KR20060044536A - 글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법 및 그 중간체 - Google Patents

글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법 및 그 중간체 Download PDF

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Abstract

조혈모세포 및 혈소판 전구세포 증식 촉진활성을 나타내는 활성성분인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 위치 선택적인 제조방법 및 그 중간체가 개시된다. 상기 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법은 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 제조하는 단계; 상기 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 가수분해하여 1-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 상기 1-아세틸글리세롤과 팔미틱산 유도체를 반응시켜 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 및 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키는 단계를 포함한다. 또한 상기 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤은 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물을 가수분해하여 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 및 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키는 단계에 의하여 제조될 수 있다.
녹용, 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤, 글리세롤, 1,2-이소프로필리덴글리세롤, 광학활성, 트리알킬오르소아세테이트

Description

글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법 및 그 중간체{Process for regioselective preparation of glycerol derivative and intermediate therefor}
본 발명은 글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법 및 그 중간체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤(1-Palmitoyl-2-Linoleoyl-3-Acetylglycerole, Octadeca-9,12- dienoic acid 1-acetoxymethyl-2-hexadecanoyloxy ethyl ester: PLA)의 위치 선택적인 제조방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
Figure 112005014962786-PAT00001
상기 화학식 1로 표시되는 PLA는 녹용의 한 성분으로서, 녹용의 클로로포름 추출물 중에서 조혈모세포 및 혈소판 전구세포 증식 촉진활성을 나타내는 활성성분 중의 하나로 분리되었으며 (대한민국 특허등록 제0283010호), 두 가지 제조방법이 알려져 있다(대한민국 특허출원 제2000-0045168호). 첫 번째 방법은 글리세롤과 팔미틱산의 반응으로 생성된 생성물 중에서 1-팔미토일글리세롤(1-Palmitoylglycerole)을 컬럼을 통하여 분리한 후, 이를 순차적으로 에스테르화 반응시켜 PLA를 제조하는 방법으로서, 이 방법은 위치 선택성이 없어 매 단계마다 컬럼크로마토그래피를 통하여 분리하고 정제하여야 하므로 수율이 매우 낮으며 (글리세롤로부터 약 3.21%), 0℃의 낮은 온도에서 반응이 수행되어야 하고, 고가의 4-디메틸아미노피리딘(4-Dimethylamino pyridine: DMAP)을 최초 출발물질인 글리세롤과 팔미틱산의 반응 및 중간단계의 출발물질인 1-팔미토일-3-아세틸 글리세롤과 리놀레익산과의 반응에 있어서 각각 동일한 당량비로 사용하므로 PLA를 저가로 대량생산할 수 없는 문제점이 있다. PLA를 제조하는 두 번째 방법은 포스파티딜콜린의 가아세트산분해(acetolysis) 반응을 이용하는 것으로서, 수율은 비교적 높으나(약 74.5%) 고가인 포스파티딜콜린을 다량으로 사용하므로 PLA을 저가로 대량생산할 수 없는 문제점이 있다.
따라서 본 발명의 목적은 PLA의 제조 과정 중에 컬럼크로마토그래피 등을 이용한 별도의 분리 및 정제과정이 필요 없고, 고수율 및 고순도로 PLA를 제조할 수 있는, 글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 PLA를 상온에서 제조할 수 있으며, 고가의 4-디메틸아미노피리딘을 사용하지 않거나, 매우 적은 함량으로 사용하므로 PLA를 저가로 대량 생산할 수 있 는, 글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 다양한 글리세롤 유도체를 출발물질로서 사용할 수 있고, 광학활성 PLA를 제조할 수 있는 글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 글리세롤 유도체를 제조하기 위한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 제조하는 단계; 상기 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 가수분해하여 하기 화학식 3로 표시되는 1-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 상기 1-아세틸글리세롤과 팔미틱산 유도체를 반응시켜 하기 화학식 4으로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 및 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005014962786-PAT00002
Figure 112005014962786-PAT00003
Figure 112005014962786-PAT00004
상기 화학식 2에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 5로 표시되는 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 4로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 및 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005014962786-PAT00005
상기 화학식 5에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6로 표시되는 글리세롤 유도체를 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
Figure 112005014962786-PAT00006
상기 화학식 6에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라, 글리세롤(glycerol)을 출발물질로 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤(PLA)를 위치 선택적으로 제조하는 방법의 일 예를 하기 반응식 1에 나타내었다.
Figure 112005014962786-PAT00007
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라, 글리세롤을 출발물질로 사용하여 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤를 제조하기 위해서는, 먼저, 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트(trialkylortho acetate)를 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올 ((2-alkoxy-2- methyl-[1,3]-dioxolane-4-yl)methanol)을 제조한다. 상기 단계는, 글리세롤 1g에 대해 5 내지 10ml (5 ~ 10배 (중량/부피))의 유기 용매 및 필요에 따라 글리세롤 100 mol에 대해 0.5 내지 1mol의 산촉매의 존재 하에서 글리세롤 1당량에 대하여 트리알킬오르소아세테이트 1 내지 1.5당량을 혼합하고, 0 내지 30℃, 바람직하게는 약 5℃에서, 약 1 내지 3시간, 예를 들면 약 2시간 동안 교반하여 반응시킴으로서 수행될 수 있다. 상기 트리알킬오르소아세테이트의 알킬기로는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기가 사용될 수 있으며, 상기 트리알킬오르소아세테이트의 바람직한 예는 트리메틸오르소 아세테이트(trimethylortho acetate) 또는 트리에틸오르소 아세테이트(triethylortho acetate)이고, 더욱 바람직한 예는 트리메틸오르소 아세테이트이다. 상기 트리알킬오르소아세테이트의 함량이 1당량 미만이면 글리세롤이 전부 반응할 수 없으며, 1.5당량를 초과하면 경제적으로 불리할 뿐 특별한 이익이 없고, 나머지 1급 하이드록시기와의 부반응으로 인해 부산물이 발생할 우려가 있다. 상기 반응에 사용되는 유기용매로는 통상적인 비극성, 비양성자성 유기용매를 제한 없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드(Methylene Chloride)를 사용할 수 있다. 상기 유기용매의 함량이 글리세롤 1g에 대해 5ml 미만인 경우 반응이 진행함에 따라 생성되는 알코올에 의하여 반응이 완결되지 않거나 반응속도가 느려질 우려가 있으며, 10ml를 초과하여도 경제적으로 불리할 뿐 별다른 이익이 없다. 상기 산촉매는 반응의 속도를 증가시키는 역할을 하는 것으로서 통상적인 산촉매를 제한 없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트(pyridinium p-toluenesulfonate: PPTS)를 사용할 수 있다. 상기 산촉매의 사용량 이 글리세롤 100 mol에 대해 0.5 mol 미만이면 반응 속도의 개선이 미미하며, 1 mol을 초과하면 경제적으로 불리할 뿐 반응 속도는 더 이상 개선되지 않는다. 또한 상기 반응온도가 0℃ 미만이면 반응속도가 느려지며, 30℃를 초과하면 부반응으로 부산물이 생길 우려가 있고, 반응시간이 너무 짧으면 반응이 완결되지 않으며, 너무 길면 제조 시간만 길어질 뿐 별다른 장점이 없다.
