ES2462065T3 - Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este - Google Patents

Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este Download PDF

Info

Publication number
ES2462065T3
ES2462065T3 ES10779052.9T ES10779052T ES2462065T3 ES 2462065 T3 ES2462065 T3 ES 2462065T3 ES 10779052 T ES10779052 T ES 10779052T ES 2462065 T3 ES2462065 T3 ES 2462065T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
ambrisentan
methoxy
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10779052.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Kaushik Babubhai Sata
Bipin Pandey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zydus Lifesciences Ltd
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2462065T3 publication Critical patent/ES2462065T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Un proceso para preparar Ambrisentán de fórmula (I), comprendiendo el proceso: a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico, Formula VIII con una amina quiral de fórmula (IX), Formula IX b) donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R), X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), y X2 se selecciona entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), para obtener una sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II); y hacer reaccionar la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4, 6-dimetil-215 (metilsulfonil) pirimidina de fórmula (VII), Formula (VII) para obtener el Ambrisentán de fórmula (I) .

Description

Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán. La presente invención 5 también proporciona un intermedio novedoso para la preparación de Ambrisentán y un proceso para la preparación del intermedio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Ambrisentán, un potente antagonista selectivo de receptor endotelínico, se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y la fibrosis pulmonar idiopática. Bloquea el receptor endotelínico en las células 10 musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos, y previene la vasoconstricción y proliferación del músculo liso.
Ambrisentán se comercializa con los nombres comerciales Letairis (TM) o Volibris (R). Al Ambrisentán se le conoce químicamente como ácido (S)-2-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi)-3-metoxi-3,3-difenilpropanoico y tiene la fórmula estructural que se muestra en la fórmula (I).
15 El documento US 5703017 presenta ampliamente varias moléculas generalmente, las cuales son derivados del ácido 3-(Het)arilcarboxílico. Los compuestos presentados también incluyen Ambrisentán. En la memoria descriptiva, se presentan los esquemas sintéticos para la preparación de moléculas y para sus intermedios. Los métodos generales de preparación implican el acoplamiento del epóxido de fórmula III (por ejemplo, con R=COOR) con alcoholes o tioles de fórmula IV de acuerdo con el siguiente esquema:
20 Esquema 1
El documento US 7109205 presenta y reclama Ambrisentán. La patente también presenta el proceso para la preparación de Ambrisentán según un esquema similar al de la patente anterior. Esta memoria descriptiva también presenta la preparación de Ambrisentán de acuerdo con el proceso anterior.
Esta patente también describe la preparación a escala de laboratorio del ácido (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3
25 difenilpropanoico (compuesto V) resolviendo el racemato correspondiente utilizando el éster metílico de la L-prolina y (S)-1-(4-nitrofenil)etilamina. Mediante esta resolución, se consiguieron un rendimiento de un 35%, basándose en el racemato, y una pureza óptica de un 99.8%.
El documento US 6559338 describe un proceso de resolución del ácido 2-hidroxipropanoico utilizando una base ópticamente activa, (S)-1-(4-clorofenil)etilamina, y a continuación se separa una de las sales diastereoméricas
formadas. Sin embargo, la base ópticamente activa utilizada aquí es muy cara y no sería deseable para la producción a gran escala. Además, el objetivo de esta resolución no se ha definido claramente.
Sin embargo, el documento US 6559338 también afirma que se ha descubierto que cuando se amplía la escala de este paso de reacción descrito (desde varios kg hasta 100 kg), se hacen necesarias etapas adicionales del proceso con el fin de asegurar una pureza óptica elevada. La sal diastereomérica del ácido (S)-2-hidroxipropanoico y de la (S)-1-(4-nitrofenil)etilamina cristaliza con dificultad y por lo tanto no puede separarse por filtración fácilmente, de modo que parte de las aguas madre permanecen en los cristales junto con el enantiómero que se va a separar.Únicamente cuando los cristales se agitan adicionalmente en el tanque junto con disolvente fresco, y cuando los cristales que se han separado por filtración se vuelven a lavar abundantemente, se obtiene la pureza óptica requerida.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso para la resolución del ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3,3difenilpropanoico (VIII) racémico que no presenta las desventajas mencionadas anteriormente pero que se puede llevar a cabo fácilmente a una escala industrial.
Además, los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente la resolución mejorada del racemato del compuesto (VIII) haciendo reaccionar el ácido racémico con una amina ópticamente activa adecuada y separando posteriormente la sal diastereomérica con una pureza quiral elevada. Además, la misma sal diastereomérica se pueden utilizar adicionalmente para la preparación de Ambrisentán.
Por lo tanto, la presente invención presenta un proceso mejorado para preparar Ambrisentán. La presente invención presenta un proceso mejorado para preparar Ambrisentán donde la base de tipo amina quiral utilizada como agente de resolución, proporciona un intermedio novedoso que se utiliza en la preparación de Ambrisentán de elevada pureza enantiomérica.
El documento WO2010017918 presenta la forma amorfa de Ambrisentán y el proceso para la preparación de este.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) de Ambrisentán cristalino.
La FIG. 2 es una calorimetría diferencial de barrido de Ambrisentán cristalino.
La FIG. 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio de acuerdo con la presente invención.
