ES2933074B2 - Procedimiento de sintesis de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la sintesis de lemborexant - Google Patents

Procedimiento de sintesis de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la sintesis de lemborexant Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de síntesis de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la síntesis de Lemborexant
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol, que es un intermedio útil en la síntesis de Lemborexant, a nuevos intermedios de dicho procedimiento y al uso de los productos en la síntesis de Lemborexant.
Antecedentes de la invención
Lemborexant es un medicamento para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultades para conciliar el sueño o mantenerse dormido.
Lemborexant o (1S,2R)-2-[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oximetil]-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoro-2-piridil)ciclopropanocarboxamida presenta la siguiente estructura química:
Figure imgf000002_0001
En la patente europea EP3178814B1 se describe un procedimiento de obtención de Lemborexant que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000003_0001
Tal como se puede observar en el esquema sintético anterior, el compuesto 2,4-dimetilpirimidina-5-ol, cuya estructura se muestra a continuación
Figure imgf000003_0002
es un intermedio clave para la producción de Lemborexant.
En la patente europea EP3178814B1 se hace referencia a los documentos WO 2012/039371 y WO 2013/123240, en los que se describen procedimientos de obtención del compuesto 2,4-dimetilpirimidina-5-ol. Además, en la propia patente europea EP3178814B1 se describe otro procedimiento de obtención de dicho intermedio.
El procedimiento descrito en el documento WO 2012/039371 comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000004_0001
El procedimiento descrito en el documento WO 2013/123240 comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000004_0002
Los procedimientos descritos en los documentos WO2 012/039371 y WO2 013/123240 no son apropiados para la fabricación industrial de 2,4-dimetilpirimidina-5-ol ya que utilizan como material de partida la 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina que es un producto de precio elevado, se pasa por el intermedio 2,4-dimetil-5-metoxipirimidina que es un producto volátil o su clorhidrato que es un producto higroscópico, así como reactivos corrosivos, irritantes y que requieren trabajar extremando las precauciones, como por ejemplo el trimetilaluminio o el tribromuro de boro.
Por ello, en la patente europea EP3178814B1 se desarrolla un procedimiento de síntesis del intermedio 2,4-dimetilpirimidina-5-ol aplicable a nivel industrial y que solventa los problemas anteriormente mencionados.
La síntesis descrita en el documento EP3178814B1 comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000005_0001
En esta síntesis se utiliza como material departida el compuesto 4-nitrofenol, que es fácilmente asequible y se utiliza N,N-dimetilformamida dimetil acetal en la etapa 2 del procedimiento. Además, el grupo 4-nitrofenilo ayuda a la condensación regioselectiva de la etapa 3 y, adicionalmente, sirve como un grupo protector separable en condiciones relativamente suaves en la etapa 4 de hidrólisis.
Pese a las mejoras descritas en EP3178814B1 para la obtención a nivel industrial del intermedio clave 2,4-dimetilpirimidina-5-ol, existe la necesidad de disponer de procedimientos aún más optimizados, en particular con mayor rendimiento, para la síntesis de dicho intermedio del producto Lemborexant a escala industrial.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que utilizando N,N-dimetilformamida dietil acetal en vez de N,N-dimetilformamida dimetil acetal en la etapa 2 de preparación de 2,4-dimetilpirimidina-5-ol (intermedio clave de la síntesis de Lemborexant) descrita en EP3178814B1, el rendimiento aumenta de forma inesperada. Según se describe en EP3178814B1, el rendimiento de esta etapa oscilaría entre el 41% y el 55%, mientras que en la presente invención, utilizando N,N-dimetilformamida dietil acetal, se logran rendimientos de aproximadamente el 65%. Además, al sustituir el p-nitrofenol de EP3178814B1 por onitrofenol, el rendimiento mejora aún más, alcanzándose aproximadamente un 85%. Además, se obtiene tanto el intermedio clave 2,4-dimetilpirimidina-5-ol como los intermedios de su procedimiento de síntesis con elevados niveles de pureza.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000006_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con N,N-dimetilformamida dietil acetal
Figure imgf000006_0003
En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
Figure imgf000006_0002
que comprende:
realizar el procedimiento definido en el primer aspecto para obtener el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000006_0004
y transformar el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo en un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
En particular, el procedimiento definido en dicho aspecto comprende:
a) realizar el procedimiento definido en el primer aspecto para obtener el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000007_0004
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo con el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo
Figure imgf000007_0002
c) hidrolizar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo para dar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
En un tercer aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de Lemborexant que comprende:
a) realizar el procedimiento definido en el segundo aspecto para obtener el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
Figure imgf000007_0001
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (IX)
Figure imgf000007_0003
c) hidrolizar el compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000008_0001
(X);
d) tratar el compuesto de fórmula (X) con un oxidante para dar un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000008_0002
e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de una base y un agente de acoplamiento para dar Lemborexant
Figure imgf000008_0003
En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con una forma cristalina del compuesto de fórmula (IIa)
Figure imgf000008_0004
caracterizada porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 9,9, 12,2, 16,2, 18,7, 20,0, 24,5, 27,0 °20 ± 0,2 °20.
En un quinto aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (la) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000009_0001
En un sexto aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (Va)
Figure imgf000009_0002
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (IIa), del compuesto de fórmula (Ia) o un estereoisómero o sal del mismo, del compuesto de fórmula (Va) y/o de las formas cristalinas de dichos compuestos en la preparación del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (IIa), del compuesto de fórmula (Ia) o un estereoisómero del mismo, del compuesto de fórmula (Va) y/o de las formas cristalinas de dichos compuestos en la preparación de Lemborexant.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una forma cristalina del compuesto de fórmula (III), caracterizada porque su espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa comprende picos a 12,8, 15,5, 16,6, 17,9, 21,8, 22,1,23,6, 25,0, 25,7, 27,1, 30,1 °20 ± 0,2 °20.
Descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (IIa) correspondiente a 1-(2-nitrofenoxi)propan-2-ona.
La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (la) correspondiente a de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(2-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona.
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (Va) correspondiente a 2,4-dimetil-5-(2-nitrofenoxi)pirimidina.