다음으로, 생성된 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 가수분해하여 상기 화학식 3으로 표시되는 1-아세틸글리세롤(1-acetylglycerole: AG)을 제조한다. 상기 가수분해 단계는 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올 1당량과 물 1 내지 3 당량, 바람직하게는 2 내지 3당량을 0 내지 30℃, 바람직하게는 약 5℃에서, 약 30분 내지 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 물의 함량이 1당량 미만이면 반응이 완결되지 않을 우려가 있고, 3당량를 초과하여도 별다른 장점은 없고 수율이 낮아질 염려가 있다. 또한 상기 반응온도가 0℃ 미만이면 가수분해 반응속도가 느려지며, 30℃를 초과하면 부반응에 의하여 부생성물이 생성될 수 있고, 반응 시간이 너무 짧으면 반응이 완결되지 않으며, 너무 길면 제조 시간만 길어질 뿐 별다른 장점이 없다. 이와 같이 제조된 1-아세틸글리세롤은 글리세롤의 2개의 1급 히드록시기 중 1개에 에스테르기가 선택적으로 도입된 것으로서 PLA 제조에 있어 매우 중요한 중간체이다. 글리세롤은 반응성이 우수한 1급 히드록시기 2개와 반응성이 낮은 1개의 2급 히드록시기를 가지며, 3개의 히드록시기에 서로 다른 에스테르기를 도입하기 위해서는, 특히 2개의 1급 히드록시 기에 서로 다른 에스테르기를 위치 선택적으로 도입하는 것이 중요하다. 본 발명에 따라 위치 선택적으로 제조된 1-아세틸글리세롤은 충분히 순수하여 컬럼크로마토그래피 등을 이용한 별도의 정제과정 없이 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조에 사용될 수 있다.
다음으로, 얻어진 1-아세틸글리세롤과 팔미틱산 유도체(palmitic acid derivative)를 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조한다. 상기 단계는, 유기염기 및 필요에 따라 유기용매의 존재 하에서 1-아세틸글리세롤 1당량에 대하여 팔미틱산 유도체 1 내지 1.5당량을 0 내지 20℃, 바람직하게는 약 5℃에서, 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반, 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 팔미틱산 유도체는 팔미틱산(palmitic acid), 팔미토일 할라이드(palmitoyl halide) 등을 포함한다. 팔미틱산을 사용하는 경우 4-디메틸아미노피리딘(4-N,N-dimethylaminopyridine: DMAP)의 존재 하에서 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide: DCC) 등의 물 제거제를 더욱 첨가하여 공정의 효율을 높일 수 있으나, 팔미토일 클로라이드(palmitoyl chloride)를 사용하면 부반응물 등의 불순물 생성이 적고, 반응속도가 빠르며, 수율을 향상시킬 수 있으므로 바람직하다. 상기 팔미틱산 유도체의 함량이 1-아세틸글리세롤 1당량에 대하여 1당량 미만이면 1-아세틸글리세롤이 완전히 반응하지 않고, 1.5당량부를 초과하면 경제적으로 불리할 뿐 특별한 이익이 없으며 불순물이 증가할 염려가 있다. 상기 유기염기로는 통상적인 유기염기를 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직하게는 피리 딘 또는 트리에틸아민을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 위치 선택성이 보다 우수하고 부산물이 보다 적게 생성되는 약염기로서 피리딘을 사용할 수 있다. 상기 유기염기의 사용량은 유기용매와 함께 사용하는 경우에는 1-아세틸글리세롤 1당량에 대해 3 내지 10당량인 것이 바람직하고, 유기용매 없이 사용하는 경우에는 냉각시 팔미틱산 유도체 및 생성되는 염이 잘 용해가 되지 않아 교반이 잘 되지 않는 점을 고려하여, 상기 유기용매와 함께 사용하는 경우의 2 내지 3 배인 6 내지 30당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응에 사용되는 유기용매로는 통상적인 비양성자성, 비극성 유기용매를 제한 없이 사용할 수 있으며 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있다. 상기 유기용매의 사용량은 1-아세틸글리세롤 1g에 대해 5 내지 10ml의 부피/중량비인 것이 바람직하며, 유기용매의 사용량이 5ml 미만이면 생성되는 염의 석출로 인하여 교반이 힘들어지며, 10ml를 초과하여도 별다른 장점이 없다. 상기 반응온도가 0℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 20℃를 초과하면 부반응에 의하여 부산물이 생성될 수 있으며, 상기 반응시간이 너무 짧으면 반응이 완결되지 않고 너무 길면 공정 시간만 길어질 뿐 별다른 장점이 없다.
