CN109574778A - 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦的中间体式A化合物、式B化合物及其制备方法，以及由式A化合物、式B化合物制备布瓦西坦的方法。

Description

一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种布瓦西坦及其中间体的制备方法。
背景技术
布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。
根据与丙基碳相连碳的手性中心引入方法的不同，布瓦西坦的合成方法概况起来主要有两类，一类是通过手性拆分的方法引入，例如原研UCB公司专利CN1882535A公开的方法，获得布瓦西坦及其非对映异构体后，采用手性色谱柱制备的方法获得布瓦西坦；或者如CN107759539A公开的制备方法，通过拆分的方法获得手性中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。此类方法，均涉及物料浪费，成本高昂的缺点；另一类方法是，通过不对称合成的方法引入手性中心。例如CN106279074A公开的方法，通过多步骤不对称合成的方法得到手性中间体(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮；CN108101824A公开的方法，通过不对称还原烯键引入得到手性中心；从工业化可行性和成本角度来看，不对称引入手性中心的方法更具有前景，但目前的不对称合成方法均路线较长，收率低，成本高。
发明内容
本发明克服了现有技术存在的缺陷，与现有的不对称合成制备布瓦西坦方法相比，具有路线短，收率高，起始物料便宜，成本低的优点，而且合成方法采用高效节能的光催化反应，具有较好的开发前景。
本发明提供式A化合物
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
本发明还提供式A化合物的制备方法，包含如下步骤：
a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
本发明还提供式B化合物
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
本发明还提供式B化合物的制备方法，包含如下步骤：
b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物；
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
本发明还提供式B化合物的制备方法，其反应方程式如下：
其包含如下步骤：
a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；
b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物。
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
本发明提供一种布瓦西坦的制备方法，反应方程式如下：
其包含如下步骤：
a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；
b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物；
c)式B化合物在第三有机溶剂中，在盐的作用下，发生脱酯基反应，得到布瓦西坦。
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
本发明，步骤a)中
优选地，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种或两种。
优选地，所述催化剂为(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮
(结构式为)或者其盐，或者(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮或其盐与三氧化二铋(Si2O3)的混合物；所述盐包括盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐或乙酸盐；优选(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮三氟乙酸盐或者盐酸与三氧化二铋的混合物；
优选地，所述催化剂用量为0.1eq～0.5eq；优选0.1eq～0.3eq；
优选地，所述三氧化二铋摩尔当量为0.1-0.5，优选0.10～0.30；
优选地，所述可见光源，优选波长400～760nm，优选包括太阳光、LED、日光灯或荧光灯；
优选地，所述反应的反应温度为-10℃～80℃。
优选地，所述反应时间为2～24h。
优选地，步骤a)具体为：
正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮、可见光源波长400～760nm和2,6-二甲基吡啶作用下，温度-10℃～80℃，反应2～24h。
优选地，还进一步包括后处理步骤。后处理步骤为：向反应物中加入水，析出大量固体，加入溶剂(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯和甲基叔丁基醚等与水不相容的有机溶剂)过滤，滤液静置分层，滤液有机层干燥浓缩，柱层析。
本发明，步骤b)中，
优选地，所述的还原胺化关环反应所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或者几种；此外，还原剂还可为氢气，涉及重金属催化剂可为Pd-C、Pt-C和雷尼镍中的一种或者几种；