La Figura 4 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del compuesto de fórmula (III) correspondiente a 2,4-dimetilpirimidin-5-ol.
Descripción detallada de la invención
Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I)
El primer aspecto de la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000010_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con N,N-dimetilformamida dietil acetal
Figure imgf000010_0002
Dicho procedimiento es similar al descrito en EP3178814B1, pero utilizando N,N-dimetilformamida dietil acetal en vez de N,N-dimetilformamida dimetil acetal. Sorprendentemente, esta sustitución de reactivo proporciona un procedimiento con un rendimiento de reacción mayor. Según se describe en EP3178814B1, el rendimiento de esta etapa oscilaría entre el 41% y el 55%, mientras que en la presente invención, utilizando N,N-dimetilformamida dietil acetal, se logran rendimientos de aproximadamente al menos el 65%.
El grupo -NO2 (grupo nitro) del compuesto de fórmula (I) puede estar en posición orto, meta o para (respecto al otro sustituyente del anillo de fenilo), preferiblemente está en posición orto o para, más preferiblemente en posición orto.
Cuando el grupo -NO2 del compuesto de fórmula (I) está en posición orto, en el compuesto de fórmula (II) el grupo -NO2 también está en posición orto. Cuando el grupo -NO2 del compuesto de fórmula (I) está en posición para, en el compuesto de fórmula (II) el grupo -NO2 también está en posición para. Cuando el grupo -NO2 del compuesto de fórmula (I) está en posición meta, en el compuesto de fórmula (II) el grupo -NO2 también está en posición meta.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) con el grupo -NO2 en posición para están descritos en EP3178814B1.
Los inventores han observado que cuando el grupo -NO2 está en posición orto, el rendimiento de la reacción es mayor. Por ello, en una realización preferida, el grupo-NO2 está en posición orto.
En una realización preferida, la proporción de N,N-dimetilformamida dietil acetal respecto al compuesto de fórmula (II) es de 1 a 2 moles de N,N-dimetilformamida dietil acetal por cada mol de compuesto de fórmula (II), más preferiblemente de 1,05 a 2, más preferiblemente de 1,05a 1,3.
La reacción se puede llevar a cabo tanto en presencia de disolvente como en ausencia de disolvente.
En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de disolvente. Si se realiza en presencia de disolvente, preferiblemente el disolvente es un hidrocarburo aromático, como por ejemplo, tolueno o xileno, más preferiblemente tolueno.
En otra realización, la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolvente.
Preferiblemente el procedimiento se puede llevar a cabo a temperaturas de entre 35 °C y 90 °C, más preferiblemente entre 35 y 60 °C, aún más preferiblemente entre 35 y 50 °C, aún más preferiblemente entre 45 y 50 °C.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo al menos 3 horas, preferiblemente al menos 4 h, más preferiblemente hasta un máximo de 24 horas. En una realización particular, la reacción se lleva a cabo de 3 a 6 horas.
La reacción se lleva a cabo manteniendo la mezcla de reacción en agitación.
En una realización preferida, tras la reacción se lleva a cabo una etapa posterior de adición de un disolvente polar prótico o aprótico, como por ejemplo disolventes de tipo alcanol C1-C4 o éteres de dialquilo C1-C4, a la mezcla de reacción obtenida. Ejemplos de estos disolventes serían isopropanol, tert-butanol, metil-tert-butiléter o diisopropiléter. Preferiblemente se realizaría la adición de 2 a 6 mL de disolvente por cada gramo de compuesto de formula (II), preferiblemente de 3 a 5 mL de disolvente por cada gramo de compuesto de formula (II). Preferentemente, el disolvente utilizado es diisopropiléter. En particular, este tratamiento comprende la adición del diisopropiléter a la mezcla de reacción obtenida. Preferiblemente, tras la adición del disolvente la mezcla resultante se enfría a una temperatura de 20 a 25 °C, preferiblemente con agitación, más preferiblemente durante 10 a 15 horas. Preferiblemente, transcurrido este tiempo se enfría la mezcla a una temperatura de 0 a 5 °C, preferiblemente con agitación. Este tratamiento rinde una suspensión y el sólido resultante (el compuesto de fórmula (I)) se puede separar mediante medios convencionales, como por ejemplo mediante filtración. El tratamiento con diisopropiléter presenta como ventaja la purificación del compuesto de fórmula (I).
Los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I) hacen referencia a la posición de los sustituyentes respecto al doble enlace, pudiendo estar en posición cis (Z) o trans (E).
El compuesto de fórmula (I) se refiere tanto al isómero cis como al isómero trans y cualquier mezcla de los mismos, preferiblemente al isómero cis.
El término “sal” debe entenderse que significa cualquier forma de los compuestos definidos que asumen una forma iónica, o están cargados y se acoplan con un contraión (un catión o anión) o están en disolución. Por ejemplo, sales de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición de ácidos y pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales, se preparan por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (III)
En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo, que es un intermedio clave en la síntesis de Lemborexant
Figure imgf000013_0001
que comprende:
realizar el procedimiento definido en el primer aspecto para obtener el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000013_0002
y transformar el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo en un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
La transformación del compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo en un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo se puede llevar a cabo utilizando cualquier procedimiento de síntesis conocido por el experto en la materia.
Preferiblemente, dicho procedimiento comprende:
a) realizar el procedimiento definido en el primer aspecto para obtener el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000014_0001
(I);
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo con el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo
Figure imgf000014_0002
c) hidrolizar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo para dar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
La primera etapa del procedimiento del segundo aspecto es llevara cabo el procedimiento del primer aspecto de la invención, detallado anteriormente.
El grupo -NO2 (grupo nitro) del compuesto de fórmula (I) puede estar en posición orto, meta o para (respecto al otro sustituyente del anillo de fenilo), preferiblemente está en posición orto o para, más preferiblemente en posición orto.
Cuando el grupo -N O 2 del compuesto de fórmula (I) está en posición orto, en el compuesto de fórmula (V) el grupo -N O 2 también está en posición orto. Cuando el grupo -N O 2 del compuesto de fórmula (I) está en posición para, en el compuesto de fórmula (V) el grupo -NO2 también está en posición para. Cuando el grupo -N O 2 del compuesto de fórmula (I) está en posición meta, en el compuesto de fórmula (V) el grupo -N O 2 también está en posición meta.