한편, 제조된 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 반응액에 포함될 수 있는 불순물인 팔미틱산, 1-아세틸-2-팔미토일글리세롤 및 1-팔미토일-2-팔미토일-3-아세틸글리세롤은 필요에 따라 다음의 과정으로 정제될 수 있다. 먼저 상온에서 반응물에, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 1당량부에 대해 수산화칼슘(Ca(OH)2) 1 내지 2당량부 를 가하고 1시간 동안 교반하여 생성되는 불용성의 칼슘염을 여과함으로서 팔미틱산을 제거할 수 있다. 1-아세틸-2-팔미토일글리세롤 및 1-팔미토일-2-팔미토일-3-아세틸글리세롤은 90% 메탄올(MeOH) 수용액에 대한 용해도가 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤에 비해 상대적으로 낮으므로, 15 내지 25℃에서 90% 메탄올 수용액을 가하고 약 1시간 동안 교반하고, 생성되는 침전물을 여과제거함으로서 정제할 수 있다. 상기 90% 메탄올(MeOH) 수용액의 사용량은 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 1g에 대해 5 내지 10ml인 것이 바람직하다. 상기 용해 온도가 15℃ 미만이면 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤도 결정으로 석출될 수 있어 수율이 저하될 우려가 있고, 25℃를 초과하면 제거해야할 불순물들이 용해되어 최종 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 순도가 저하될 염려가 있다. 상기 용해 시간이 1시간 미만이면 불순물이 완전히 석출되지 않을 수 있으며, 1시간을 초과하면 공정 시간만 길어질 뿐 별다른 장점이 없다.
다음으로, 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 PLA를 얻는다. 상기 반응은 유기용매 및 필요에 따라 촉매의 존재 하에서, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 1당량에 대하여 리놀레익산 유도체 1 내지 1.05당량 및 필요에 따라 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) 1 내지 1.1당량을 혼합하고, 0 내지 30℃의 온도에서, 예를 들면 상온에서, 3 내지 5시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 교반하여 수행할 수 있다. 상기 리놀레익산 유도체는 리놀레익산, 리놀레익 활성 에스테르(linoleic active ester), 리놀레익 활성 아미드(Linoleic active amide), 리놀레오일 클로라이드(linoleoyl chloride) 등을 포함하며, 바람직하게는 리놀레익산을 사용할 수 있다. 상기 리놀레익산 유도체의 함량이 1당량 미만이면 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤이 완전히 반응하지 않고, 1.05당량을 초과하면 경제적으로 불리할 뿐 별다른 이익이 없으며, 미반응 리놀레익산 유도체가 불순물로 잔존하게될 우려가 있다.
상기 디시클로헥실카보디이미드는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체의 반응시 생성되는 부산물과 반응하여 이를 제거함으로서, 반응의 수율, 속도 및 PLA의 순도 및 색깔을 개선하는 역할을 하는 것으로서, 디시클로헥실카보디이미드의 사용량이 1당량 미만이면 반응이 완결되지 않거나, 반응의 수율이 저하될 우려가 있고, 1.1당량을 초과하면 불순물로 잔존하여 PLA의 순도를 저하시킬 염려가 있다. 상기 반응에 사용되는 유기용매로는 통상적인 유기용매를 광범위하게 사용할 수 있으며, 바람직하게는 헥산(Hexane), 시클로헥산(cyclohexane), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란(THF) 등을 사용할 수 있다. 상기 반응의 원료로서, 리놀레익산을 사용하는 경우, 반응 중 생성되는 물이 디사이클로헥실카보디이미드와 반응하여 생기는 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)의 용해도가 헥산 또는 시클로헥산의 용매에서 PLA의 용해도와 가장 차이가 나므로, n-헥산, 시클로헥산 등의 헥산을 상기 유기용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유기용매의 사용량은 반응물의 교반이 가능한 범위 내에서 제한이 없으며, 바람직하게는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 1g에 대하여 5 내지 10 ml의 유기 용매를 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 촉매는 에스테르기가 도입되는 2급 히드록시기가 상대적으로 반응성이 낮고 반응시 입체장애가 커서 반응속도가 느리므로, 이를 개선하는 역할을 하는 것으로서, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘을 사용할 수 있다. 상기 4-디메틸아미노피리딘의 사용량은 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 100 mol에 대해 0.5 내지 1mol인 것이 바람직하며, 상기 사용량이 0.5mol 미만이면 반응속도의 개선이 크지 않으며, 1mol를 초과하면 반응속도는 더 이상 개선되지 않고, 경제적으로 불리할 뿐 특별한 이익이 없으며, 반응 후 잔류물로 남아 PLA의 순도를 저하시킬 우려가 있다. 상기 반응온도가 0℃ 미만이면 반응속도가 느려지며, 30℃를 초과하면 반응시 변색의 우려가 있고, 상기 반응시간이 너무 짧으면 반응이 완결되지 않을 우려가 있으며, 너무 길면 공정 시간만 길어질 뿐 별다른 이익이 없다. 본 발명에 따라 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키는 단계는, 종래 방법이 디클로로메탄 등의 용매, 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤에 대하여 약 6당량부의 디시클로헥실카보디이미드 및 동일 당량부의 고가의 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 0℃에서 수행되는 것과 달리, n-헥산 등의 용매의 존재 하에서, 1 내지 1.1당량부의 디시클로헥실카보디이미드 및 1/100 내지 1/200당량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에, 상온에서 수행될 수 있다는 장점이 있다. 제조된 PLA는 상온에서 액상이며, 고정상으로 실리카겔, 용출액으로 헥산과 에틸아세테이트 혼합물(헥산:에틸아세테이트 부피비 = 18:1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피 등을 이용하여 분리, 정제함으로서 고순도의 PLA를 고 수율로 얻을 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤를 위치 선택적으로 제조하는 다른 방법을 하기 반응식 2에 나타내었다.