优选地，所述的第二有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、醇类溶剂中的一种或者几种。
优选地，所述反应温度为-20～70℃。
优选地，所述反应时间为2～24h。
优选地，步骤b)具体为：
式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂(如二氯乙烷)中，氮气保护下，加入还原剂(如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)，在-20～70℃下搅拌，发生还原胺化关环反应2～24h，生成式B化合物。
本发明，步骤c)中，
优选地，所述第三有机溶剂为水溶性的高沸点有机溶剂或水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物；所述水溶性的高沸点有机溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和甲基异丁基酮中的一种或更多种；
优选地，所述反应温度为100～200℃。
优选地，所述盐选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁、溴化钾、溴化锂、溴化钠中的一种或者几种。
优选地，所述盐的摩尔当量为0.01～5.0。
优选地，步骤c)具体为：式B化合物在水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物中，在盐的作用下，100～200℃发生脱酯基反应，得到布瓦西坦。
优选地，还进一步包含后处理步骤。
后处理步骤可以为：该步骤所得反应物经有机溶剂萃取、浓缩后得到粘稠状半固体，经重结晶。后处理所得布瓦西坦结晶，de值大于98％。萃取溶剂可选自乙酸异丙酯，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯中的一种或者几种。重结晶溶剂可选自异丙醚、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯中的一种或者几种。
本发明还提供式A化合物或式B化合物在制备布瓦西坦中的用途。
有益效果：
本发明提供了新颖的手性中间体式A化合物、式B化合物。
提供一种新颖的引入不对称手性中心的方法，即采用高效节能的光催化的方法，不对称合成得到合成布瓦西坦的手性中间体(式A化合物)。
进一步，本发明提供了一种新颖的合成布瓦西坦的方法，步骤仅三步反应，起始物料成本低廉(起始物料单价均＜500元/kg)，总收率高(＞50％)工艺可操作性强，具有较大的工艺开发前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述。实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围。
实施例1～4式A1化合物的制备
实施例1
向1L的三口瓶中，加入50g溴代丙二酸酯、500ml N,N-二甲基甲酰胺，44.90g 2,6-二甲基吡啶，8.64g(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮盐酸盐(摩尔当量为0.2eq)，5.39g三氧化二铋(摩尔当量为0.1eq)和36.33g正戊醛，氮气吹扫10min后，开启荧光灯(25w CFL)，室温反应，反应10h后，加入500mL水，析出大量的固体，加入500ml乙酸乙酯，搅拌10min后，过滤，滤液静置分液，分出水层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，最后合并有机层，有机层水洗干燥浓缩后，得到淡黄色粘稠状油状物，柱层析后得到47.90g无色粘稠状半固体A1，收率93.79％，ee值：98.23％；
式A1化合物核磁数据如下：DMSO，400MHz，0.84-0.97(t，3H)，1.14-1.18(m，6H)，1.20-1.62(m，4H)，2.93-2.99(m，1H)，3.83-3.85(d，1H)，4.08-4.18(m，4H)，9.64(m，1H)；ESI+；ESI+，[M+H]+：245.2
实施例2
向1L的三口瓶中，加入50g溴代丙二酸酯、500ml四氢呋喃，44.90g 2,6-二甲基吡啶，5.90g(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮三氟乙酸盐(摩尔当量为0.1eq)与10.75g三氧化二铋的混合物(三氧化二铋摩尔当量为0.2eq)和36.33g正戊醛，氮气吹扫10min后，开启LED日光灯(额定功率10w)，温度50℃，反应20h后，加入500ml水，析出大量的固体，加入500ml乙酸异丙酯，搅拌10min后，过滤，滤液静置分液，分出水层，水层再用乙酸异丙酯萃取，最后合并有机层，有机层水洗干燥浓缩后，得到淡黄色粘稠状油状物，柱子层析后得到46.85g无色粘稠状半固体A1，收率91.70％，ee值：98.11％；核磁数据同实施例1。
实施例3
向1L的三口瓶中，加入50g溴代丙二酸酯，500ml甲基叔丁基醚，44.9g 2,6-二甲基吡啶，28.05g(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮磷酸盐(摩尔当量为0.5eq)与26.86g三氧化二铋的混合物(摩尔当量为0.5eq)和36.33g正戊醛，氮气吹扫10min后，开启荧光灯(25w CFL)，温度-10℃，反应24h后，加入500ml水，析出大量的固体，加入500ml二氯甲烷，搅拌10min后，过滤，滤液静置分液，分出水层，水层再用二氯甲烷萃取，最后合并有机层，有机层水洗干燥浓缩后，得到淡黄色粘稠状油状物，柱子层析后得到46.38g无色粘稠状半固体A1，收率90.78％，ee值：97.89％；核磁数据同实施例1。
实施例4