Los compuestos de fórmula (I) y (V) con el grupo -NO2 en posición para están descritos en EP3178814B1.
Los inventores han observado que cuando el grupo -NO2 está en posición orto, el rendimiento de la reacción es mayor. Por ello, en una realización preferida, el grupo-NO2 está en posición orto.
La etapa b) del procedimiento del segundo aspecto comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo con el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo
Figure imgf000015_0001
El término “sal” debe entenderse que significa cualquier forma de los compuestos definidos que asumen una forma iónica, o están cargados y se acoplan con un contraión (un catión o anión) o están en disolución. Por ejemplo, sales de los compuestos de fórmula (I), de fórmula (IV) y de fórmula (V) pueden ser sales de adición de ácidos y pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales, se preparan por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (IV) está en forma de la sal clorhidrato.
La etapa b) del procedimiento se realiza en presencia de una base. En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido). Ejemplos de bases adecuadas para la etapa b) son alcóxidos C1-C4 de un metal alcalino, preferiblemente un alcóxido C1-C4 de sodio, más preferiblemente etóxido sódico o metóxido sódico, aún más preferiblemente etóxido sódico.
La expresión “metal alcalino” hace referencia a un metal seleccionado de sodio, potasio, litio, rubidio, cesio y francio, preferiblemente sodio o potasio, más preferiblemente sodio.
El término “alcóxido” hace referencia a un grupo alquilo-O -, en donde “alquilo” es un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene instauraciones y que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente 1 o 2, y que está unido al O- mediante un enlace sencillo. Ejemplos de alcóxidos son metóxido, etóxido, n-propóxido, isopropóxido, terc-butóxido, n-butóxido, preferiblemente metóxido o etóxido, más preferiblemente etóxido.
En particular, en la etapa b) se utiliza de 1 a 4 moles de base por cada mol de compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo, preferiblemente de 2 a 3, más preferiblemente de 2,4 a 2,6.
Preferiblemente, la etapa b) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcanol C1-C4, preferiblemente etanol, metanol o una mezcla de los mismos, aún más preferiblemente etanol.
El término “alcanol” hace referencia a un grupo alquilo-OH, en donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de alcanoles C1-C4 son metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, sec-butanol, /'so-butanol, preferiblemente metanol y etanol.
Preferiblemente, en la etapa b) el grupo alquilo de alcanol y del alcóxido es el mismo. Más preferiblemente, la etapa b) se realiza utilizando etóxido sódico como base y etanol como disolvente o metóxido sódico como base y metanol como disolvente, aún más preferiblemente, la etapa b) se realiza utilizando etóxido sódico como base y etanol como disolvente.
En una realización particular, en la etapa b) se utiliza de 1 a 3 moles de compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo por cada mol de compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo, preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente de 2 a 3, aún más preferiblemente de 2,2 a 2,6.
En particular, la etapa b) se realiza a una temperatura de 50 a 80 °C, preferiblemente de 65 a 80 °C. Preferiblemente, la etapa b) se realiza de 3 a 10 h. Preferiblemente se realiza con agitación.
Preferiblemente el compuesto de fórmula (V) de la etapa b) no está en forma de sal, es decir, está en forma de base libre.
La siguiente etapa del procedimiento del segundo aspecto es la etapa c) de hidrólisis del compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo para dar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
Tal como se ha explicado anteriormente, el término “sal” debe entenderse que significa cualquier forma de los compuestos definidos que asumen una forma iónica, o están cargados y se acoplan con un contraión (un catión o anión) o están en disolución. Por ejemplo, sales del compuesto de fórmula (III) pueden ser sales de adición de bases y pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales, se preparan por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, amonio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos. Ejemplos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio.
En una realización preferida, la etapa c) se realiza en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalinotérreo. Ejemplos de bases son hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio.
La expresión “metal alcalinotérreo” hace referencia a un metal seleccionado del grupo que consiste en berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario y radio, preferiblemente magnesio y calcio.
En una realización preferida, la base de la etapa c) es un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido sódico o carbonato potásico, más preferiblemente hidróxido sódico.
En particular, en la etapa c) se utiliza de 1 a 5 moles de base por cada mol de compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, preferiblemente de 2 a 4, más preferiblemente de 2,5 a 3,5.
En una realización preferida, la etapa c) se realiza en presencia de un disolvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y alcanol C1-C4, preferiblemente una mezcla de agua y etanol o una mezcla de agua y metanol, aún más preferiblemente una mezcla de agua y etanol.
En particular, la etapa c) se realiza a una temperatura de 50 a 80 °C, preferiblemente de 60 a 70 °C. Preferiblemente, la etapa c) se realiza de 15 a 24 h. Preferiblemente se realiza con agitación.
El compuesto de fórmula (111) obtenido en la etapa c) se puede aislar del medio de reacción mediante técnicas convencionales.
En realizaciones particulares de los procedimientos del primer y segundo aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (II) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (VI) y un compuesto de fórmula (VII), en el que X es cloro o bromo, preferiblemente cloro.
Figure imgf000018_0001
El grupo -NO2 (grupo nitro) del compuesto de fórmula (VI) puede estar en posición orto, meta o para (respecto al otro sustituyente del anillo de fenilo), preferiblemente está en posición orto o para, más preferiblemente en posición orto.
Cuando el grupo -NO2 del compuesto de fórmula (VI) está en posición orto, en el compuesto de fórmula (II) el grupo -NO2 también está en posición orto. Cuando el grupo -NO2 del compuesto de fórmula (VI) está en posición para, en el compuesto de fórmula (II) el grupo NO2 también está en posición para. Cuando el grupo -N O 2 del compuesto de fórmula (VI) está en posición meta, en el compuesto de fórmula (II) el grupo -N O 2 también está en posición meta.
Los inventores han observado que cuando el grupo -N O 2 está en posición orto, el rendimiento de la reacción es mayor. Por ello, en una realización preferida, el grupo-N O 2 está en posición orto.
En una realización particular, se utilizan de 1 a 2 moles de compuesto de fórmula (VI) por cada mol de compuesto de fórmula (VII), preferiblemente de 1 a 1,5 moles, más preferiblemente de 1 a 1,1 moles.
