendimiento total del compuesto objetivo es muy bajo (aproximadamente 3,21% a partir de glicerol). Ademas, la reaccion del metodo (a) utiliza la esterificacion de Steglich usando N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), y puede darse una reaccion secundaria, en la que un grupo acilo migre a un aducto de DCC y acido carboxflico. Para reducir la reaccion secundaria, se debe usar el costoso catalizador 4- dimetilaminopiridina (DMAP) en la cantidad de mas de un equivalente. Sin embargo, la reaccion secundaria no puede ser completamente suprimida, se forma diciclohexilurea como un subproducto, y es diffcil eliminar completamente el subproducto mediante una filtracion y una extraccion
Con el fin de sintetizar regioselectivamente el derivado de glicerol que tiene grupos ester de diferentes acidos grasos en las posiciones 1 y 2 de glicerol y que tiene grupo acetilo en la posicion 3 de glicerol, se lleva a cabo generalmente el siguiente proceso. En primer lugar, se introduce regioselectivamente un grupo ester en la posicion 1 de glicerol. Despues, tras haber protegido el grupo hidroxilo de la posicion 3 de glicerol que es mas reactivo que el grupo hidroxilo de la posicion 2 de glicerol, un grupo ester debe introducirse en la posicion 2 de glicerol. El procedimiento puede introducir regioselectivamente grupos ester en posiciones 1, 2 y 3 de glicerol. Sin embargo, cuando se retira el grupo protector en posicion 3 de glicerol para introducir un grupo ester en la posicion 3, existe el problema de que el grupo ester de la posicion 2 de glicerol migre a la posicion 3 de glicerol (J. Org. Chem., 52 (22), 4973 - 4977, 1987). Ademas, este metodo tiene los inconvenientes de que se debe introducir un grupo protector y se debe eliminar dicho grupo protector, por lo cual la reaccion global requiere varias etapas de reaccion.
Sin embargo, cuando se usa un derivado de glicerol que tiene un grupo ester de acido graso en la posicion 1 de glicerol y un grupo acetilo en la posicion 3 de glicerol, por ejemplo, 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, representado por la siguiente Formula 1, para sintetizar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol, se pueden superar los inconvenientes antes mencionados. Por lo tanto, existen requerimientos para la preparacion de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol racemico u opticamente activo y puro.
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Por consiguiente, un objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo metodo para preparar 1 -palmitoil-3- acetilglicerol racemico u opticamente activo de alta pureza y alto rendimiento sin necesidad de un proceso de separacion y purificacion que usa una cromatograffa en columna.
Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un nuevo metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3- acetilglicerol racemico u opticamente activo de alta pureza y alto rendimiento usando 1 -palmitoil-3-acetilglicerol como intermediario sin necesidad de un proceso de separacion y purificacion que usa una cromatograffa en columna.
[Solucion tecnica]
1 -palmitoil-3-acetilglicerol que comprende las etapas de: formar una mezcla de reaccion que incluye 1 -palmitoil-3- acetilglicerol, representado por la siguiente Formula 1, por reaccion de 1 -palmitoilglicerol, representado por la siguiente Formula 2, y un agente acetilante; y separar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol por cristalizacion de la mezcla de reaccion en un disolvente de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 atomos de carbono.
[Formula 1]
imagen2
[Formula 2]
imagen3
Los compuestos de las anteriores formulas 1 y 2 son compuestos racemicos u opticamente activos.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol que comprende las etapas de: preparar un anhfdrido mixto haciendo reaccionar acido linoleico y cloruro de pivaloilo en un disolvente organico no polar en presencia de una base organica; y preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol, representado por la siguiente Formula 3, haciendo reaccionar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol y el anhffdrido mixto en presencia de 4-dimetilaminopiridina.
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El compuesto de la anterior formula 3 es un compuesto racemico u opticamente activo.
[Efecto de la invencion]
Con el metodo para preparar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol de la presente invencion, se puede preparar 1 -palmitoil-3- acetilglicerol (compuesto racemico u opticamente activo) de alta pureza y alto rendimiento mediante etapas sencillas (una etapa de acetilacion y una etapa de cristalizacion) sin necesidad de un proceso de separacion y purificacion que usa una cromatograffa en columna. Ademas, con el metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol de la presente invencion, se puede preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol (compuesto racemico u opticamente activo) de alta pureza y alto rendimiento (mas del 98%) usando 1 -palmitoil-3-acetilglicerol como intermediario, y usando cloruro de pivaloilo como reactivo de acoplamiento sin necesidad de un proceso de separacion y purificacion que usa una cromatograffa en columna. Por consiguiente, los metodos de la presente invencion son adecuados para una produccion en masa.