向1L的三口瓶中，加入50g溴代丙二酸酯、500ml二甲基亚砜，44.90g 2,6-二甲基吡啶，17.84g(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮三氟乙酸盐(摩尔当量为0.3eq)与16.13g三氧化二铋的混合物(三氧化二铋摩尔当量为0.3eq)和36.33g正戊醛，氮气吹扫10min后，开启荧光灯(25w CFL)，温度80℃，反应2h后，加入500ml水，析出大量的固体，加入500ml甲苯，搅拌10min后，过滤，滤液静置分液，分出水层，水层再用甲苯萃取，最后合并有机层，有机层水洗干燥浓缩后，得到淡黄色粘稠状油状物，柱子层析后得到48.60g无色粘稠状半固体A1，收率95.12％，ee值：98.12％；核磁数据同实施例1。
实施例5～8式B1化合物的制备
实施例5
称取40g实施例1得式A1化合物加入到1L的三口瓶中，加入400ml1,2-二氯乙烷，搅拌溶解后，加入33.45g S-2-氨基丁酰胺，加入完毕，氮气保护下，分三批共加入52.06g三乙酰氧基硼氢化钠，加入完毕，50℃下搅拌过夜反应10h，滴加入1000ml 0.1M盐酸水溶液淬灭反应，静置分液，分出水层，有机层依次用5％碳酸氢钠和水溶水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到淡黄色粘稠状半固体，柱层析后得到40.51g无色粘稠状半固体，收率87.0％，；式B化合物核磁数据如下：DMSO，400MHz，0.76-0.80(t，3H)，0.84-0.88(t，3H)，1.18-1.19(t，3H)，1.21-1.28(m，2H)，1.38-1.46(m，2H)，1.56-1.65(m，1H)，1.71-1.86(m，1H)，2.54-2.56(m，1H)，3.08-3.13(t，1H)，3.22-3.24(d，1H)，3.39-3.84(m，1H)，4.09-4.14(m，2H)，4.28-4.32(m，1H)，7.09(s，1H)，7.42(s，1H)；ESI+，[M+Na]+：307.2
实施例6
称取40g实施例2得式A1化合物加入到1L的三口瓶中，加入400ml乙酸乙酯，搅拌溶解后，加入33.45g S-2-氨基丁酰胺，加入完毕，氮气保护下，分三批共加入9.29g硼氢化钠，加入完毕，-20℃下搅拌过夜反应24h，滴加入200ml 0.5M盐酸水溶液淬灭反应，静置分液，分出水层，有机层依次用5％碳酸氢钠和水溶水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到淡黄色粘稠状半固体，柱层析后得到40.92g无色粘稠状半固体，收率87.88％；核磁数据同实施例5。
实施例7
称取40g实施例3得式A1化合物加入到1L的三口瓶中，加入400ml四氢呋喃，搅拌溶解后，加入33.45g S-2-氨基丁酰胺，加入完毕，氮气保护下，分三批共加入13.25g硼氢化钾，加入完毕，70℃下搅拌过夜反应2h，滴加入400ml 0.25M盐酸水溶液淬灭反应，静置分液，分出水层，有机层依次用5％碳酸氢钠和水溶水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到淡黄色粘稠状半固体，柱层析后得到41.41g无色粘稠状半固体，收率88.95％；核磁数据同实施例5。
实施例8
称取40g实施例4得式A1化合物加入到1L的三口瓶中，加入400ml二氯甲烷，搅拌溶解后，加入33.45g S-2-氨基丁酰胺，加入完毕，氮气保护下，分三批共加入15.43g氰基硼氢化钠，加入完毕，30℃下搅拌过夜反应15h，反应结束，滴加入200ml 0.5M盐酸水溶液淬灭反应，静置分液，分出水层，有机层依次用5％碳酸氢钠和水溶水洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到淡黄色粘稠状半固体，柱层析后得到40.41g无色粘稠状半固体，收率86.79％；核磁数据同实施例5。
实施例9～12布瓦西坦的制备
实施例9
称取40.0g实施例5得式B1化合物加入到500ml的单口瓶中，再加入200ml甲基异丁基酮、10ml水和1.20g氯化锂(摩尔当量0.2eq)，加入完毕，搅拌升温至160℃，反应16h，降温至室温，加入400ml水，用800ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到棕色粘稠物，依次经异丙醚、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯重结晶，得到21.20g白色粉末，收率71.00％，化学纯度99.56％，de值98.23％；总收率54.31％，核磁数据如下：CDCl3，400MHz，0.86-0.92(dd，6H)，1.27-1.35(m，2H)，1.32-1.44(m，2H)，1.59-1.70(m，1H)，2.07-2.14(dd，1H)，2.28-2.39(m，1H)，2.47-2.54(dd，1H)，2.93-3.00(dd，1H)，3.53-3.58(m，1H)，4.44-4.48(dd，1H)，5.80(s，1H)，6.47(s，1H)；ESI+，[M+H]+:213.16，[M+Na]+:235.14
实施例10
称取40.0g实施例6得式B1化合物加入到500ml的单口瓶中，再加入200ml N,N-二甲基甲酰胺、10ml水和1.64g氯化钠(摩尔当量为0.2eq)，加入完毕，搅拌升温至100℃，反应16h，降温至室温，加入400ml水，用800ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到棕色粘稠物，依次经异丙醚、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯重结晶，得到22.53g白色粉末，收率75.47％，化学纯度99.78％，de值98.13％；总收率55.63％，核磁数据同实施例9。