En una realización preferida, la reacción del compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) se realiza en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase.
Preferiblemente, la base es un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo. Ejemplos de bases son carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio, preferiblemente carbonato potásico. En una realización particular, se utiliza de 1 a 2 moles de base por cada mol de compuesto de fórmula (VI), preferiblemente de 1 a 1,5 moles, más preferiblemente de 1 a 1,1 moles.
Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase son sales de amonio cuaternario, como por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio y yoduro de tetrametilamonio. Preferiblemente, el catalizador de transferencia de fase es yoduro de tetrabutilamonio (TBAI). En una realización particular, se utiliza de 0,001 a 0,1 g de catalizador de transferencia de fase por cada gramo de compuesto de fórmula (VI), preferiblemente de 0,001 a 0,01.
En una realización preferida, la base es un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente carbonato potásico, y/o el catalizador de transferencia de fase es yoduro de tetrabutilamonio.
Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de un disolvente orgánico, como por ejemplo cetonas de dialquilo C1-C4, como por ejemplo metiletilcetona, acetona o metilisopropilcetona, preferiblemente metiletilcetona.
En particular, la reacción se realiza a una temperatura de 50 a 80 °C, preferiblemente de 55 a 65 °C. Preferiblemente, durante 3 a 6 h. Preferiblemente se realiza con agitación.
El compuesto obtenido de fórmula (II) se puede aislar del medio de reacción mediante técnicas convencionales.
Procedimiento de preparación de Lemborexant
En un tercer aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de Lemborexant que comprende:
a) realizar el procedimiento definido en el segundo aspecto para obtener el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
Figure imgf000020_0002
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (IX)
Figure imgf000020_0003
c) hidrolizar el compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000020_0001
(X);
d) tratar el compuesto de fórmula (X) con un oxidante para dar un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000021_0001
e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de una base y un agente de acoplamiento para dar Lemborexant
Figure imgf000021_0002
La primera etapa del procedimiento del segundo aspecto es llevara cabo el procedimiento del segundo aspecto de la invención, detallado anteriormente.
La etapa b) del procedimiento del tercer aspecto comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (IX).
Figure imgf000021_0003
El compuesto de fórmula (VIII) se puede obtener siguiendo el procedimiento sintético descrito en el ejemplo D del documento EP2814798B1.
Bases adecuadas para la reacción de la etapa b) son los carbonatos de metal alcalino, preferiblemente carbonato de cesio. En particular se puede utilizar de 1 a 2 moles de base por cada mol de compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de 1,5 a 2 moles. La reacción se puede realizar en presencia de un disolvente orgánico, como por ejemplo acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo y mezcla de los mismos, preferiblemente acetonitrilo. La reacción se puede hacer a una temperatura de entre 50 y 80 °C, preferiblemente entre 65 y 75 °C. En particular, la etapa b) se lleva a cabo con agitación.
La obtención del compuesto de fórmula (IX) se puede llevar a cabo con las condiciones específicas descritas en el ejemplo D del documento EP2814798B1, que se incorpora aquí por referencia.
La etapa c) del procedimiento del tercer aspecto comprende hidrolizar el compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (X).
Figure imgf000022_0001
Bases adecuadas para dicha hidrólisis son hidróxidos de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio. En particular, la etapa c) se realiza en presencia de agua. En particular, la etapa c) se realiza a una temperatura de 20 a 25 °C. Preferiblemente, la etapa c) se realiza con agitación.
La obtención del compuesto de fórmula (X) se puede llevar a cabo con las condiciones específicas descritas en el ejemplo D del documento EP2814798B1, que se incorpora aquí por referencia.
La etapa d) del procedimiento del tercer aspecto comprende tratar el compuesto de fórmula (X) con un oxidante para dar un compuesto de fórmula (XI).
Figure imgf000023_0001
Preferiblemente, el oxidante de la etapa d) es NaClO y NaClO2. La oxidación con NaClO oxida el grupo alcohol a aldehído y la oxidación con NaClO2 oxida dicho aldehído al grupo ácido, dando así el compuesto de fórmula (XI). En particular la oxidación se realiza en dos etapas, primero con NaClO y, sin aislar el intermedio aldehído formado, en la segunda etapa se oxida con NaClO2. En particular se usan de 1 a 1,5 moles de oxidante por cada mol de compuesto de fórmula (X). Preferiblemente, además se utiliza 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO) como catalizador. En particular la reacción se lleva a cabo en presencia de un hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno. En particular la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -5 a 5 °C, preferiblemente la adición del (de los) oxidante(s) se lleva a cabo a una temperatura de -5 a 5 °C y posteriormente se mantiene a entre 15 y 25 °C la mezcla de reacción. En particular se usan de 1 a 1,5 moles de NaClO por cada mol de compuesto de fórmula (X) y En particular se usan de 1 a 1,2 moles de NaClO2 por cada mol de compuesto de fórmula (X). Preferiblemente, la etapa d) se realiza con agitación.
La obtención del compuesto de fórmula (XI) se puede llevar a cabo con las condiciones específicas descritas en el ejemplo F del documento EP2814798B1, que se incorpora aquí por referencia.
La etapa e) del procedimiento del tercer aspecto comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de una base y un agente de acoplamiento para dar Lemborexant.
Figure imgf000023_0002
Bases adecuadas para llevar a cabo la etapa e) con aminas orgánicas, preferiblemente aminas del tipo N(alquilo C-i-C4)3 en las que cada grupo alquilo se selecciona de forma independiente, preferiblemente de entre metilo, etilo e isopropilo. Preferiblemente la amina orgánica es N,N-diisopropiletilamina. En particular, se utilizan de 1 a 3 moles de base por cada mol de compuesto de fórmula (XI), preferiblemente de 1,8 a 2,2 moles.
Un ejemplo de agentes de acoplamiento adecuados para la etapa e) es el anhídrido del ácido propilfosfónico (T3P). En particular, se utilizan de 1 a 2 moles de agente de acoplamiento por cada mol de compuesto de fórmula (XI), preferiblemente de 1,2 a 1,6 moles.