La FIG. 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio de acuerdo con la presente invención.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto general se proporciona un proceso novedoso para la preparación de Ambrisentán. El proceso incluye:
a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico,
Formula VIII
con una base de tipo amina quiral ópticamente activa de fórmula (IX)
Formula IX
donde la amina que es el agente de resolución tiene bien la configuración (S) o bien la (R), X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi(C1-C4), y X2 se selecciona entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), para obtener una sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II); y
Formula II
b) hacer reaccionar la sal diastereomérica de los ácidos 2-hidroxipropanoicos de fórmula (II) con 4,6-dimetil-2(metilsulfonil)pirimidina (VII),
Formula VII
para obtener Ambrisentán.
Las realizaciones del proceso pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la resolución
10 del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico se puede llevar a cabo en presencia de uno o más disolventes adecuados. La reacción de la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4,6dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidina de fórmula (VII) se puede llevar a cabo en presencia de una o más bases adecuadas en uno o más disolventes adecuados. La sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula
(II) se puede recristalizar en disolventes antes de la condensación con 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidina de 15 fórmula (VII).
En otro aspecto general, se proporciona un compuesto de fórmula (II),
donde la amina que es el agente de resolución tiene bien la configuración (S) o bien la (R), X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, nitro, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi(C1-C4), y X2 se selecciona independientemente entre
20 halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).
En otro aspecto general se proporciona una forma polimórfica novedosa del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa). La forma polimórfica de fórmula (IIa) puede tener el patrón de difracción de rayos X de la Fig. 3.
Formula (IIa)
25 En otro aspecto general se proporciona una forma polimérica novedosa del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio de fórmula (IIb). La forma polimórfica de fórmula (IIb) puede tener el patrón de difracción de rayos X de la Fig. 4.
Formula (II�)
Los detalles de todas las realizaciones de las invenciones se exponen en la siguiente descripción. Otras características, objetos y ventajas de las invenciones se harán evidentes a partir de la descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
5 Tal como se emplean el presente, el término “THF” se refiere a tetrahidrofurano, el término “DCM” se refiere a diclorometano, el término “DMF” se refiere a dimetilformamida, el término “DIPE” se refiere a éter diisopropílico, el término “DMSO” se refiere a sulfóxido de dimetilo, el término “LHMDS” se refiere a hexametildisilazida de litio, el término “KHMDS” se refiere a hexametildisilazida de potasio y el término “MTBE” se refiere a éter metil tert-butílico, el término “(S)-3-metoxi-PEA” se refiere a (S)-1-(3-metoxifenil)etilamina y el término “(R)/(S)-2,4-dicloro-PEA” se
10 refiere a (R)/(S)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina, el término “(S)-4-cloro-PEA” se refiere a (S)-1-(4-clorofenil)etilamina. La pureza de la sal diastereomérica (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)/(S)-2,4-diclorofeniletilamonio o (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio se refiere a la pureza del ácido propiónico relacionado.
Los inventores han desarrollado un proceso para la preparación del Ambrisentán utilizando un intermedio novedoso 15 de fórmula (II) mediante la resolución del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII),
a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico,
Formula VIII
con una base de tipo amina quiral ópticamente activa de fórmula (IX)
Formula IX
20 donde la amina que es el agente de resolución tiene bien la configuración (S) o bien la (R), X1 y X2 son tal como se han definido anteriormente, para proporcionar la sal diastereomérica de los ácidos 2-hidroxipropanoicos de fórmula (II), y
Formula II
b) hacer reaccionar la sal diastereomérica de los ácidos 2-hidroxipropanoicos de fórmula (II) con la amina 25 tanto con la configuración (S) como (R), donde X1 y X2 son tal como se han definido anteriormente, con 4,6-dimetil-2(metilsulfonil)pirimidina (VII), para obtener el Ambrisentán.
Formula VII
En general, la reacción de los ácidos 2-hidroxipropanoicos (VIII) con una base de tipo amina quiral ópticamente activa de fórmula (IX), tanto con la configuración (S) como (R), donde X1 y X2 son tal como se han definido anteriormente, se puede llevar a cabo en presencia de uno o más disolventes adecuados. Los disolventes adecuados que se pueden utilizar para la resolución anterior pueden incluir uno o más de los siguientes: agua, DMSO, DMF, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano, MTBE, 2-metil-THF, dimetilacetamida, DCM, DIPE, THF, alcoholes (C1-C6) tales como etanol, metanol, isopropanol, tert-butanol y similares. También se tienen en cuenta las mezclas de todos estos disolventes.
La reacción de la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico (II) con 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidina (VII) se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada en uno o más disolventes adecuados. Las bases adecuadas que se pueden utilizar para el acoplamiento anterior pueden incluir una o más de las siguientes: diisopropilamida de litio, amida de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, LHMDS, KHMDS, tert-butóxido de potasio, tert-butóxido de sodio y similares. Los disolventes adecuados que se pueden utilizar pueden incluir uno o más de los siguientes: DMSO, DMF, acetonitrilo, acetona, éter dietílico, 1,4-dioxano, 2-metil-THF, dimetilacetamida, DCM, DIPE, THF y similares o una mezcla de estos.
En otro aspecto, se proporciona un intermedio novedoso de fórmula (II) utilizado en la preparación de Ambrisentán,
con la amina tanto con la configuración (S) como (R), donde X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), y X2 se selecciona entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).
En otro aspecto se proporciona un proceso para la preparación del intermedio novedoso de fórmula (II), como una sal diastereomérica, resolviendo el ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico con una amina quiral ópticamente activa de fórmula (IX), donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R) y X1 y X2 son tal como se han definido anteriormente, en un disolvente adecuado.