[Modo de la invencion]
Una apreciacion mas completa de la invencion, y muchas de las ventajas asociadas de la misma, se apreciaran mejor con referencia a la siguiente descripcion detallada.
Con el metodo para preparar 1 -palmitoyl-3-acetilglicerol y el metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3- acetilglicerol que utiliza el mismo, de acuerdo con la presente invencion, se preparan 1-palmitoil-2-linoleoil-3- acetilglicerol (compuesto racemico u opticamente activo) y su intermediario 1 -palmitoil-3-acetilglicerol (compuesto racemico u opticamente activo) de alta pureza y alto rendimiento sin necesidad de un proceso de separacion y purificacion que utiliza una cromatograffa en columna.
Con el fin de preparar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol de la siguiente Formula 1 de acuerdo con la presente invencion, en primer lugar, se forma una mezcla de reaccion que incluye el 1 -palmitoil-3-acetilglicerol haciendo reaccionar 1- palmitoilglicerol de la siguiente Formula 2 y un agente acetilante como materiales de partida (reaccion de acetilacion).
[Formula 1]
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Los compuestos de las anteriores formulas 1 y 2 son compuestos racemicos u opticamente activos.
Cuando se lleva a cabo la reaccion de acetilacion, ademas del 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, se producen como subproductos 1 -palmitoil-2-acetilglicerol y 1-palmitoil-2,3-diacetilglicerol. A partir del estudio detallado de los mecanismos de reaccion, los inventores de la presente invencion han descubierto que el 1 -palmitoil-2-acetilglicerol se produce por reacciones de competicion de grupos hidroxilo en las posiciones 2 y 3 de 1-palmitoilglicerol durante la etapa inicial de la reaccion de acetilacion, y el grupo hidroxilo en la posicion 3 del subproducto producido, 1- palmitoil-2-acetilglicerol, tambien se acetila en una reaccion de competicion con el grupo hidroxilo en la posicion 3 del material de partida, 1-palmitoilglicerol, para producir 1-palmitoil-2,3-diacetilglicerol como subproducto.
En consecuencia, los inventores de la presente invencion han intentado reducir el tipo de compuestos presentes en la mezcla de reaccion despues de completar la reaccion mediante el uso del mecanismo de reaccion. Espedficamente, los inventores han controlado la cantidad de agente acetilante usado en la reaccion de acetilacion de manera que el subproducto, 1 -palmitoil-2-acetilglicerol se convierte completamente en 1 -palmitoil-2,3- diacetilglicerol y el material de partida (1-palmitoilglicerol) no existe, y por lo tanto la mezcla de reaccion incluye solamente dos compuestos de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol y el subproducto de 1-palmitoil-2,3-diacetilglicerol. Por el contrario, en una reaccion de un metodo convencional, la mezcla de reaccion incluye 4 tipos de compuestos (1- palmitoil-3-acetilglicerol, 1 -palmitoil-2-acetilglicerol, 1-palmitoil-2,3-diacetilglicerol y 1-palmitoilglicerol sin reaccionar). En la reaccion de acetilacion de la presente invencion, es muy importante reducir las cantidades del material de partida y del subproducto de 1 -palmitoil-2-acetilglicerol. Si permanecen en la mezcla de reaccion, no se eliminan durante el proceso de purificacion (la etapa de cristalizacion) para purificar y obtener 1 -palmitoil-3-acetilglicerol puro. Por lo tanto, al finalmente sintetizar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol, pueden producirse subproductos de 1- palmitoil-2,3-linoleoilglicerol o 1-palmitoil-2-acetil-3-linoleoilglicerol. Los subproductos deben ser eliminados usando una cromatograffa en columna, lo que hace que la etapa de purificacion sea muy diffcil.