En particular la etapa e) se realiza en presencia de un disolvente orgánico, como por ejemplo acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, acetona, tolueno, acetonitrilo, diclorometano y mezcla de los mismos, preferiblemente acetato de etilo. Preferiblemente, la etapa e) se realiza con agitación.
La obtención de Lemborexant se puede llevar a cabo con las condiciones específicas descritas en el ejemplo G del documento EP2814798B1, que se incorpora aquí por referencia.
Compuesto de fórmula (lia)
En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con una forma cristalina del compuesto de fórmula (IIa)
Figure imgf000024_0001
caracterizada porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 9,9, 12,2, 16,2, 18,7, 20,0, 24,5, 27,0 °20 ± 0,2 °20.
En otra realización, la forma cristalina del compuesto de fórmula (IIa) se caracteriza porque que presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el que se muestra en la Figura 1.
En otra realización, la forma cristalina del compuesto de fórmula (IIa), se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 57,6 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 208,0 °C ± 2 °C.
Compuesto de fórmula (la)
En un quinto aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (la) o un estereroisómero del mismo
Figure imgf000025_0001
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (la) se caracteriza porque es un sólido cristalino que presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación
En otra realización, el compuesto de fórmula (la) se caracteriza porque es un sólido cristalino que presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el que se muestra en la Figura 2.
En otra realización, el compuesto de fórmula (la), es un sólido cristalino tal como se ha definido anteriormente que además se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 149,9 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 230,4 °C ± 2 °C.
Los estereoisómeros del compuesto de fórmula (la) hacen referencia a la posición de los sustituyentes respecto al doble enlace, pudiendo estar en posición cis (Z) o trans (E).
El compuesto de fórmula (la) se refiere tanto al isómero cis como al isómero trans y cualquier mezcla de los mismos, preferiblemente al isómero cis.
Compuesto de fórmula (Va)
En un sexto aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (Va)
Figure imgf000026_0001
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (Va) se caracteriza porque es un sólido cristalino que presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 12,5, 14,6, 17,6, 23,6, 25,1 °20 ± 0,2 °20.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Va) se caracteriza porque es un sólido cristalino que presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el que se muestra en la Figura 3.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Va), es un sólido cristalino tal como se ha definido anteriormente que además se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 104,9 °C ± 2 °C.
Usos de los compuestos de fórmula (Ila), (la) y (Va)
Los compuestos de fórmula (Ila), (la) y (Va), así como sus formas cristalinas, descritos en el presente documento son nuevos intermedios del procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo y de Lemborexant.
Por ello, en otro aspecto, la invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (IIa), del compuesto de fórmula (Ia) o un estereoisómero o sal del mismo del compuesto de fórmula (Va) o de las formas cristalinas de dichos compuestos definidas en la presente invención en la preparación del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
El compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo se puede preparar utilizando dichos intermedios, tal como se describe en detalle en el primer y segundo aspecto de la presente invención.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (IIa), del compuesto de fórmula (Ia) o un estereoisómero o sal del mismo, del compuesto de fórmula (Va) y/o de las formas cristalinas de dichos compuestos definidas en la presente invención en la preparación de Lemborexant.
Lemborexant se puede preparar a partir del intermedio clave de fórmula (III) utilizando el procedimiento sintético descrito en EP3178814B1 y en EP2814798B1 y el definido en el tercer aspecto de la presente invención, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000028_0001
Polimorfo del compuesto de fórmula (III)
En otro aspecto, la invención se relaciona con una forma cristalina del compuesto de fórmula (NI), caracterizada porque su espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa comprende picos a 12,8, 15,5, 16,6, 17,9, 21,8, 22,1,23,6, 25,0, 25,7, 27,1, 30,1 °20 ± 0,2 °20.
En otra realización, la forma cristalina del compuesto de fórmula (III) se caracteriza porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el que se muestra en la Figura 4.
En otra realización, la forma cristalina del compuesto de fórmula (III) se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 137,1 °C ± 2 °C y un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 267,9 °C ± 2 °C.
En el contexto de la presente invención, los difractogramas de rayos-X se pueden registrar utilizando un sistema de difracción en polvo con un ánodo de cobre que emite radicación CuKa con una longitud de onda de 1,54 Å, en particular, siguiendo el método descrito en los ejemplos.
En el contexto de la presente invención, los diagramas de calorimetría diferencial de barrido se pueden obtener tal como se describe en los ejemplos.
En el contexto de la presente invención, la temperatura de umbral o “T onset” hace referencia a la temperatura resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición y la línea base durante la absorción de energía (tangente de la curva). Se puede calcular según se define en la norma DIN ISO 11357-1:2016(E).
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” hace referencia al valor que caracteriza ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido).
Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación algunos ejemplos de los procedimientos experimentales y ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de carácter meramente ilustrativo.
Ejemplos
Ejemplo 1: Obtención de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona
41,87 g (204,95 mmol) de 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona de pureza 96,4% se mezclaron con 120 mL de tolueno y 40,7 mL de N,N-dimetilformamida dietil acetal (225,44 mmol). La mezcla obtenida se calentó a la temperatura de 80 °C para obtener una solución que se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 21 horas.
Terminado el mantenimiento, se adicionaron 80 mL de tolueno y se enfrío la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente, se enfrío la masa de reacción a la temperatura de 0-5 ° y se mantuvo bajo agitación durante 1,5 horas. El sólido resultante se filtró y secó en estufa a 25-30 °C, obteniéndose finalmente 33,4 g de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona (65,1% de rendimiento) de pureza 99,9% mediante cromatografía de gases.
Ejemplo A1. Obtención de 1-(2-nitrofenoxi)propan-2-ona
156,5 g (1,132 mol) de carbonato de potasio se suspendieron en 900 ml de metiletilcetona bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Manteniendo dicha temperatura se adicionaron lentamente 150,0 g (1,078 mol) de orto-nitrofenol y 1 g de ioduro de tetrabutilamonio. La suspensión obtenida se calentó progresivamente a la temperatura de 60-65 °C y se adicionó lentamente en dicho intervalo de temperatura una solución preparada previamente de 94,14 mL (1,132 mol) de cloroacetona en 100 mL de metiletilcetona. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la temperatura de 60-65 °C durante 4 horas.