En general, la reacción de los ácidos 2-hidroxipropanoicos (VIII) con una base de tipo amina quiral ópticamente activa de fórmula (IX) tanto con la configuración (S) como la (R) y donde X1 y X2 son tal como se han definido anteriormente, se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente adecuado.
Los disolventes adecuados que se pueden utilizar para la resolución anterior pueden incluir uno o más de los siguientes: agua, DMSO, DMF, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano, MTBE, 2-metil-THF, dimetilacetamida, DCM, DIPE, THF, alcoholes (C1-C6) tales como etanol, metanol, isopropanol, tert-butanol y similares o mezclas adecuadas de estos.
Como alternativa, también se puede preparar el otro enantiómero, es decir, el isómero R del ácido 2hidroxipropanoico mediante la resolución con una base ópticamente activa adecuada.
Como alternativa, el intermedio de fórmula (II) se puede purificar obteniendo una solución del intermedio novedoso de fórmula (II) en uno o más disolventes adecuados, añadiendo un antidisolvente adecuado a la solución y aislando el intermedio novedoso de fórmula (II) puro.
En general, se puede utilizar como antidisolvente cualquier disolvente en el cual el intermedio novedoso de fórmula
(II) sea insoluble, prácticamente insoluble o muy poco soluble. Los términos insoluble, prácticamente insoluble y muy poco soluble poseen el significado ordinario definido en la Farmacopea de los Estados Unidos de 2002. Por ejemplo, los antidisolventes adecuados que se pueden utilizar incluyen hexano, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, éter tert-butil metílico, ciclohexano, tolueno, éter dietílico y octano, agua o mezclas de estos.
En una de las realizaciones preferidas los compuestos preferibles del compuesto de fórmula (II) son el (S)-2-hidroxi3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa) y el (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio de fórmula (IIb).
En una realización la invención proporciona una forma polimórfica novedosa del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa). La forma polimórfica de fórmula (IIa) puede tener el patrón de difracción de rayos X de la Fig. 3.
Formula (IIa)
La forma polimórfica novedosa del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa) exhibe valores 2-theta característicos a aproximadamente 7.05, 10.15, 12.15, 13.87, 17.86, 23.01 y
24.80 ± 0.2 grados 28. El patrón PXRD del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa) además exhibe valores 2-theta característicos a aproximadamente 8.39, 11.39, 13.87, 18.87, 21.90 y
24.18 ± 0.2 grados 28.
En otra realización la invención proporciona una forma polimérica novedosa del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio de fórmula (IIb). La forma polimórfica de fórmula (IIb) puede tener el patrón de difracción de rayos X de la Fig. 4.
Formula (II�)
La forma polimórfica novedosa del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio de fórmula (IIb) exhibe valores 2-theta característicos a aproximadamente 8.49, 11.51, 11.88, 17.00, 18.74, 21.13 y
23.03 ± 0.2 grados 28. El patrón PXRD del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4diclorofeniletilamonio de fórmula (IIb) además exhibe valores 2-theta característicos a 10.22, 12.22, 13.89, 14.30, 19.25, 20.49, 24.14, 25.48 y 34.13 ± 0.2 grados 28.
Procesos analíticos:
Se registró el espectro de rayos X de polvo con un modelo de difractómetro de rayos X de polvo D/Max 2200 VPC de Rigaku utilizando radiación de cobre. El patrón de difracción de rayos X se registró manteniendo los parámetros del instrumento tal como se indica a continuación:
Rayos X: Cu/40kv/30mA, Rendija de divergencia: 1o, Rendija de dispersión: 1o, Rendija de recepción: 0.15 mm, Monocromador RS: 0.8 mm, Contador: Contador de centelleo,
Modo de barrido: Continuo, Velocidad de barrido: 3.000o/min., Anchura del muestreo: 0.020o, Ejes del barrido: 2 theta vs. CPS, Intervalo de barrido: de 2o a 40.0o, Ajuste Theta: 0.000
El análisis calorimétrico diferencial de barrido se llevó a cabo en un modelo DSC-60 de Shimadzu (S/W: TA-60WS Versión de adquisición 2.1.0.0) manteniendo los siguientes parámetros,
Tamaño de la muestra: Aprox. 1-2mg, Cápsulas para las muestras: Cápsulas herméticas/cerradas a presión,
Temperatura inicial: 50°C, Temperatura final: 300°C , Velocidad de calentamiento: 10 °C/min., Purga
Gas: Nitrógeno, Caudal: 20 ml/min
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan únicamente para ejemplificar la invención y no limitan el alcance de esta. Para los expertos en la técnica serán evidentes ciertas modificaciones y equivalentes y se pretende que estos estén incluidos en el alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio
En un matraz de tres bocas de 25 mL, equipado con agitador, termómetro, condensador con un tubo de seguridad, sobre un baño de agua, se añadieron ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropanoico racémico (1 g) y 10 mL de éter tert-butil metílico a temperatura ambiente y se agitaron durante 5 min. Se añadieron 10 mL de metanol a la solución amarilla transparente y a continuación se calentó. Se calentó a reflujo suavemente la solución. A esta reacción se añadió una mezcla de (R)-2,4-dicloro-PEA (0.349 g) y 6 mL de éter tert-butil metílico. La solución se calentó a reflujo durante 1 hora para obtener una solución transparente y se permitió que la solución transparente se enfriara naturalmente. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró el material sólido, se lavó con 5 mL de éter tert-butil metílico y se secó.