Ejemplos del agente acetilante utilizado en la presente invencion incluyen cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, sus mezclas, etc. La cantidad del agente acetilante es de 1,3 a 1,4 equivalentes, preferiblemente de 1,31 a 1,35 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol. Cuando la cantidad del agente acetilante es inferior a 1,3 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol, el 1-palmitoilglicerol que no ha reaccionado y el 1 -palmitoil-2- acetilglicerol pueden estar presentes en la mezcla de reaccion. Cuando la cantidad del agente acetilante es superior a 1,4 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol, el 1 -palmitoil-3-acetilglicerol producido se acetila adicionalmente para producir 1-palmitoil-2,3-acetilglicerol, lo que puede reducir el rendimiento del 1 -palmitoil-3- acetilglicerol.
La reaccion de acetilacion puede llevarse a cabo en un disolvente y en presencia de una base organica. Ejemplos de base organica incluyen piridina, etc.. La cantidad de la base organica es de 1,3 a 5 equivalentes, preferiblemente de 2 a 4,5 equivalentes, mas preferiblemente de 3 a 4 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol. Cuando la cantidad de la base organica es inferior a 1,3 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol, los acidos producidos durante la reaccion de acetilacion pueden no ser completamente neutralizados. Cuando la cantidad de la base organica es superior a 5 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol, no hay ventaja adicional. Ejemplos del disolvente incluyen un disolvente no polar y aprotico tales como diclorometano, acetona, acetato de etilo, sus mezclas, etc. e incluyen preferiblemente diclorometano. La cantidad de disolvente es de 5 a 10 veces, preferiblemente de 8 a 10 veces en relacion de volumen con respecto al peso de 1-palmitoilglicerol (volumen/peso). Cuando la cantidad del disolvente es demasiado pequena, la mezcla de reaccion no puede ser agitada suavemente debido a la sal precipitada durante la reaccion. Cuando la cantidad de disolvente es demasiada, no hay ventaja adicional.
En la etapa siguiente, la mezcla de reaccion se cristaliza en un disolvente de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 atomos de carbono para separar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol. Cuando se disuelve la mezcla de reaccion que incluye 1 -palmitoil-3-acetilglicerol y el subproducto de 1-palmitoyl-2,3-diacetilglicerol en el disolvente de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 atomos de carbono (por ejemplo pentano, hexano, heptano, etc. preferiblemente hexano), y se enfna la mezcla a una temperatura de cristalizacion de 0 a 15 °C, preferiblemente de 5 a 10 °C, permanece disuelto el 1-palmitoyl-2,3-diacetilglicerol que tiene una alta solubilidad al disolvente, pero el 1 -palmitoil- 3-acetilglicerol se cristaliza en forma pura. El 1 -palmitoil-3-acetilglicerol cristalizado se filtra para obtener 1 -palmitoil- 3-acetilglicerol que esta en estado solido a temperatura ambiente con un rendimiento relativamente alto (por
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ejemplo, 60 a 65%) y una alta pureza mediante un proceso simple. El 1 -palmitoil-3-acetilglicerol obtenido no incluye impurezas que producen subproductos en la smtesis de 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol. La cantidad de disolvente de hidrocarburo saturado es 2,5 a 5 veces, preferiblemente 3 a 4 veces en relacion de volumen con respecto al peso de la mezcla de reaccion (volumen/peso). Cuando la cantidad del disolvente de hidrocarburo saturado es demasiado pequena, la mezcla de reaccion puede no ser facilmente agitada en el proceso de cristalizacion. Cuando la cantidad de disolvente de hidrocarburo saturado es demasiado grande, el rendimiento de 1- palmitoil-3-acetilglicerol cristalizado puede disminuir.
Para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol de la siguiente Formula 3 de acuerdo con la presente invencion, (a) se prepara 1 -palmitoil-3-acetilglicerol de la Formula 1 mediante el metodo anteriormente indicado para preparar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol. (b) En presencia de una base organica, se hacen reaccionar acido linoleico y cloruro de pivaloilo en un disolvente organico no polar para producir un antffdrido mixto.
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que es una forma activa de acido linoleico. (c) En presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), se hacen reaccionar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol de la Formula 1 y el antffdrido mixto para producir 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol de la siguiente Formula 3.
[Formula 3]
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El compuesto de la anterior formula 3 es un compuesto racemico u opticamente activo.