Terminado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se filtraron las sales resultantes de la reacción. Se destiló mediante vacío el disolvente para obtenerse 208,3 g de un sólido correspondiente a 1-(2-nitrofenoxi)propan-2-ona (pureza de 99,5% mediante cromatografía de gases).
El producto obtenido presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 57,6 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 208,0 °C ± 2 °C.
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 7,92 (1H, dd), 7,63 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,16 (1H, t), 5,07 (2H, s), 2,21 (3H, s).
13C-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 203,94, 151,41, 140,34, 135,05, 125,85, 121,84, 116,08, 73,71,27,04.
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para 1-(2-nitrofenoxi)propan-2-ona del ejemplo A1. Tiene una forma cristalina que presenta picos en los siguientes ángulos (20) ± 0,2: 9,9, 12,2, 16,2, 18,7, 20,0, 24,5, 27,0.
Ejemplo A2. Obtención de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(2-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona
30,16 g (153,76 mmol) de 1-(2-nitrofenoxi)propan-2-ona obtenido mediante el ejemplo A1 se mezclaron con 32,3 mL de N,N-dimetilformamida dietil acetal (184,46 mmol) y la mezcla obtenida se calentó a la temperatura de 45-50 °C para obtener una solución que se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 4 horas.
Terminado el mantenimiento, se adicionaron lentamente 120 mL de diisopropiléter manteniendo la temperatura de la mezcla a 45-50 °C. Se enfrió la suspensión obtenida a la temperatura de 20 °C y se mantuvo bajo agitación durante 12 horas. Posteriormente se enfrió la mezcla a la temperatura de 0-5 °C y el sólido resultante se filtró y secó en estufa a 25-30 °C, obteniéndose finalmente 33,3 g de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(2-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona (85,2% de rendimiento desde orto-nitrofenol) de pureza 99,6% mediante cromatografía de gases.
El producto obtenido presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 149,9 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 230,4 °C ± 2 °C.
1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 7,94 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,06 (s, 6H), 2,14 (s, 3H).
13C-RMN (de-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 197,6, 152,52, 144,64, 139,69, 135,30, 134,20, 125,99, 125,41, 121,81, 117,04, 25,00.
La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para (Z)-4-(dimetilamino)-3-(2-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona del ejemplo A2. Tiene una forma cristalina que presenta picos en los siguientes ángulos (20) ± 0,2: 11,6,16,6,18,7, 21,5, 22,9, 23,4, 23,7, 26,4.
Ejemplo A3. Obtención de 2,4-dimetil-5-(2-nitrofenoxi)pirimidina
49,3 g (695,6 mmols) de EtONa 96% se adicionaron lentamente sobre 362 mL de etanol manteniendo la temperatura a 15-20 °C. Sobre la solución resultante se adicionaron lentamente 67,1 g (695,6 mmol) de hidrocloruro de acetamidina 98% a la temperatura de 25­ 30 °C. Manteniendo dicha temperatura, se adicionaron lentamente 72,5 g (289,7 mmol) de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(2-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de 75-80 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 4 horas.
Transcurrido el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a 18-20 °C, se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora y se filtró el sólido resultante. Se destiló mediante vacío el disolvente de la solución así obtenida para rendir un sólido correspondiente a 2,4-dimetil-5-(2-nitrofenoxi)pirimidina.
El producto obtenido presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 104,9 °C ± 2 °C.
1H-RMN (de-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 8.40 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
13C-RMN (de-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 164.12, 159.43, 149.70, 148.30, 147.40, 141.16, 136.15, 126.80, 125.24, 119.99, 25.79, 19.32.
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para 2,4-dimetil-5-(2-nitrofenoxi)pirimidina del ejemplo A3. Tiene una forma cristalina que presenta picos en los siguientes ángulos (20) ± 0,2: 12,5, 14,6, 17,6, 23,6, 25,1.
Ejemplo A4. Obtención de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol
El sólido obtenido en la etapa del ejemplo A3 se disolvió en 350 mL de metanol a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Manteniendo la temperatura entre 35 y 40 °C, se adicionaron lentamente 72,4 g (869,1 mmol) de una solución acuosa de hidróxido sódico 48% en peso preparada previamente. Se calentó la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 65 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 20 horas.
Transcurrido el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a 30-35 °C y se destiló mediante vacío aproximadamente un volumen de 150 mL de disolvente. Se adicionaron 325 mL de agua y 70 mL de tolueno y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 1 hora a la temperatura de 30-35 °C. La fase orgánica resultante se separó y se adicionaron 60 mL de tolueno sobre la fase acuosa manteniendo la temperatura citada. Se separó la nueva fase orgánica y la fase acuosa resultante se enfrío a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionó lentamente una solución acuosa de HCl 36% hasta un valor de pH de aproximadamente 3,5. La solución acuosa así obtenida se lavó con dos fracciones consecutivas de 60 mL de tolueno cada una de ellas y a continuación se ajustó el pH con una solución acuosa de NaOH 30% hasta valor de aproximadamente 5,5. Se adicionaron 2 g de carbón y 2 g de tierras diatomeas y se mantuvo la mezcla resultante bajo agitación a la temperatura de 35-40 °C durante 30 minutos. Se separaron los sólidos mediante filtración y se lavaron con tres fracciones de 20 mL de agua que se juntaron con la solución acuosa obtenida previamente. Se ajustó el pH con una solución acuosa de NaOH 30% hasta un valor de 6-7 y se adicionaron 150 mL de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con dos fracciones adicionales de 150 mL de acetato de etilo cada una de ellas. Se destiló mediante vacío el disolvente de las fases orgánicas reunidas para obtener 32,0 g (257,8 mmol) de un sólido correspondiente a 2,4-dimetilpirimidin-5-ol (88,9% de rendimiento desde (Z)-4-(dimetilamino)-3-(2-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona) de pureza 99,6% mediante análisis por cromatografía de gases o 99,78% mediante análisis por UHPLC.
El producto obtenido presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende dos picos endotérmicos que presentan una temperatura de umbral de aproximadamente 137,1 °C ± 2 °C y 267,9 °C ± 2 °C.