Rendimiento: 212 mg (24.96%), pureza por HPLC: 99.9%, pureza quiral: 99.4%.
Ejemplo 2: Preparación de (R)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-2,4-diclorofeniletilamonio
En un matraz de tres bocas de 50 mL, equipado con agitador, termómetro, condensador con un tubo de seguridad, sobre un baño de agua, se añadieron ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropanoico racémico (1g) y 10 mL de éter tert-butil metílico a temperatura ambiente y se agitaron durante 5 min. Se añadieron 10 mL de metanol a esta solución amarilla transparente y a continuación se calentó. Se calentó a reflujo suavemente la solución.
A esta reacción se añadió una mezcla de (S)-2,4-dicloro-PEA (0.454 g) y 6 mL de éter tert-butil metílico. La solución se calentó a reflujo durante 1 hora y se permitió que la solución turbia se enfriara naturalmente. Se agitó la solución turbia a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró el material sólido, se lavó con 5 mL de éter tert-butil metílico y se secó. Rendimiento: 298 mg (35%), pureza por HPLC: 99.9%, pureza quiral: 99.3%.
De manera similar se preparó el (R)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-2,4-diclorofeniletilamonio en lotes diferentes y en la tabla 1, que se proporciona a continuación, se resumen los resultados.
Tabla 1
Ej. N.º
Amina quiral g Iniciales* g Obtenidos % de Pureza % de Rendimiento Disolvente
HPLC
Quiral
3
(S)-2,4-Dicloro-PEA 4.4 1.5 99.95 98.38 40.15 Disolvente MTBE + MeOH
* Iniciales se refiere al derivado del ácido propiónico
Ejemplo 4: Preparación de Ambrisentán
En un matraz de tres bocas de 25 mL con un dispositivo de agitación, se añadieron 10 mL de DMF a (S)-2-hidroxi-3metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio (1 g) y tert-butóxido de sodio (0.622 g, 6.488 mmol) a 25 ºC y se agitó durante 5 min. Se añadió 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidina (0.604 g, 3.244 mmol) a la mezcla de reacción en una única porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, posteriormente se vertió sobre agua fría y la fase acuosa se lavó con tolueno. Se recogió la fase acuosa y se acidificó con HCl para ajustar el pH a 2. Precipitó un material blanco sólido. El sólido obtenido de esta manera se filtró, lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 0.62 g (75.7%), pureza por HPLC: 98.73, pureza quiral: 100%
Ejemplo 5: Preparación de Ambrisentán
En un matraz de 3 bocas de 25 mL con un dispositivo de agitación se añadieron 10 mL de DMF a (S)-2-hidroxi-3metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio (1 g) y tert-butóxido de potasio (0.726 g, 6.488 mmol) a 25 ºC y se agitó durante 5 min. Se añadió 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidina (0.604 g, 3.244 mmol) a la mezcla de reacción en una única porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, posteriormente se vertió sobre agua fría y se lavó la fase acuosa con tolueno. Se recogió la fase acuosa y se acidificó con HCl hasta un pH de 2. Se extrajo el sólido con acetato de etilo, y se lavó la capa de acetato de etilo con agua y a continuación con salmuera. Se secó con sulfato de sodio y se concentró en un rotavapor Buchi.
Rendimiento: 0.4 g, pureza por HPLC: 63.05%.
Ejemplo 6: Preparación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio
En un matraz de 3 bocas de 50 mL equipado con un agitador magnético, condensador de agua, termómetro y un embudo de adición se colocaron ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropanoico (0.5 g, 1.84 mmol) y 5 mL de acetonitrilo a 25-30 ºC. La mezcla de reacción transparente se calentó a reflujo. Posteriormente, se añadió gota a gota (S)-3-metoxi-PEA (0.166 g, 1.10 mmol) diluida en acetonitrilo a la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo. El sólido precipitó en 5-10 minutos y a continuación se agitó el sólido precipitado a la temperatura de reflujo durante 0.5 horas. Además, la mezcla de reacción se enfrió gradualmente a 25-30 ºC y se agitó durante 1.5 h. Se filtró el sólido, se lavó con acetonitrilo y se secó.
Rendimiento: 0.295 g (75.9%), pureza por HPLC: 99.46%, pureza quiral: 98.39.
Ejemplo 7: Preparación de Ambrisentán
En un matraz de 3 bocas de 25 mL con un dispositivo de agitación se añadieron 2 mL de DMF (10 volúmenes) a (S)2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio (0.2 g, 0.47 mmol) y tert-butóxido de sodio
(0.136 g, 1.417 mmol) a 25 ºC y se agitó durante 5 min. Posteriormente, se añadieron 0.132 g de 4,6-dimetil-2(metilsulfonil)pirimidina (0.708) a la mezcla de reacción en una única porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y posteriormente se vertió sobre agua fría la cual, tras un tratamiento posterior adecuado, proporcionó el Ambrisentán sólido.
Rendimiento: 0.09 g (50.33%), pureza de HPLC: 97.98%, pureza quiral: 98.33%.
Ejemplo 8: Proceso para la preparación de la forma cristalina de Ambrisentán (únicamente como referencia)
En un matraz de tres bocas de 500 mL con un dispositivo de agitación y de reflujo se añadieron 122.5 mL de etanol absoluto a Ambrisentán crudo (17.5 g) y se calentó a reflujo hasta obtener una solución transparente. Posteriormente, se añadieron 87.5 mL de agua DM y se calentó a reflujo durante 20 minutos más para obtener una solución transparente. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtuvo un sólido cristalino. Se filtró el sólido, se lavó con etanol al 50% y se secó.