Figure 112005014962786-PAT00008
상기 반응식 2에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤를 제조하기 위해서는, 먼저 상기 화학식 5로 표시되는 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물을 가수분해하여 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-3-acetylglycerole: PAG)을 제조한다. 상기 가수분해 반응의 조건은 반응식 1의 가수분해 반응과 동일한 조건에서 수행될 수 있으며, 다만 사용되는 물은 반응물인 상기 화학식 5의 화합물 1당량에 대하여, 1 내지 5당량을 사용하는 것이 바람직하고, 2 내지 5당량을 사용하면 더욱 바람직하다. 이와 같이 제조된 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키면, 목적하는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤을 얻을 수 있으며, 이와 같은 리놀레익산 유도체의 부가 반응 또한 반응식 1의 리놀레익산 유도체 부 가 반응과 동일한 조건에서 수행될 수 있다.
상기 반응식 2에 사용되는 상기 화학식 5의 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물은 다양한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물을 제조할 수 있는 첫 번째 방법은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올(화학식 2)을 얻은 다음, 얻어진 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 팔미틱산 유도체와 반응시키는 것이다.
Figure 112005014962786-PAT00009
상기 반응식 3에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
상기 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트의 반응 및 팔미틱산 유도체의 도입 반응은 반응식 1의 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트의 반응 및 팔미틱산 유도체의 도입 반응과 동일한 조건에서 수행될 수 있다. 즉, 반응에 사용되는 유기염기 및 용매의 종류와 함량은 반응식 1에서 설명된 바와 동일하며, 다만 상기 화 학식 5로 표시되는 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르의 제조 단계에 있어서, 유기 염기는 유기용매와 함께 사용하는 경우, (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올 1당량에 대하여 3 내지 5당량를 사용하는 것이 바람직하고, 유기용매 없이 사용하는 경우에는 6 내지 15당량부를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤 제조 반응의 수율은 반응성이 동일한 2개의 1급 히드록시기의 에스테르기화 반응의 위치 선택성에 의존하므로, 팔미틱산 유도체가 글리세롤의 1급 히드록시기 하나와 반응하는 반응식 3 및 반응식 2를 조합한 제조 단계가, 팔미틱산 유도체가 1급 및 2급 히드록시기와 경쟁적으로 반응하는 반응식 1의 제조단계에 비해 수율이 높은 장점이 있다.
상기 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있는 두 번째 방법은, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 출발물질로서 글리시돌(glycidol, 그 유도체를 포함한다.)을 사용하는 것이다.
Figure 112005014962786-PAT00010
상기 반응식 4에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
상기 반응식 4에 나타낸 같이, 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르를 제조하기 위해서는, 먼저, 글리시돌의 히드록시기와 팔미토일클로라이드 등의 팔미틱산 유도체를 반응시켜 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르를 제조한다. 상기 팔미틱산 유도체와 글리시돌의 반응은 피리딘 등의 유기염기의 존재 하에 디클로로메탄 등의 비양성자성 비극성 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응에서, 팔미토일클로라이드는 글리시돌 1당량에 대하여 1 ~ 1.5당량을 사용하는 것이 바람직하고, 유기용매는 글리시돌 1g에 대하여 5 내지 10ml (5 ~ 10배 (중량/부피))를 사용하는 것이 바람직하고, 유기염기는 글리시돌 1당량에 대하여 3 내지 5당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유기용매의 사용량이 너무 작으면, 반용 용액의 교반이 원활이 이루어지지 않을 우려가 있고, 유기 용매의 사용량이 상기 범위를 초과하여도 특별한 이익이 없이 경제적으로 바람직하지 못하다. 또한 상기 유기염기 및 팔미토일 유도체의 사용량이 너무 작으면 반응이 완결되지 않을 우려가 있으며, 너무 많으면 불순물로 작용하므로 바람직하지 못하다. 상기 상기 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르는 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 등의 물 제거제의 존재 하에, 팔미틱산과 글리시돌을 반응시켜 제조하거나, 트리부틸아민 등의 염기의 존재 하에, 글리시돌 유도체인 에피클로로히드린과 팔미틱산을 가열 반응시켜 제조할 수도 있으나, 반응물로서 팔미토일클로라이드를 사용하면 공정이 편리하고 수율 및 순도를 향상시킬 수 있으므로 바람직하다.
다음으로, 상기 반응에서 얻어진 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르를 에폭시 기 개환 반응시켜, 1,2-디올로 변환시킴으로서, 1-팔미토일글리세롤을 제조한다. 상기 에폭시기 개환 반응은 유기산, 유기산과 촉매, 유기산과 염기, CAN(ceric ammonium nitrate) 등의 산화제, HClO4 등의 무기산 등의 존재 하에서 물과 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르를 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 에폭시기 개환 반응에 있어서, 상기 산은 촉매량으로 사용하며, 예를 들면, 상기 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르 100몰에 대하여 약 1 내지 5몰을 사용할 수 있다. 여기서, 상기 산의 사용량이 너무 적으면 반응 속도가 느려지며, 너무 많으면 특별한 장점이 없이 경제적으로 바람직하지 못하다. 상기 산 중, 유기산을 사용하면, 생성되는 유기산 에스테르의 위치선택성이 낮고, 유기산을 가수분해하는 공정이 필요할 수도 있으며, CAN 등의 산화제는 물을 용매로 사용하므로, 물에 대한 용해도가 낮은 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르의 경우, 에폭시기 개환 반응 시간이 길어지는 단점이 있다. 따라서 테트라히드로퓨란(THF) 등의 물과 섞이는 유기용매와 물의 혼합 용매 중에서 HClO4 등의 무기산을 사용하여 상기 에폭시기 개환 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이 경우, THF : H2O의 부피비는 약 2 : 1 내지 5 : 1인 것이 바람직하며, 상기 혼합 용매의 사용량은 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르 1g에 대하여 5 내지 10ml인 것이 바람직하다. 상기 혼합 용매 중, 유기 용매의 함량이 상기 범위 미만이면 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르의 용해도가 낮아 반응이 느려지며, 유기 용매의 함량이 상기 범위를 초과하면, 물의 양이 적어져 반응이 느려지게 된다.
