CN109970606A - 一种制备美索巴莫的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备美索巴莫的方法，该方法以愈创木酚甘油醚为原料，碱和4‑二甲氨基吡啶为催化剂，碳酸酯为酯化剂，通过酯化反应制得式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)所示化合物再与氨水在中经氨化反应制得式(Ⅱ)所示美索巴莫，反应方程式为：

Description

一种制备美索巴莫的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体是美索巴莫的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
美索巴莫，为白色结晶性粉末。MP：92-94℃，可溶于乙醇，丙二醇，甲苯等有机溶剂。
通用名：舒筋灵
化学名：(±)-3-(O-甲氧基苯氧基)1，2-丙二醇-1-碳酰胺。
英文名：Methocarbamol
结构式：
美索巴莫是中枢性肌肉松弛剂，对中枢神经系统有选择作用，特别对脊髓中神经元作用，明显抑制与骨骼肌痉挛有关的神经突触反射，有抗士的宁和电刺激所致的惊厥的作用，并有解痛，镇痛，抗炎的作用。最早是有美国Robers Murphey合成的解痉药，后来在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家陆续上市。
美索巴莫的合成方法有很多，但是成熟的工业化工艺不是很多。经过大量文献查阅，对工业化不同的反应类型进行了总结，根据主要原料母体的不同进行了分类，主要有三类方法。
1、该路线以愈创木酚甘油醚为原料，与光气反应，酯化后，再与羟胺反应，得到产品美索巴莫。
反应方程式如下式所示：
这条路线主要缺点是，需要用到剧毒的光气，所以给整个工艺带来了很大的风险性。整个工艺的收率也不是很高，目前这条路线逐渐被淘汰。
2、用愈创木酚缩水甘油，和二氧化碳和氨气在高压下反应。
反应方程式如下：
这条工艺路线的缺点是，需要特色设备，高温高压反应。这条工艺收率只有70％，经济性不是很好。
3、愈创木酚甘油醚，碳酸二甲酯，甲醇钠，氨气反应制得美索巴莫。
反应方程式如下：
这条工艺安全性比较好，使用了绿色试剂DMC，工艺操作简单，缺点是碳酸二甲酯的用量较大，一般在2-5摩尔当量，收率只有70％左右，经济效率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种收率高，作为酯化剂的碳酸酯用量小，安全环保，污染小适合工业化生产美索巴莫的合成路线。
为解决上述技术问题，本发明所述制备美索巴莫的方法，以愈创木酚甘油醚为原料，碱和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，碳酸酯为酯化剂，通过酯化反应制得式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)所示化合物再与氨水在中经氨化反应制得式(Ⅱ)所示美索巴莫，反应方程式为：
所述碱为第一主族碱金属的氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙。
进一步地，所述酯化反应50-120℃，反应时间1-12h，优选2-6h。
进一步地，所述氨化反应温度10-50℃，反应时间1-8h。
进一步地，所述碳酸酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
进一步地，所述酯化反应还可以在醇类溶剂中进行，即本发明的酯化反应可以不使用溶剂，也可以使用溶剂。
进一步地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，所述愈创木酚甘油醚、碳酸酯、碱与4-二甲氨基吡啶的摩尔用量比为1:0.8-2:0.001-0.1:0.001-0.1，该摩尔配比用量优选为1:0.8-2:0.02-0.08:0.002-0.01。
进一步地，氨化反应结束后经冷却过滤得美索巴莫粗品，该美索巴莫粗品在醇类溶剂或纯水中重结晶得合格的美索巴莫。
进一步地，所述愈创木酚甘油醚、碱和4-二甲氨基吡啶加入反应容器后，加热升温至反应温度，再缓慢加入碳酸酯，加入完毕后继续回流反应至结束。
本发明以愈创木酚甘油醚为原料，以碱和DMAP为催化剂，催化碳酸酯酯化，再氨化，结晶，制得美索巴莫。以亲核试剂DMAP催化使得碳酸酯能够快速高选择性的和羟基完成反应，得到高收率的愈创木酚甘油醚酯化物，且碳酸酯用量少，安全环保，污染小，经济效益好，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地阐述本发明的内容。本发明的实施并不限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通或改变都应在本发明的保护范围内。
实施例1：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化锂0.2g(0.0083mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，升温到80℃滴加碳酸二甲酯22g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml纯水重结晶得到45.6g，收率95％。
实施例2：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化钠0.32g(0.008mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，升温到80℃滴加碳酸二甲酯22g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml纯水重结晶得到44.6g，收率93％。
实施例3：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化钾0.45g(0.008mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，升温到80℃滴加碳酸二甲酯22g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml纯水重结晶得到43.2g，收率90％。
实施例4：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化锂0.2g(0.0083mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，乙醇100ml，升温到80℃滴加碳酸二甲酯22g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml乙醇重结晶得到44.6g，收率93％。
实施例5：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化钠0.3g(0.2mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，升温到80℃滴加碳酸二甲酯22g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml纯水重结晶得到36g，收率75％。
实施例6：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化锂0.2g(0.0083mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，异丙醇100ml，升温到80℃滴加碳酸二乙酯28.5g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml异丙醇重结晶得到44.2g，收率90％。
实施例7：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，碳酸钠0.2g(0.0083mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，升温到80℃滴加碳酸二甲酯22g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml纯水重结晶得到40.8g，收率85％。
实施例8：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化钙0.6g(0.0081mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，升温到80℃滴加碳酸二甲酯22g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml纯水重结晶得到38.4g，收率80％。
实施例9：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化锂0.2g(0.0083mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，升温到80℃滴加碳酸二甲酯27g(0.24mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml纯水重结晶得到45.6g，收率95％。
实施例10：美索巴莫的制备
在500ml反应瓶中加入愈创木酚甘油醚40g(0.2mol)，氢氧化锂0.2g(0.0083mol)，DMAP 0.1g(0.00082mol)，甲醇100ml，升温到80℃滴加碳酸二甲酯20g(0.22mol)，滴加完毕回流4小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后，冷却到40℃，加入34g(0.4mol)20％的氨水溶液，在此温度下反应6小时，得美索巴莫粗品，用100ml甲醇重结晶得到43.2g，收率90％。

Claims (10)

1.一种制备美索巴莫的方法，其特征在于：该方法以愈创木酚甘油醚为原料，碱和4-二甲氨基吡啶为催化剂，碳酸酯为酯化剂，通过酯化反应制得式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)所示化合物再与氨水在中经氨化反应制得式(Ⅱ)所示美索巴莫，反应方程式为：
所述碱为第一主族碱金属的氢氧化物或碳酸盐。
2.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述酯化反应50-120℃，反应时间1-12h。
3.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述氨化反应温度10-50℃，反应时间1-8h。
4.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述第一主族碱金属的氢氧化物或碳酸盐为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钙。
5.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述碳酸酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
6.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述酯化反应在醇类溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述愈创木酚甘油醚、碳酸酯、碱与4-二甲氨基吡啶的摩尔用量比为1:0.8-2:0.001-0.1:0.001-0.1。
9.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：氨化反应结束后经冷却过滤得美索巴莫粗品，该美索巴莫粗品在醇类溶剂或纯水中重结晶得合格的美索巴莫。
10.根据权利要求1所述制备美索巴莫的方法,其特征在于：所述愈创木酚甘油醚、碱和4-二甲氨基吡啶加入反应容器后，加热升温至反应温度，再缓慢加入碳酸酯，加入完毕后继续回流反应至结束。
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