Rendimiento: 14.7 g (84%), pureza por HPLC: 99.84%, pureza quiral: 100.0%.
Se caracterizó la forma cristalina de Ambrisentán por los picos de PXRD a aproximadamente 7.462, 7.980, 8.239, 8.781, 11.781, 12.080, 12.703, 12.999, 13.587, 14.499, 14.842, 15.100, 16.703, 17.441, 17.660, 17.939, 18.120, 18.499, 18.740, 20.120, 20.518, 21.499, 21.741, 22.261, 22.722, 22.959, 24.139, 24.701, 25.221, 25.461, 26.641, 27.241, 27.521, 30.860, 31.901, 32.659, 35.803, 36.360, 37.003 y 37.440 ± 0.2-theta (Fig. 1). La forma cristalina de Ambrisentán se prepara de manera similar utilizando un disolvente tal como etanol, THF, MIBK y alcohol isopropílico siguiendo un procedimiento similar al anterior.
Ejemplo 9: Preparación de Ambrisentán amorfo (únicamente como referencia) En un matraz de tres bocas de 25 mL se añadió 1 mL de una solución de hidróxido de sodio al 10% a Ambrisentán
(0.2 g). Se agitó la mezcla de reacción hasta obtener una solución transparente, se añadió carbón vegetal y se acidificó con HCl hasta un pH de 2. Precipitó un material sólido blanco. Se filtró la masa sólida y se lavó con agua hasta su neutralización. Se secó.
Rendimiento: 0.14 g (70%), pureza por HPLC: 99.82%, pureza quiral: 98.34%.
Ejemplo 10: Preparación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio
En un matraz de tres bocas de 2 L se añadieron 0.9 litros de acetonitrilo a ácido 3,3-difenil-2-hidroxi-3metoxipropiónico (90.0 g, 0.33 mol). Posteriormente, se agitó la mezcla de reacción y se calentó a la temperatura de reflujo. Se añadió gota a gota (S)-3-metoxi-PEA (30 g, 0.198 mol) en 90 mL de acetonitrilo a lo largo de un intervalo temporal de 10 minutos. Además, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 0.5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. Se filtró el material sólido, se lavó con acetonitrilo y se secó.
Rendimiento: 65.0 g, (92.9%), pureza de HPLC: 99.82%, pureza quiral: 96.57%.
Ejemplo 11: Purificación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio
En un matraz de tres bocas de 3 litros, se añadió una mezcla de etanol (1.350 L) y agua (150 mL) a la sal de la amina quiral (60 g). Posteriormente, se agitó la mezcla de reacción y se calentó a la temperatura de reflujo durante 30 min. El material sólido precipitó a 60-65 ºC y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 ºC durante 35-40 min más. Se filtró el material sólido, se lavó con etanol acuoso frío y se secó.
Rendimiento: 53.6 g (89.3%), pureza de HPLC: 99.91%, pureza quiral: 100%.
IR (KBr): (3435 cm-1, 2933 cm-1, 2831 cm-1, 2526 cm-1, 2173 cm-1, 1905 cm-1, 1575 cm-1, 1531 cm-1, 1450 cm-1, 1352 cm-1, 1234 cm-1, 1143cm-1, 1099 cm-1, 1041 cm-1, 964 cm-1, 833 cm-1, 773 cm-1, 698 cm-1, 632 cm-1, 555cm-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO D6): 5 = 8.00-6.87 (m, 17H), 4.72 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
13C RMN (400 MHz, DMSO D6) 5 = 21.422, 49.836, 51.625, 55.082, 73.083, 84.395, 112.251, 113.386, 118.688, 126.010, 126.560, 126.905, 128.332, 128.754, 129.612, 142.450, 143.666, 144.625, 159.367, 173.598.
MS: m/z = 148.7 y 270.8 [M-]
Picos de PXRD a aproximadamente 7.05, 8.39, 10.15, 11.39, 12.15, 13.32, 13.87, 14.21, 14.51, 15.21, 17.07, 17.86, 18.87, 20.47, 21.25, 21.90, 23.01, 24.18, 24.80, 25.53, 26.69, 27.43, 28.09, 29.22, 30.43, 30.90, 31.43, 31.62, 32.12, 32.63, 33.64, 34.12, 34.84, 37.24, 38.34 y 39.04° ± 0.2° (2 8) (Fig. 3).
Ejemplo 12: Preparación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio
En un matraz de tres bocas de 100 mL se añadieron 50 mL de etanol rectificado al ácido 3,3-difenil-2-hidroxi-3metoxipropiónico (5 g, 0.018 mol). Posteriormente, se agitó la mezcla de reacción y se calentó a la temperatura de reflujo. Se añadió gota a gota (S)-3-metoxi-PEA (1.8 g, 0.011 mol) en 5 mL de etanol rectificado a lo largo de un intervalo temporal de 10 min. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 0.5 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se filtró el material sólido, se lavó con etanol rectificado y se secó.
Rendimiento: 3.3 g (85.0%), pureza de HPLC: 99.91%, pureza quiral: 99.38%.