La Figura 4 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para 2,4-dimetilpirimidin-5-ol del ejemplo A4. Tiene una forma cristalina que presenta picos en los siguientes ángulos (20) ± 0,2: 12,8, 15,5, 16,6, 17,9, 21,8, 22,1,23,6, 25,0, 25,7, 27,1,30,1.
Ejemplo B1. Obtención de 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona
52,16 g (377,4 mmol) de carbonato de potasio se suspendieron en 175 ml de metiletilcetona bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Manteniendo dicha temperatura se adicionaron lentamente 50,0 g (359,4 mmol) de para-nitrofenol y 0,25 g de ioduro de tetrabutilamonio. La suspensión obtenida se calentó progresivamente a la temperatura de 55-60 °C y se adicionaron lentamente en dicho intervalo de temperatura 31,4 mL de cloroacetona. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de 65-70 °C y se mantuvo en agitación a dicha temperatura durante 4 horas.
Terminado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se filtraron las sales resultantes de la reacción. Se destiló mediante vacío el disolvente para obtenerse 73,5 g de un sólido correspondiente a 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona.
Ejemplo B2. Obtención de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona
31.4 g (153,7 mmol) de 1-(4-nitrofenoxi)propan-2-ona obtenido mediante el ejemplo B1 se mezclaron con 33,3 mL de N,N-dimetilformamida dietil acetal (184,45 mmol) y la mezcla obtenida se calentó a la temperatura de 45-50 °C para obtener una solución que se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 4 horas.
Terminado el mantenimiento, se adicionaron lentamente 120 mL de diisopropiléter manteniendo la temperatura de la mezcla a 45-50 °C. Se enfrió la suspensión obtenida a la temperatura de 20 °C y se mantuvo bajo agitación durante 12 horas. Posteriormente se enfrió la mezcla a la temperatura de 0-5 °C y se mantuvo bajo agitación durante 1 horas. El sólido resultante se filtró y secó en estufa a 25-30 °C, obteniéndose finalmente 26,36 g de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona (68,6% de rendimiento desde para-nitrofenol) de pureza 99,5% mediante cromatografía de gases.
Ejemplo B3. Obtención de 2,4-dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina
24.4 g (252,8 mmol) de hidrocloruro de acetamidina 98% se mezclaron con 260 mL de metanol. Manteniendo la temperatura entre 20 y 30 °C, se adicionaron lentamente 45,5 g de una solución 30% en peso de métoxido sódico en metanol preparada previamente y, posteriormente, se adicionaron lentamente 26,36 g (105,3 mmol) de (Z)-4-(dimetilamino)-3-(4-nitrofenoxi)but-3-en-2-ona. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de 65-70 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 6 horas.
Transcurrido el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a 18-20 °C, se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora y se filtró el sólido resultante. Se destiló mediante vacío el disolvente de la solución así obtenida para rendir un sólido correspondiente a 2,4-dimetil-5-(4-nitrofenoxi)pirimidina.
Ejemplo B4. Obtención de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol
El sólido obtenido en la etapa del ejemplo B3 se disolvió en 130 mL de metanol a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Manteniendo la temperatura entre 35 y 40 °C, se adicionaron lentamente 26,4 g (316,0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido sódico 48% en peso preparada previamente. Se calentó la mezcla de reacción a la temperatura de aproximadamente 65 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 12 horas.
Transcurrido el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a 30-35 °C y se destiló mediante vacío aproximadamente un volumen de 65 mL de disolvente. Se adicionaron 130 mL de agua y 40 mL de tolueno y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante 1 hora a la temperatura de 30-35 °C. La fase orgánica resultante se separó y se adicionaron 40 mL de tolueno sobre la fase acuosa manteniendo la temperatura citada. Se separó la nueva fase orgánica y la fase acuosa resultante se enfrío a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionó lentamente una solución acuosa de HCl 36% hasta un valor de pH de aproximadamente 3,5. La solución acuosa así obtenida se lavó con dos fracciones consecutivas de 40 mL de tolueno cada una de ellas y a continuación se ajustó el pH con una solución acuosa de NaOH 30% hasta valor de aproximadamente 5,5. Se adicionaron 1,5 g de carbón y 1,5 g de tierras diatomeas y se mantuvo la mezcla resultante bajo agitación a la temperatura de 20-25 °C durante 30 minutos. Se separaron los sólidos mediante filtración y se lavaron con tres fracciones de 10 mL de agua que se juntaron con la solución acuosa obtenida previamente. Se ajustó el pH con una solución acuosa de NaOH 30% hasta un valor de 6-7 y se adicionaron 100 mL de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con dos fracciones adicionales de 80 mL de acetato de etilo cada una de ellas. Se destiló mediante vacío el disolvente de las fases orgánicas reunidas para obtener 10,43 g de un sólido correspondiente a 2,4-dimetilpirimidin-5-ol (79,7% de rendimiento desde (Z)-4(d im etilam ino)-3 -(4-n itro fenox i)bu t-3-en-2 -ona) de pureza 99,7% m ediante anális is por crom atogra fía de gases o 99,81% m ediante anális is por UHPLC.
Materiales y métodos
Cromatografía
En aquellos casos en los que la pureza de los productos obten idos se ha ana lizado m ediante crom atogra fía de gases se siguieron las sigu ientes cond ic iones experim enta les:
- C o lum na no-po la r CP Sil 5CB (co lum na tubu la r abierta de sílice fund ida con m edidas de 10m x 0,53 mm )
- tem pera tura inyector: 220 °C
- tem pera tura detector: 260 °C
- tem pera tura co lum na: g rad iente de 10 °C/m in de 50 a 250 °C, m anten im iento de 10 min a 250 °C
- sensib ilidad: 10-10
- atenuación: 4
- gas portador: N2
- inyector: split (inyección con división de m uestra)
En aquellos casos en los que la pureza de los productos obten idos se ha ana lizado m ediante crom atogra fía L íquida de U ltra-A lta Resolución (U H PLC ) se ha utilizado un apara to de la m arca W aters, provisto de de tecto r de longitud de onda variab le y horno term osta tizado para la co lum na. Se ha u tilizado una co lum na CSH C18 (1,7 jm x 50 mm y 3 mm ) y las fases m óviles A (acetato de am onio 10 mM pH 4 ,8) y B (aceton itrilo ) con las cond ic iones de análisis sigu ientes:
- Caudal: (m L/m in): 0,5
- Ta co lum na (°C): 40
- Longitud de onda (nm): 225
- Vol. iny. ( |jL): 1
- T iem po de adquis ic ión (m in): 10
- D iluyente: aceton itrilo /agua (1:1)
- G radiente:
Figure imgf000037_0001
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15. Parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
Resonancia magnética nuclear
El análisis por resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y de 13C-RMN se realizó en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de DMSO-d6 (2,54 ppm para protón y 40,5 ppm para carbono).