이와 같이 얻은 1-팔미토일글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시키면, 상기 화학식 5로 표시되는 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르를 제조할 수 있다. 상기 반응은, 1-팔미토일글리세롤 1g에 대해 5 내지 10ml의 유기 용매 및 필요에 따라 1-팔미토일글리세롤 100 mol에 대해 0.5 내지 1 mol의 산촉매의 존재 하에서, 1-팔미토일글리세롤 1당량에 대하여 트리알킬오르소아세테이트 1 내지 1.5당량을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 트리알킬오르소아세테이트의 함량이 1당량 미만이면 글리세롤이 전부 반응할 수 없으며, 1.5당량을 초과하면 경제적으로 불리할 뿐 특별한 이익이 없다. 상기 유기 용매로는 통상적인 비양성자성, 비극성 유기 용매를 제한 없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄(Dichloromethane)를 사용할 수 있다. 상기 유기 용매의 사용량이 글리세롤 1g에 대해 5ml 미만인 경우 반응이 진행함에 따라 생성되는 알코올에 의하여 반응이 완결되지 않거나 반응속도가 느려질 수 있으며, 10ml를 초과하여도 경제적으로 불리할 뿐, 별다른 이익이 없다. 상기 산촉매는 반응 속도를 증가시키는 역할을 하는 것으로서 통상적인 산촉매를 제한없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트(pyridinium p-toluenesulfonate: PPTS)를 사용할 수 있다. 상기 산촉매의 사용량이 글리세롤 100 mol에 대해 0.5 mol 미만이면 반응 속도의 개선이 미미하며, 1 mol을 초과하면 경제적으로 불리할 뿐, 반응 속도가 더 이상 개선되지 않는다.
상기 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있는 세 번째 방법은, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 출발물질로서 1,2-이소프로필리덴글리세롤(그 유도체를 포함한다)를 사용하는 것이다.
Figure 112005014962786-PAT00011
상기 반응식 5에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
상기 반응식 5에 나타낸 같이, 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르를 제조하기 위해서는, 먼저, 1,2-이소프로필리덴글리세롤의 히드록시기와 팔미토일클로라이드 등의 팔미틱산 유도체를 반응시켜 팔미틱산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르를 제조를 제조한다. 상기 반응은 피리딘 등의 유기염기의 존재 하에 디클로로메탄 등의 비양성자성 비극성 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응에서, 팔미토일클로라이드는 1,2-이소프로필리덴글리세롤 1당량에 대하여 1 내지 1.5당량을 사용하는 것이 바람직하고, 유기 용매는 1,2-이소프로필리덴글리세롤 1g에 대하여 5 내지 10ml (5 내지 10배 (중량/부피))를 사용하는 것이 바람직하며, 유기 염기는 1,2-이소프로필리덴글리세롤 1당량에 대하여 3 내지 5당량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유기 용매의 사용량이 너무 적으면, 반용 용액의 교반이 원활이 이루어지지 않을 우려가 있고, 유기 용매의 사용량이 상기 범위를 초과하여도 특별한 이익이 없이 경제적으로 바람직하지 못하다. 또한 상기 유기 염기 및 팔미틱산 유도체의 사용량이 너무 작으면 반응이 완결되지 않을 우려가 있으며, 너무 많으면 불순물로 작용하므로 바람직하지 못하다. 상기 팔미틱산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르는 디시클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재 하에, 팔미틱산과 1,2-이소프로필리덴글리세롤을 반응시켜 제조하거나, K2CO3 등의 염기의 존재 하 및 아세토니트릴과 같은 비양성자성 극성 용매 중에서, 1,2-이소프로필리덴글리세롤의 유도체인 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸클로라이드와 팔미틱산을 가열, 반응시킴으로서 제조될 수도 있으나, 1,2-이소프로필리덴글리세롤과 팔미토일클로라이드를 사용하면 제조공정, 수율 및 순도면에서 바람직하다.
상기 반응에서 얻어진 팔미틱산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르는 일반적인 아세토나이드의 탈보호 반응을 통하여 1-팔미토일글리세롤로 전환될 수 있으나, 상기 화합물은 물에 녹지 않으므로 메탄올과 같은 양성자성 극성 유기용매를 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르 1g에 대하여 5 내지 10ml (5 내지 10배 (중량/부피))사용하고, 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르 100 mol에 대해 0.5 내지 5mol의 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트(PPTS) 등의 산촉매의 존재 하에서, 가열 환류함으로써 탈보호시키는 것이 바람직하다. 이와 같은 탈보호 반응에 의하여 얻은 1-팔미토일글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시키면, 상기 화학식 5로 표시되는 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4- 일)메틸 에스테르를 제조할 수 있다.
상기 반응은 광학활성 1,2-이소프로필리덴글리세롤을 출발물질로 사용하여 진행될 수 있으며, 이 경우 광학활성을 갖는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤을 제조할 수 있다. 광학활성을 갖는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤을 제조하기 위한 팔미틱산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르의 탈보호 과정은 팔미틱산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르에 대하여 5 내지 10배(중량:부피)의 디클로로메탄 등의 비양성자성 비극성 유기 용매 중에서 키랄센터의 라세믹화를 막기 위하여 -30 내지 50℃의 저온에서 디메틸보론브로마이드를 3 내지 5당량 사용하여 진행한다. 상기 반응 온도가 상기 범위 미만이면 반응의 진행이 느려지며, 상기 범위를 초과하면 부반응이 생길 수 있고, 디메틸보론브로마이드의 사용량이 상기 범위 미만이면 반응이 완결되지 않을 우려가 있고, 상기 범위를 초과하면 특별한 장점이 없이 경제적으로 불리할 뿐이다.