Ejemplo 13: Preparación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio En un matraz de tres bocas de 5 litros se añadieron 3.02 litros de acetonitrilo al ácido 3,3-difenil-2-hidroxi-3metoxipropanoico (302 g, 1.10 mol). Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó y calentó a la temperatura de reflujo. Se añadió gota a gota (R)-2,4-dicloro-PEA (105.4 g, 0.55 mol) en 50 mL de acetonitrilo a lo largo de un
5 intervalo temporal de 45 min. Durante esta adición precipitó material sólido. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Se filtró el material sólido, se lavó con acetonitrilo y se secó.
Rendimiento: 219 g (85.41%), pureza de HPLC: 99.94%, pureza quiral: 95.01%.
Se preparó de manera similar una sal diastereomérica diferente del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato
10 utilizando una amina quiral diferente en diferentes lotes y los resultados se resumen en la Tabla 2 que se proporciona a continuación.
Tabla 2
Ej. N.º
Amina quiral g Iniciales* g Obtenidos % de Pureza % de Rendimiento Disolvente
HPLC
Quiral
14
(R)-2,4-dicloro-PEA 0.5 0.076 99.97 99.15 17.95 MTBE + MeOH
15
(R)-2,4-dicloro-PEA 6.908 2.5 99.33 99.24 42.67 MTBE + MeOH
16
(S) -3 –metoxi-PEA 5 3.2 99.35 97.81 82.32 Acetonitrilo
17
(S)-4-cloro-PEA 2 1.115 99.18 95.40 71.02 MTBE + MeOH
18
(R)-2,4-dicloro-PEA 1 0.510 99.95 99.74 60.0 Acetonitrilo
19
(R)-2,4-dicloro-PEA 60 43 99.95 99.20 84.41 Acetonitrilo
20
(R)-2,4-dicloro-PEA 127 168.5 99.61 97.91 93.09 Acetonitrilo
21
(S)-3- metoxi-PEA 10 7.2 < 98 % 96.51 92.6 Acetonitrilo
22
(S)-3- metoxi-PEA 70 52.2 99.93 96.82 95.9 Acetonitrilo
23
(S)-3- metoxi-PEA 5 3.3 99.9 99.38 85.0 Etanol rectificado
* Iniciales se refiere al ácido 3, 3-difenil-2-hidroxi-3-metoxi propiónico
Ejemplo 24: Purificación de (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio
15 En un matraz de tres bocas de 3 litros se añadió la sal de la amina quiral (100 g) en una mezcla de 1.760 litros de acetonitrilo y 440 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo para obtener una solución transparente. Esta solución transparente se transfirió a un vaso de precipitados de 5 litros y se guardó a -20 ºC durante 15 horas. Se filtró el sólido, se lavó con acetonitrilo y se secó.
Rendimiento: 91 g (91%), pureza de HPLC: 99.84%, pureza quiral: 99.98%
20 IR (KBr): 3466 cm-1, 3055 cm-1, 2974 cm-1, 2935 cm-1, 2875 cm-1, 2831 cm-1, 2540 cm-1, 1637 cm-1, 1591 cm-1, 1539 cm-1, 1479 cm-1, 1442 cm-1, 1404 cm-1, 1352 cm-1, 1097 cm-1, 1045 cm-1, 725 cm-1, 696 cm-1, 634 cm-1, 1115 cm-1, 677 cm-1, 634 cm-1, 546 cm-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO D6): 5 = 7.67 (d 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.34 (dd, 4H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 4.84 (s, 1H), 4.47 (cuartete, 1H), 1.31 (d, 3H)
25 13C RMN (400 MHz, DMSO D6) 5 = 21.719, 46.557, 51.976, 62.253, 73.250, 84.247, 99.599, 126.272, 126.334, 126.791, 127.160, 127.835, 128.254, 128.662, 128.757, 128.809, 132.464, 132.631, 136.947, 139.990, 143.139, 144.132, 173.405.
MS: m/z = 270.8 [M-1]
Picos de PXRD a aproximadamente 8.49, 10.22, 11.51, 11.88, 12.22, 13.89, 14.30, 17.00, 17.86, 18.74, 19.25, 20.49, 21.13, 21.90, 23.03, 24.14, 24.69, 25.48, 26.27, 27.35, 28.09, 28.76, 29.26, 30.35, 31.65, 32.09, 33.51, 34.13, 34.68, 35.11, 36.13, 37.09, 38.14 y 39.02° ± 0.2° ( 28) (Fig.4).
Se llevó a cabo de manera similar la purificación de una sal diastereomérica diferente del ácido (S)-2-hidroxi-3metoxi-3,3-difenilpropiónico utilizando un disolvente diferente en diferentes lotes y los resultados se resumen en la Tabla 3 que se proporciona a continuación.