La etapa de reaccion del acido linoleico y el cloruro de pivaloilo (etapa (b)) se puede llevar a cabo facilmente en un disolvente organico no polar convencional, pero preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 atomos de carbono tal como pentano, hexano, heptano, las mezclas de los mismos, etc. en atencion a la facil viabilidad de la purificacion del producto y el posible residuo de disolvente en el producto. La base organica se utiliza para neutralizar el acido clorhffdrico (HCl) producido en la reaccion de acido linoleico y cloruro de pivaloilo y para neutralizar el acido pivalico producido en la reaccion del antffdrido mixto y 1 -palmitoil-3- acetilglicerol. Ejemplos de base organica incluyen trietilamina, etc..
En la etapa de reaccion de acido linoleico y cloruro de pivaloilo (etapa (b)), la cantidad de acido linoleico es de 1 a 1,05 equivalentes, preferiblemente 1,01 a 1,04 equivalentes con respecto a 1 -palmitoil-3-acetilglicerol. La cantidad de cloruro de pivaloilo es inferior o igual a la cantidad de acido linoleico. Por ejemplo, la cantidad de cloruro de pivaloilo es de 0,97 a 1 equivalentes, preferiblemente de 0,98 a 0,99 equivalentes con respecto al acido linoleico. Cuando la cantidad de acido linoleico es inferior a 1 equivalente con respecto al 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, puede quedar 1-palmitoil-3-acetilglicerol sin reaccionar cuando se prepara 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol. Cuando la cantidad de acido linoleico es superior a 1,05 equivalentes con respecto al 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, no hay ventaja adicional y puede ser diffcil eliminar el acido linoleico residual (sin reaccionar). Cuando la cantidad de cloruro de pivaloilo esta fuera del rango mencionado anteriormente, el cloruro de pivaloilo reacciona con 1 -palmitoil-3- acetilglicerol para producir subproductos o puede ser diffcil eliminar el acido linoleico que no ha reaccionado. La cantidad de la base organica es de 2 a 3 equivalentes, preferiblemente de 2,1 a 2,3 equivalentes con respecto al 1- palmitoilglicerol. Cuando la cantidad de la base organica esta fuera del rango mencionado anteriormente, puede ser diffcil neutralizar el acido clorlffdrico (HCl) y el acido pivalico producido en la reaccion, y no hay ventaja adicional. La cantidad de disolvente organico no polar es de 10 a 15 veces, preferiblemente de 11 a 12 veces en relacion de volumen con respecto al peso de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol (volumen/peso). Cuando la cantidad de disolvente organico no polar es inferior a 10 veces en relacion de volumen con respecto al peso de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol,
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puede ser diffcil agitar la mezcla de reaccion. Cuando la cantidad de disolvente organico no polar es mas de 15 veces en relacion de volumen con respecto al peso de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, no hay ventaja adicional.
La reaccion de acido linoleico y cloruro de pivaloilo (etapa (b)) se lleva a cabo a una temperatura de 15 a 25°C, preferiblemente a una temperatura de 20 a 24°C, y el tiempo de reaccion es de 30 a 60 minutos, preferiblemente de 40 a 50 minutos. Cuando la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion estan fuera de los rangos mencionados anteriormente, la reaccion puede producirse lentamente o pueden quedar compuestos sin reaccionar, y no hay ninguna ventaja adicional.
El paso de hacer reaccionar el antndrido mixto y 1 -palmitoil-3-acetilglicerol (etapa (c)) se lleva a cabo mediante la adicion de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol y el catalizador 4-dimetilaminopiridina (DMAP) a la mezcla de la reaccion incluyendo el antndrido mixto y haciendo reaccionar el antndrido mixto y el 1 -palmitoil-3-acetilglicerol a una temperatura de 20 a 40 °C, preferiblemente de 25 a 35 °C durante un periodo de 4 a 10 horas, preferiblemente de 5 a 6 horas. Se puede obtener 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol de Formula 3 preparado a partir de la etapa anteriormente mencionada con una alta pureza de mas del 98% y con un alto rendimiento de mas del 70% mediante un proceso de purificacion simple, por ejemplo, un proceso de extraccion convencional y un proceso de adsorcion sin llevar a cabo un proceso de purificacion que use una cromatograffa en columna.