Cristalografía de rayos X (XRPD)
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo BRUKER D2 PHASER equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la CuKa con una longitud de onda de 1,54060 Å. Parámetros de escaneado: 3-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 5,6 grados/minuto.

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000038_0001
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con W,N-dimetilformamida dietil acetal
Figure imgf000038_0002
2. Procedimiento según la reivindicación 1 en donde el grupo -NO2 de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) está en posición orto o para, preferiblemente orto.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la proporción de W,N-dimetilformamida dietil acetal respecto al compuesto de fórmula (II) es de 1 a 2 moles de W,N-dimetilformamida dietil acetal por cada mol de compuesto de fórmula (II).
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el procedimiento se lleva a cabo en presencia de tolueno.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el procedimiento se lleva a cabo en ausencia de disolvente.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre 45 y 50 °C.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una etapa posterior de tratamiento con diisopropiléter, preferiblemente de 3 a 5 mL de diisopropiléter por cada gramo de compuesto de formula (II).
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde el tratamiento con diisopropiléter se realiza a una temperatura de 20 a 25 °C.
9. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
Figure imgf000039_0001
que comprende:
realizar el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para obtener el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000039_0002
y transformar el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo en un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, que comprende:
a) realizar el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para obtener el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000039_0003
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o sal del mismo con el compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo
Figure imgf000040_0001
c) hidrolizar el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo para dar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
11. Procedimiento según la reivindicación 9 o 10, en donde el grupo -NO2 del compuesto de fórmula (I) y del compuesto de fórmula (V) está en posición orto o para, preferiblemente orto.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 o 11, en donde la base de la etapa b) es un alcóxido C1-C4 de un metal alcalino, preferiblemente un alcóxido C1-C4 de sodio, más preferiblemente etóxido sódico o metóxido sódico, aún más preferiblemente etóxido sódico.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la etapa b) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcanol C1-C4, preferiblemente etanol, metanol o una mezcla de los mismos, aún más preferiblemente etanol.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la etapa c) se realiza en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalinotérreo.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en donde la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxido sódico y carbonato potásico, preferiblemente hidróxido sódico.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde la etapa c) se realiza en presencia de un disolvente acuoso, preferiblemente una mezcla de agua y alcanol C1-C4, preferiblemente una mezcla de agua y etanol o una mezcla de agua y metanol, aún más preferiblemente una mezcla de agua y etanol.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el compuesto de fórmula (II) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (VI) y un compuesto de fórmula (VII), en el que X es cloro o bromo, preferiblemente cloro.
Figure imgf000041_0003
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en donde el grupo -NO2 del compuesto de fórmula (VI) está en posición orto o para, preferiblemente orto.
19. Procedimiento según la reivindicación 17 o 18, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en donde la base es un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente carbonato potásico, y/o el catalizador de transferencia de fase es yoduro de tetrabutilamonio.
21. Procedimiento de preparación de Lemborexant que comprende:
a) realizar el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 20 para obtener el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
Figure imgf000041_0001
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (IX)
Figure imgf000041_0002
(VIII) (IX);
c) hidrolizar el compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000042_0001
d) tratar el compuesto de fórmula (X) con un oxidante para dar un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000042_0002
e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de una base y un agente de acoplamiento para dar Lemborexant
Figure imgf000042_0003
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que la base de la etapa b) es un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato de cesio.
23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 o 22, en el que la base de la etapa c) es hidróxido sódico.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que el oxidante de la etapa d) es NaClO y NaClO2.
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en el que la base de la etapa e) es una amina orgánica, preferiblemente W,N-diisopropiletilamina, y/o el agente de acoplamiento de la etapa e) es anhídrido del ácido propilfosfónico.
26. Compuesto de fórmula (Ia) o un estereoisómero o sal del mismo
Figure imgf000043_0002
27. Compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 26, caracterizado porque es un sólido cristalino que presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 11,6, 16,6, 18,7, 21,5, 22,9, 23,4, 23,7, 26,4 °20 ± 0,2 °20.
28. Compuesto de fórmula (la) según la reivindicación 27, caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 149,9 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 230,4 °C ± 2 °C.
29. Compuesto de fórmula (Va)
Figure imgf000043_0001
30. Compuesto de fórmula (Va) según la reivindicación 29, caracterizado porque es un sólido cristalino que presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 12,5, 14,6, 17,6, 23,6, 25,1 °20 ± 0,2 °20.
31. Compuesto de fórmula (Va) según la reivindicación 30, caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 104,9 °C ± 2 °C.
32. Uso de un compuesto de fórmula (IIa), de una forma cristalina del compuesto de fórmula (IIa) caracterizada porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 9,9, 12,2, 16,2, 18,7, 20,0, 24,5, 27,0 °20 ± 0,2 °20 o caracterizada porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 57,6 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 208,0 °C ± 2 °C, del compuesto de fórmula (la) o un estereoisómero del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28 y/o del compuesto de fórmula (Va) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 en la preparación del compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo.
33. Uso de un compuesto de fórmula (IIa), de la forma cristalina del compuesto de fórmula (IIa) caracterizada porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 9,9, 12,2, 16,2, 18,7, 20,0, 24,5, 27,0 °20 ± 0,2 °20 o caracterizada porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 57,6 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 208,0 °C ± 2 °C, del compuesto de fórmula (Ia) o un estereoisómero del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28 y/o del compuesto de fórmula (Va) según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 en la preparación de Lemborexant.
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