Tabla 3
Sr. N.º
Amina quiral g Iniciales* g Obtenidos % de Pureza % de Rendimiento Disolventes
HPLC
Quiral
25
(S)-3-metoxi-PEA 0.5 0.417 99.43 99.91 83.4 Isopropanol
26
(S)-3- metoxi-PEA 0.5 0.421 99.52 99.97 84.2 Isopropanol y agua
27
(S)-3- metoxi-PEA 0.5 0.425 99.43 99.17 85 Isopropanol
28
(R)-2,4-dicloro-PEA 11.5 8.5 100 100 73.9 Acetonitrilo y agua
29
(R)-2,4-dicloro-PEA 43 35 99.76 100 81.39 Acetonitrilo y agua
30
(R)-2,4-dicloro-PEA 64 51 99.76 100 79.68 Acetonitrilo y agua
31
(R)-2,4-dicloro-PEA 10 7.3 99.74 100 73.0 Acetonitrilo y agua
32
(S)-3- metoxi-PEA 1 0.71 99.87 100 71.0 Metanol y agua
33
(S)-3- metoxi-PEA 1 0.89 99.91 100 89 Etanol y agua
34
(S)-3- metoxi-PEA 1 0.81 99.87 100 81.4 Etanol y agua
35
(S)-3- metoxi-PEA 7.0 6.0 99.52 100 86.0 Etanol y agua
36
(S)-3- metoxi-PEA 52 46,7 99.88 100 89.8 Etanol y agua
37
(S)-3- metoxi-PEA 95 74.1 99.95 100 78.0 Etanol y agua
*Iniciales se refiere a la sal diastereomérica del ácido 3, 3-diphenyl-2-hydroxy-3-methoxy propiónico
10 Ejemplo 38: Preparación de Ambrisentán racémico
En un matraz de tres bocas de 100 mL se añadió el éster metílico de Ambrisentán racémico (2.24 g, 0.0057 mol). Posteriormente se añadieron 22.4 mL de 1,4-dioxano y se agitó la mezcla de reacción. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.35 g) disuelto en 15 mL de agua a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo suavemente durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se vertió sobre agua. Tras el tratamiento posterior
15 adecuado se obtuvo Ambrisentán racémico.
Rendimiento: 1.6 g (74.07%), pureza de HPLC: 99.06%.
Se preparó de manera similar Ambrisentán racémico en diferentes lotes y los resultados se resumen en la Tabla 4 que se proporciona a continuación.
Tabla 4
Ej. N.º
g Iniciales g Obtenidos % de Pureza por HPLC % de Rendimiento Disolvente
39
2.24 1.6 99.06 74.07 Dioxano
Ejemplo 40: Preparación de (R)-Ambrisentán
En un matraz de tres bocas de 25 mL se añadieron 3 mL de DMF a la sal (S)-2,4-diclorofeniletilamónica del (S)-2hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato (0.150 g) y 22.68 mg de hidruro de litio. Posteriormente, se añadió 4,6-dimetil-2metilsulfonilpirimidina (76 mg) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a 30-32 ºC durante 48 horas y se
25 diluyó con agua. Tras el tratamiento posterior y la acidificación adecuados se obtuvieron 94.7 mg de (R)-Ambrisentán.
Se preparó de manera similar (R)-Ambrisentán en un lote diferente y los resultados se resumen en la Tabla 5 que se proporciona a continuación.
Tabla 5
Sr. N.º
g Iniciales g Obtenidos % de Pureza % de Rendimiento Base/Disolvente
HPLC
Quiral
41
0.15 0.094 90.37 96 77.14 LiNH2 / DMF
Ejemplo 42: Preparación de Ambrisentán
En un matraz de cuatro bocas de 1 litro, se añadieron 367.5 mL de DMF a (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio (73.5 g, 0.17 mol) y t-butóxido de sodio (50 g) a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20 ºC y a continuación se añadieron 48.5 g de 4,6-dimetil-2
10 metilsulfonilpirimidina. La mezcla de reacción se agitó a 30 ºC durante 3 h y posteriormente se vertió sobre agua y se agitó de nuevo durante 10 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con ciclohexano, se añadió carbón vegetal y se acidifico para obtener Ambrisentán crudo.
Rendimiento: 59.7 g (90.9%), pureza por HPLC: 98.79%, pureza quiral: 99.92%.
Se preparó de manera similar Ambrisentán crudo en diferentes lotes utilizando la sal de (R)-2,4-dicloro-PEA o la sal 15 de (S)-3-metoxi-PEA y los resultados se resumen en la Tabla 6 que se proporciona a continuación.
Tabla 6
Ej. N.º
Amina quiral g Iniciales* g Obtenidos % de Pureza % de Rendimiento Disolvente / base
HPLC
Quiral
43
(R)-2,4-Dicloro-PEA 35 25 98.86 99.90 87.27 DMF y LiNH2
44
(R)-2,4-Dicloro-PEA 51 37 99.04 100 88.6 DMF y LiNH2
45
(R)-2,4-Dicloro-PEA 1 0.42 96.90 - 51.32 DMF y Na t butóxido
46
(R)-2,4-Dicloro-PEA 1 0.35 95.83 - 42.76 DMSO y Na t butóxido
47
(R)-2,4-Dicloro-PEA 1 0.36 98.52 - 43.98 Dimetilacetamida y Na-tbutóxido
48
(S)-3-metoxi-PEA 1 0.74 98.35 100 83.31 DMF y Na t- butóxido
49
(S)-3-Metoxi-PEA 5 3.5 97.96 99.95 78.3 DMF y Na t- butóxido
50
(S)-3-Metoxi-PEA 18 14.6 99.18 99.87 90.7 DMF y Na t- butóxido
51
(S)-3-Methoxi-PEA 73.5 59.7 98.79 99.92 90.90 DMF y Na t- butóxido
52
(S)-3-Metoxi-PEA 20 15.8 99.23 100 88.37 DMF y Na t- butóxido. Temperatura - 10 °C
* Iniciales se refiere a la sal diastereomérica del ácido 3,3-difenil-2-hidroxi-3-metoxipropiónico
Ejemplo 53: Proceso para la purificación de Ambrisentán (únicamente como referencia)
En un matraz de tres bocas de 500 mL se añadieron 206.5 mL de agua DM a Ambrisentán crudo (29.5 g, 0.077 mol) a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron 45 mL de una solución de hidróxido de sodio al 10% hasta obtener una solución transparente. Se añadió carbón vegetal activado (1.475 g) y se agitó la mezcla de reacción a 5 temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de un hyflow y se lavó con agua. Se acidificó el filtrado transparente con ácido clorhídrico diluido para precipitar la masa sólida, la cual se filtró y secó. Rendimiento:
27.5 g (93%), pureza por HPLC: 99.52%, pureza quiral: 99.91%.