La cantidad de 4-dimetilaminopiridina es de 1 a 10 partes en moles, preferiblemente de 1,1 a 5 partes en moles con respecto a 100 partes en moles de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol. Cuando la cantidad de 4-dimetilaminopiridina es inferior a 1 parte en moles con respecto a 100 partes en moles de 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, la reaccion puede no producirse o producirse lentamente. Cuando la cantidad de 4-dimetilamino piridina es superior a 10 partes en moles, no hay ventaja adicional. Cuando la temperatura de reaccion es inferior a 20 °C, la reaccion puede producirse lentamente. Cuando la temperatura de reaccion es superior a 40 °C, pueden producirse subproductos y no se obtiene ventaja. Ademas, cuando el tiempo de reaccion es inferior a 4 horas, la reaccion puede producirse de manera incompleta y pueden quedar compuestos sin reaccionar. Cuando el tiempo de reaccion es de mas de 10 horas, no hay ventaja.
A continuacion, se proporcionan los ejemplos preferidos para una mejor comprension de la presente invencion. Los siguientes ejemplos se proporcionan solo para ilustrar la presente invencion, y la presente invencion no esta limitada por los siguientes ejemplos.
[Ejemplo 1] Preparacion de rac-1-palmitoil-3-acetilglicerol
Se anadio rac-1-palmitoilglicerol (250,0 g) a diclorometano (2.500 ml) y se anadio piridina (183,4 ml). La temperatura de la mezcla de reaccion se incrementa a 34 a 35 °C para disolver completamente el rac-1-palmitoilglicerol, y la temperatura se enfna de nuevo a 25 °C. Se anadio lentamente cloruro de acetilo (77,2 g) a la mezcla de reaccion a una temperatura de 20 a 25°C, y se llevo a cabo la reaccion durante 1 hora con agitacion. Despues de completarse la reaccion, se anadieron agua (H2O, 1.250 ml) y acido clortndrico concentrado (c-HCl, 125,8 ml) para controlar el pH en un intervalo aproximado de 2 a 3 e inducir una separacion de fases. Se separa una capa organica y se anade sulfato de magnesio anhidro (MgSO4, 28 g) a la capa organica y se agita durante 10 minutos. A continuacion, se elimino el sulfato de magnesio por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadio hexano (845 ml) al residuo y el residuo se enfrio a un temperatura de 0 a 5°C y se agito para precipitar un compuesto cristalino. Despues de envejecer el compuesto cristalino durante aproximadamente 30 minutos, el compuesto cristalino se filtra y se seca a 30 °C para obtener rac-1-palmitoil-3-acetilglicerol (172,25 g). {Rendimiento: 61%, mp: 42 ~ 43,5, 1H NMR (250MHz, CDCta): 8 0,88 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,16 - 1.25(m, 24H), 1,62(m, 2H), 2,06(s, 3H), 2,37(t, J=7,5Hz, 2H), 2,43(d, J=4,25Hz, 1 H), 4,03 - 4,21 (m, 5H)}
[Ejemplo 2] Preparacion de (R)-1-palmitoil-3-acetilglicerol
Excepto por el uso de (R)-1-palmitoilglicerol en lugar de rac-1-palmitoilglicerol, se obtuvo (R-1 -palmitoil-3- acetilglicerol (170,14 g) de la misma manera que en el Ejemplo 1 {Rendimiento: 60%, mp: 37 ~ 37.5°C, [a]o = -0,83 (c=0,65, EtOH), 1H NMR (250MHz, CDCla): 8 0,88(t, J=7,5Hz, 3H), 1,17-1,25(m, 24H), 1,62(m, 2H), 2,07(s, 3H), 2,37(t, J=7,5Hz, 2H), 2,43(d, J=4,25Hz, 1 H), 4,03 - 4,22(m, 5H)}.
[Ejemplo 3] Preparacion de rac-1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol
Se anadieron acido linoleico (99%, 2,89 g) y cloruro de pivaloflo (1,262 ml) a hexano (28,9 ml), y se anadio lentamente trietilamina (2,857 ml) a una temperatura de la solucion de 20 a 25°C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos para producir un antndrido mixto. Despues de anadir rac-1 -palmitoil-3-acetilglicerol (3,726 g) preparado en el Ejemplo 1 y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 61 mg) a la mezcla de reaccion que incluye el antndrido mixto, la mezcla de reaccion se agita durante 6 horas a 25-35°C, y se lleva a cabo un proceso de purificacion tal como una extraccion y una adsorcion para obtener rac-1 -palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol (4,63 g, rendimiento: 72,9%).