상기 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있는 또 다른 방법은 출발물질로서 알릴알콜(그 유도체를 포함한다)을 사용하는 것이다. 이 경우, 상술한 방법과 유사하게, 알릴알콜 또는 그 유도체와 팔미틱산 유도체를 반응시켜 팔미틱산 알릴에스테르를 제조하고, 이를 산화시켜 1-팔미토일글리세롤을 제조할 수 있다. 이와 같이 제조된 1-팔미토일글리세롤과 상술한 방법과 유사하게 트리알킬오르소아세테이트를 반응시킴으로서, 상기 화학식 5의 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란 -4-일)메틸 에스테르 화합물을 제조할 수 있고, 상기 반응식 2에 따라 아세틸기가 위치선택적으로 도입된 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6으로 표시되는 글리세롤 유도체를 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112005014962786-PAT00012
상기 화학식 6에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기로서, 바람직하게는 수소 또는 팔미토일기이다. 상기 화학식 6의 중간체는, 상술한 바와 같이, 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 제조하거나, 글리시돌, 1,2-이소프로필리덴글리세롤, 또는 알릴알콜 또는 그 유도체를 출발물질로 하여, 가수분해, 탈보호 반응, 산화반응 등에 의하여 제조될 수 있으며, R2가 수소인 상기 화학식 6의 화합물과 다양한 카르복실산 화합물 또는 카보닐 할라이드 화합물과 반응시켜 얻을 수도 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
A. 1-아세틸글리세롤의 제조
메틸렌클로라이드(MC) 500ml에 글리세롤 92.09g을 넣고, 트리메틸오르소아세테이트 153.4ml를 넣은 다음, 반응액의 온도를 5℃로 낮추고, 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트(PPTS) 2.52g를 가한 다음, 2시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물 36ml를 첨가하고 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 용매가 제거된 농축액에 톨루엔 200ml를 넣고, 다시 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 반응 농축액에 메틸렌클로라이드 1,340ml를 첨가하고, 무수 마그네슘설페이트 33.5g을 첨가한 다음, 30분 동안 교반하고, 반응액을 여과하였으며, 별도의 추가 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
B-1. 글리시돌을 이용한 1-팔미토일글리세롤의 제조
디클로로메탄 350ml에 글리시돌 74.08g을 용해시킨 후, 피리딘 237g을 넣고 온도를 0℃로 낮추었다. 얻어진 용액에 팔미토일클로라이드 274.9g 및 디클로로메탄 275ml을 적가하여 반응시키고, 반응이 완결된 후, 물 1000ml를 가하여 추출하였다. 디클로로메탄을 감압증류하여 제거한 후, 테트라히드로퓨란(THF) 1250ml와 물 312.5ml를 넣고 70중량% HClO4 5ml를 50ml의 물에 희석하여 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 소량의 NaCl을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무 수 MgSO4를 사용하여 탈수한 후 여과하고, 감압증류하여 용매를 제거하여 목적화합물 241.6g (수율: 73.1%)을 얻었다.
B-2. 라세믹 1,2-이소프로필리덴글리세롤을 이용한 1-팔미토일글리세롤의 제조
디클로로메탄 660ml에 라세믹 1,2-이소프로필리덴글리세롤 132.16g을 용해시킨 후, 피리딘 237g을 첨가하고, 온도를 0℃로 낮추었다. 얻어진 용액에 팔미토일클로라이드 274.9g 및 디클로로메탄 275ml을 적가하여 반응시키고, 반응이 완결된 후, 물 1000ml를 가하여 추출하였다. 디클로로메탄을 감압증류하여 제거한 후, 메탄올 1850ml 및 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트(PPTS) 12.5g을 넣고, 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응용매를 감압증류하여 제거하고, 물 1000ml 와 소량의 NaCl을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO4를 사용하여 탈수한 후 여과하고, 감압증류하여 용매를 제거하여 목적화합물 281.9g (수율: 85.3%)을 얻었다.
B-3. 광학활성(D 또는 L-form) 1,2-이소프로필리덴글리세롤을 이용한 1-팔미토일글리세롤의 제조
디클로로메탄 660ml에 광학활성 1,2-이소프로필리덴글리세롤 132.16g을 용해시킨 후, 피리딘 237g을 첨가하고, 온도를 0℃로 낮추었다. 얻어진 용액에 팔미토 일클로라이드 274.9g을 적가하여 반응시키고, 반응이 완결된 후, 물 1000ml를 가하여 추출하였다. 유기층에 무수 MgSO4를 넣어 탈수시킨 후 여과하고, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 여기에 디클로로메탄 1850ml를 넣고 온도를 -50℃로 냉각시킨 후, 디메틸보론브로마이드 2.5M 농도의 디클로로메탄 용액 2L를 첨가하였다. 반응이 완결된 후 포화 중조 2.4L를 교반하면서 천천히 첨가한 다음, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 탈수한 다음, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 목적화합물 277.9g (수율: 84.1%)을 얻었다. 얻어진 1-팔미토일글리세롤의 수소 NMR 측정 결과 등 물성은 다음과 같다.