实施例11
称取40.0g实施例7得式B1化合物加入到500ml的单口瓶中，再加入ml二甲基亚砜、10ml水和2.67g氯化镁(摩尔当量0.2eq)，加入完毕，搅拌升温至200℃，反应16h，降温至室温，加入400ml水，用800ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到棕色粘稠物，依次经异丙醚、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯重结晶，得到22.05g白色粉末，收率73.85％，化学纯度99.48％，de值98.22％；总收率52.29％，核磁数据同实施例9。
实施例12
称取40.0g实施例8得式B1化合物加入到500ml的单口瓶中，再加入ml N-甲基吡咯烷酮、10ml水和2.90g溴化钠(摩尔当量0.20eq)，加入完毕，搅拌升温至120℃，反应16h，降温至室温，加入400ml水，用800ml甲苯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到棕色粘稠物，依次经异丙醚、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯重结晶，得到22.34g白色粉末，收率74.83％，化学纯度99.83％，de值98.54％；总收率50.34％，核磁数据同实施例9。
本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式A化合物
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
2.式A化合物的制备方法，包含如下步骤：
a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
3.式B化合物
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
4.式B化合物的制备方法，包含如下步骤：
b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物；
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
5.式B化合物的制备方法，包含如下步骤：
a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；
b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物。
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
6.一种布瓦西坦的制备方法，其包含如下步骤：
a)正戊醛与溴代丙二酸酯溶于第一有机溶剂中，氮气保护，在催化剂、可见光源和2,6-二甲基吡啶作用下，发生不对称烷基化反应，生成式A化合物；
b)式A化合物与S-2-氨基丁酰胺在第二有机溶剂中，发生还原胺化关环反应，生成式B化合物；
c)式B化合物在第三有机溶剂中，在盐的作用下，发生脱酯基反应，得到布瓦西坦。
其中，R代表C1-4烷基，优选为甲基或乙基。
7.根据权利要求2、5或6所述的制备方法，步骤a)中
所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的一种或两种；
和/或，所述催化剂为(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮
(结构式为)或者其盐，或者(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮或其盐与三氧化二铋(Si2O3)的混合物；所述盐包括盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐或乙酸盐；优选(2R,5S)-2-叔丁基-3,5-二甲基-咪唑烷-4-酮三氟乙酸盐或者盐酸与三氧化二铋的混合物；
和/或，所述催化剂用量为0.1eq-0.5eq；
和/或，所述可见光源，优选波长400～760nm，优选包括太阳光、LED、日光灯或荧光灯；
和/或，所述反应的反应温度为-10℃～80℃。
8.根据权利要求4、5或6所述的制备方法，步骤b)中，
所述的还原胺化关环反应所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或者几种；此外，还原剂还可为氢气，涉及重金属催化剂可为Pd-C、Pt-C、雷尼镍中的一种或者几种；
和/或，所述的第二有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、醇类溶剂中的一种或者几种；
和/或，所述反应温度为-20～70℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，步骤c)中，
所述第三有机溶剂为水溶性的高沸点有机溶剂或水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物；所述水溶性的高沸点有机溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、甲基异丁基酮中的一种或更多种；
和/或，所述反应温度为100～200℃；
和/或，所述盐选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁、溴化钾、溴化锂、溴化钠中的一种或者几种；
和/或，所述盐的摩尔当量为0.01～5.0。
10.一种如权利要求1所述式A化合物或如权利要求3所述式B化合物在制备布瓦西坦中的用途。
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