[Ejemplo 4] Preparacion de (R)-1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol
Excepto por el uso de (R)-1-palmitoil-3-acetilglicerol preparado en el Ejemplo 2 en lugar de rac-1-palmitoil-3- acetilglicerol, se obtuvo (R)-1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol (4,47 g) de la misma manera que en el Ejemplo 3 5 (rendimiento: 70,39%).
10

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Metodo para preparar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol que comprende las etapas de:
    formar una mezcla de reaccion que incluye 1 -palmitoil-3-acetilglicerol representado por la siguiente Formula 1 haciendo reaccionar el 1-palmitoilglicerol representado por la siguiente Formula 2 y un agente acetilante; y
    separar el 1 -palmitoil-3-acetilglicerol por cristalizacion de la mezcla de reaccion en un disolvente de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 atomos de carbono,
    [Formula 1]
    imagen1
    [Formula 2]
    imagen2
    en el que los compuestos de las anteriores formulas 1 y 2 son compuestos racemicos u opticamente activos.
  2. 2. Metodo para preparar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol segun la reivindicacion 1, en el que el agente acetilante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de acetilo, bromuro de acetilo y sus mezclas, y la cantidad del agente acetilante es de 1,3 a 1,4 equivalentes con respecto a 1-palmitoilglicerol.
  3. 3. Metodo para preparar 1 -palmitoil-3-acetilglicerol segun la reivindicacion 1, en el que la cantidad del disolvente de hidrocarburo saturado es de 2,5 a 5 veces en relacion de volumen con respecto al peso de la mezcla de reaccion (volumen/peso) y la temperatura de cristalizacion es de 0 a 15 °C.
  4. 4. Metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol que comprende las etapas de:
    formar una mezcla de reaccion que incluye 1 -palmitoil-3-acetilglicerol representado por la siguiente Formula 1 haciendo reaccionar 1-palmitoilglicerol representado por la siguiente Formula 2 y un agente acetilante;
    separar el 1 -palmitoil-3-acetilglicerol cristalizando la mezcla de reaccion en un disolvente de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 atomos de carbono,
    preparar un anhudrido mixto haciendo reaccionar acido linoleico y cloruro de pivaloilo en un disolvente organico no polar en presencia de una base organica; y
    preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol representado por la siguiente Formula 3 haciendo reaccionar el 1 -palmitoil-3-acetilglicerol y el anhfdrido mixto en presencia de 4-dimetilaminopiridina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [Formula 1]
    imagen3
    imagen4
    [Formula 3]
    imagen5
    en el que los compuestos de las anteriores formulas 1, 2 y 3 son compuestos racemicos u opticamente activos.
  5. 5. Metodo para preparar 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol segun la reivindicacion 4, en el que el agente acetilante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de acetilo, bromuro de acetilo y sus mezclas, y la cantidad del agente acetilante es de 1,3 a 1,4 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol.
  6. 6. Metodo para la preparacion de 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol segun la reivindicacion 4, en el que la cantidad de disolvente de hidrocarburo saturado es de 2,5 a 5 veces en relacion de volumen con respecto al peso de la mezcla de reaccion (volumen/peso), y la temperatura de cristalizacion es de 0 a 15 °C.
  7. 7. Metodo para la preparacion de 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol segun la reivindicacion 4, en el que la cantidad de acido linoleico es de 1 a 1,05 equivalentes con respecto al 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, la cantidad de cloruro de pivaloilo es de 0,97 a 1 equivalentes con respecto al acido linoleico, la cantidad de la base organica es de 2 a 3 equivalentes con respecto al 1-palmitoilglicerol, la cantidad de disolvente organico no polar es de 10 a 15 veces en relacion de volumen con respecto al peso del 1 -palmitoil-3-acetilglicerol, y la cantidad de 4- dimetilaminopiridina es de 1 a 10 partes en moles con respecto a 100 partes en moles del 1 -palmitoil-3-acetilglicerol.
  8. 8. Metodo para la preparacion de 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol segun la reivindicacion 4, en el que la base organica es trietilamina y el disolvente organico no polar se selecciona del grupo que consiste en disolventes de hidrocarburos saturados que tienen de 5 a 7 atomos de carbono y sus mezclas.
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