(1) (R)-enantiomer: [α]D= -8.92(c=0.58, EtOH), 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ 0.88(t, J=7.5Hz, 3H), 1.20-1.35(m,24H), 1.62(m,2H), 2.17(brs,1H), 2.35(t, J=7.5Hz,2H), 2.60(brs,1H), 3.59(dd,J=3.75,11.5Hz,1H), 3.72(dd,J=5.7,11 .3Hz,1H), 3.92(m,1H), 4.18(m,2H)
(2) (S)-enaniomer: [α]D=8.90(c=0.58, EtOH), 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ 0.88(t, J=7.5Hz, 3H), 1.22-1.35(m,24H), 1.61(m,2H), 2.18(brs,1H), 2.35(t, J=7.5Hz,2H), 2.60(brs,1H), 3.60(dd,J=3.75,11.5Hz,1H), 3.73(dd,J=5.7,11. 3Hz,1H), 3.94(m,1H), 4.19(m,2H)
C-1. 1-아세틸글리세롤을 이용한 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(PAG)의 제조
디클로로메탄 670ml에 상기 A 반응에서 얻은 1-아세틸글리세롤을 용해시킨 후 피리딘 407.7ml을 첨가하고, 반응액의 온도를 0℃로 낮추었다. 얻어진 반응액에 팔미토일 클로라이드 303.7ml를 메틸렌클로라이드 303.7ml에 용해시켜 천천히 적가한 다음, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 물 2000ml를 가하여 추출한 후, 유기층에 Ca(OH)2 22.2g을 첨가하고 1시간 동안 더 교반한 후, 여과하였다. 여액중 유기층을 분리하고, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 농축액에 90% MeOH 수용액 1,862ml를 첨가하고, 15℃로 냉각한 다음, 1시간 교반 후 용액의 온도를 25℃로 상승시키고 여과하였다. 여액을 감압증류 한 후, 헥산(Hexane) 1,500ml를 넣고 60% MeOH 수용액으로 300ml씩 3회 추출하였다. 헥산층을 MgSO4로 탈수한 후 감압증류하여 목적화합물 232.4g (이론치: 372.55g, 수율: 62.38%)을 얻었다.
C-2. 글리세롤을 이용한 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(PAG)의 제조
메틸렌클로라이드(MC) 500ml에 글리세롤 92.09g을 넣고, 트리메틸오르소아세테이트 153.4ml를 첨가한 다음, 반응액의 온도를 5℃로 낮춘 후, 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트(PPTS) 2.52g을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압증류하여 제거하고, 농축액에 톨루엔 200ml를 첨가하고, 다시 감압증류하여 용매를 제거하였다. 농축액에 메틸렌클로라이드(MC) 1,340ml 및 피리딘 407.7ml을 첨가하고 반응액의 온도를 0℃로 낮춘 다음, 팔미토일 클로라이드 303.7ml를 메틸렌클로라이드(MC) 303.7ml에 용해시켜 천천히 적가하였다. 동 온도 에서 2시간 동안 교반 후, Ca(OH)2 74.09g 및 H2O 500ml를 가하고 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액중 유기층을 분리하고, 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 농축액에 90% MeOH 수용액 1,862ml를 첨가하고 15℃로 냉각하였다. 1시간 교반 후 용액의 온도를 25℃로 상승시킨 후 여과하고, 여액을 감압증류 한 후 헥산 1,500ml를 넣고 60% MeOH 수용액으로 300ml씩 3회 추출하였다. 헥산층을 MgSO4로 탈수한 후 감압증류하여 목적화합물 325.2g(이론치: 372.55g, 수율: 87.30%)을 얻었다.
C-3. 1-팔미토일글리세롤을 이용한 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤(PAG)의 제조
메틸렌클로라이드(MC) 1650ml에 상기 B 반응에서 얻은 1-팔미토일글리세롤 330.51g 및 트리메틸오르소아세테이트 153.4ml를 첨가하고, 반응액의 온도를 5℃로 낮춘 후, 피리디늄-파라-톨루엔설포네이트(PPTS) 2.52g을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 36ml을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압증류하여 제거한 다음, 농축액에 톨루엔 200ml를 넣고 다시 감압증류하여 용매를 제거하였다. 농축액에 농축액에 메틸렌클로라이드(MC) 1,340ml 및 무수 마그네슘설페이트 33.5g을 첨가한 뒤 30분 동안 교반하고, 여과한 후, 감압증류하여 용매을 제거하여 목적화합물 340.5g (수율: 91.4%)을 얻었다.
C-4. 광학활성 1-팔미토일글리세롤을 이용한 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 (PAG)의 제조
에틸아세테이트 1650ml에 상기 B-3 반응에서 얻은 광학활성 1-팔미토일글리세롤 330.51g, 초산무수물 102.09g, 피리딘 71.1g 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 1.22g을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반 후, 물 1000ml 및 소량의 NaCl을 가하여 추출하고, 용매를 감압하에서 제거한 다음, 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 218.7g (수율: 58.7%)을 얻었다. 얻어진 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 수소 NMR 측정 결과 등 물성은 다음과 같다.
(1) (R)-enantiomer: [α]D=-0.84(c=0.65, EtOH), 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.88(t, J=7.5Hz, 3H), 1.17-1.25(m,24H), 1.62(m,2H), 2.07(s,3H), 2.37(t,J= 7.5Hz, 2H), 2.43(d,J=4.25Hz, 1H), 4.03-4.22(m,5H)
(2) (S)-enantiomer: [α]D=-0.85(c=0.65, EtOH), 1H NMR(250MHz, CDCl3): δ 0.87(t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-1.25(m,24H), 1.61(m,2H), 2.08(s,3H), 2.36(t, J=7.5Hz,2H), 2.43(d,J=4.25Hz,1H), 4.01 - 4.22(m,5H)
D-1. 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤(PLA)의 제조
헥산 1,162ml에 상기 C 반응에서 얻은 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 232.4g을 첨가하고, 실온에서 리놀레익 산(Linoleic acid) 183.7g 및 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 141.57g을 첨가하였다. 상기 반응액에 디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.76g을 첨가한 다음, 동 온도에서 4시간 동안 교반 후, H2O 5.61g을 첨가한 다음, 1시간 동안 더 교반하고 여과하였다. 고정상으로 실리카겔 Si-60(230 내지 400mesh)을 사용하고, 용출액으로 헥산/에틸 아세테이트(부피비: 18/1)를 사용하는 컬럼크로마토그래피를 이용하여, 여액을 분리, 정제하여 목적화합물 345.8g (이론치: 395.4g, 수율: 87.4%)을 얻었다.
D-2. 광학활성 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤(PLA)의 제조
헥산 1,162ml에 상기 C-4 반응에서 얻은 광학활성 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤 232.4g을 첨가하고, 실온에서 리놀레익 산(Linoleic acid) 183.7g 및 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 141.57g을 첨가하였다. 상기 반응액에 디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.76g을 첨가한 다음, 동 온도에서 4시간 동안 교반 후, H2O 5.61g을 첨가한 다음, 1시간 동안 더 교반하고 여과하였다. 고정상으로 실리카겔 Si-60(230 내지 400mesh)을 사용하고, 용출액으로 헥산/에틸 아세테이트(부피비: 18/1)를 사용하는 컬럼크로마토그래피를 이용하여, 여액을 분리, 정제하여 목적화합물 322.2g (이론치: 395.4g, 수율: 81.5%)을 얻었다. 얻어진 광학활성 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 수소 NMR 측정 결과는 다음과 같다.
(1) (R)-enantiomer: 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ 0.85 - 0.9(m, 6H), 1.20-1.31(m,38H), 1.61(m,4H), 2.03(m,4H), 2.07(s,3H), 2.37(t,J=7.5Hz,2H), 2.33(t,J=7.5Hz,2H), 2.77(m,1H), 4.14(dd,J=5.95,11.8Hz,2H), 4.29(ddd,J=4.14, 11.8, 12.8Hz, 2H), 5.26(m,1H)
(2) (S)-enantiomer: 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ 0.84 - 0.93(m, 6H), 1.21 - 1.31 (m,38H), 1.60(m,4H), 2.02(m,4H), 2.07(s,3H), 2.38(t,J=7.5Hz,2H), 2.33(t,J=7.5Hz,2H), 2.76(m,1H), 4.15(dd,J=5.95,11.8Hz,2H), 4.30(ddd, J=4.14,11.8,12.8Hz,2H), 5.25(m,1H)
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 글리세롤 유도체의 위치 선택적인 제조방법은 글리세롤 또는 그 유도체에 위치 선택적으로 팔미토일기, 리노레오일기 및 아세톡시기를 도입하여 PLA를 제조함으로서, 컬럼크로마토그래피 등을 이용한 중간체의 별도 분리 및 정제과정 없이, 고수율 및 고순도로 PLA를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 출발물질로서 다양한 글리세롤 유도체를 사용하여 PLA를 위치 선택적으로 제조할 수 있고, 광학활성 글리세롤 유도체를 사용하여 광학활성 PLA를 제조할 수 있다. 또한 본 발명은 실리카겔 컬럼 공정을 없애거나, 1단계로 축소할 수 있어, PLA를 저가로 대량 제조할 수 있는 장점이 있다.

Claims (11)

  1. 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 제조하는 단계;
    상기 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 가수분해하여 하기 화학식 3로 표시되는 1-아세틸글리세롤을 제조하는 단계;
    상기 1-아세틸글리세롤과 팔미틱산 유도체를 반응시켜 하기 화학식 4으로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 및
    상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112005014962786-PAT00013
    [화학식 3]
    Figure 112005014962786-PAT00014
    [화학식 4]
    Figure 112005014962786-PAT00015
    상기 화학식 2에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트리알킬오르소아세테이트는 트리메틸오르소아세테이트인 것인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 제조하는 단계는, 글리세롤 1g에 대해 5 내지 10ml의 유기 용매 및 글리세롤 100 mol에 대해 0.5 내지 1mol의 산촉매의 존재 하에서 글리세롤 1당량에 대하여 트리알킬오르소아세테이트 1 내지 1.5당량을 반응시켜 수행되는 것인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
  4. 하기 화학식 5로 표시되는 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 4로 표시되는 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤을 제조하는 단계; 및
    상기 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤과 리놀레익산 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112005014962786-PAT00016
    상기 화학식 5에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물은 글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 얻은 다음, 얻어진 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메탄올을 팔미틱산 유도체와 반응시켜 얻는 것인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물은 글리시돌과 팔미틱산 유도체를 반응시켜 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르를 제조한 다음, 얻어진 팔미틱산 옥시라닐메틸 에스테르를 에폭시기 개환 반응시켜 1-팔미토일글리세롤을 얻고, 얻어진 1-팔미토일글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 얻는 것인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물은 1,2-이소프로필리덴글리세롤과 팔미틱산 유도체를 반응시켜 팔미틱산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르를 얻은 다음, 얻어진 팔미틱산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르를 탈보호 반응시켜 1-팔미토일글 리세롤을 얻고, 얻어진 1-팔미토일글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 얻는 것인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 1,2-이소프로필리덴글리세롤은 광학활성을 가지는 것인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 팔미틱산 (2-알콕시-2-메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸 에스테르 화합물은 알릴알콜 또는 그 유도체와 팔미틱산 유도체를 반응시켜 팔미틱산 알릴에스테르를 얻은 다음, 얻어진 팔미틱산 알릴에스테르를 산화시켜 1-팔미토일글리세롤을 얻고, 얻어진 1-팔미토일글리세롤과 트리알킬오르소아세테이트를 반응시켜 얻는 것인 1-팔미토일-2-리노레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법.
  10. 하기 화학식 6으로 표시되는 글리세롤 유도체를 제조하기 위한 중간체.
    [화학식 6]
    Figure 112005014962786-PAT00017
    상기 화학식 6에서, R1는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R2는 수소 또는 팔미토일기인 것인 글리세롤 유도체를 제조하기 위한 중간체.
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