Se purificó de manera similar Ambrisentán crudo en diferentes lotes y los resultados se resumen en la Tabla 7 que se proporciona a continuación.
10 Tabla 7
Ej. N.º
g Iniciales g Obtenidos % de Pureza % de Rendimiento
HPLC
Quiral
54
5 4.5 99.71 99.83 90
55
20 18.5 99.51 99.90 92.5
56
18.5 17.8 99.80 99.90 96.21
57
29.5 27.5 99.52 99.91 93.22
Ejemplo 58: Proceso para la purificación de Ambrisentán (únicamente como referencia)
En un matraz de tres bocas de 500 mL se añadieron 183.4 mL de etanol a Ambrisentán (26.2 g, 0.069 mol) (obtenido tras la primera purificación). Se calentó la mezcla de reacción a la vez que se agitaba para obtener una
15 solución transparente. Posteriormente, se añadieron 131 mL de agua DM y se agitó a reflujo durante 30-45 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción enfriara para que precipitara una masa sólida tras un cierto tiempo. La mezcla de reacción se agitó de nuevo a 25-30 ºC durante 45 min. Se filtró el sólido y se secó.
Rendimiento: 22.0 g (84%), pureza por HPLC: 99.63%, pureza quiral: 99.87%.
IR (KBr): 3057 cm-1, 2966 cm-1, 2835 cm-1, 1753 cm-1, 1597 cm-1, 1558 cm-1, 1444 cm-1, 1406 cm-1, 1379 cm-1, 1301 20 cm-1, 1192 cm-1, 1114cm-1, 1053 cm-1, 972 cm-1, 748 cm-1, 700 cm-1, 609 cm-1, 549 cm-1.
1H RMN (400 MHz, DMSO D6): 5 = 12.54 (s 1H), 7.35-7.18 (m, 10H), 6.92 (s 1H), 6.16 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H).
13C RMN (400 MHz, DMSO D6) 5 = 23.328, 53.025, 77.587, 83.168, 114.751, 126.978, 126.991, 127.234, 127.667, 127.714, 127.846, 141.461, 142.635, 163.201, 169.050, 169.061.
25 MS: m/z = 378.9 [M+]
Picos de PXRD a aproximadamente 7.48, 8.86, 12.25, 12.96, 13.99, 15.04, 15.45, 16.61, 17.73, 18.14, 18.14, 18.66, 19.37, 20.46, 21.89, 22.93, 23.20, 24.17, 25.12, 25.43, 26.29, 26.73, 27.41, 28.22, 28.76, 29.25, 29.88, 30.33, 31.85, 32.10, 32.73, 33.92, 34.74, 35.90, 36.55 y 38.35° ± 0.2° (2 8).
Se purificó de manera similar Ambrisentán en diferentes lotes y los resultados se resumen en la Tabla 8 que se 30 proporciona a continuación.
Tabla 8
Sr. N.º
g Iniciales g Obtenidos % de Pureza % de Rendimiento
HPLC
Quiral
59
14.5 11.7 99.62 99.91 80.65
60
3.4 2.7 99.50 99.97 79.41
61
11.6 9.8 99.68 99.89 84.5
62
2.6 2.1 99.77 100 80.76

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar Ambrisentán de fórmula (I),
    comprendiendo el proceso: a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico,
    Formula VIII
    con una amina quiral de fórmula (IX),
    Formula IX
    10 b) donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R), X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi(C1-C4), y X2 se selecciona entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), para obtener una sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II); y
    hacer reaccionar la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4,6-dimetil-215 (metilsulfonil)pirimidina de fórmula (VII),
    Formula (VII)
    para obtener el Ambrisentán de fórmula (I).
  2. 2. El proceso de la reivindicación 1, donde la resolución del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes adecuados, donde el disolvente adecuado comprende uno o más de los siguientes: agua, DMSO, DMF, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano, MTBE, 2-metil-THF, dimetilacetamida, DCM, DIPE, THF y alcoholes (C1-C6).
    5 3. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción de la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidina de fórmula (VII) se lleva a cabo en presencia de una o más bases adecuadas, donde la base adecuada comprende una o más de las siguientes: diisopropilamida de litio, amida de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, LHMDS, KHMDS, tert-butóxido de potasio y tert-butóxido de sodio.
    10 4. El proceso de la reivindicación 1, donde el paso (b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente
    – 10 ºC hasta temperatura ambiente.
  3. 5. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (II) se recristaliza antes de la condensación con la 4,6-dimetil-2-(metilsulfonil)pirimidina de fórmula (VII).
  4. 6. El proceso de la reivindicación 1, donde la amina quiral de fórmula (IX) es (S)-1-(3-metoxifenil)etilamina o 15 (R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina.
  5. 7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II), donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R), y X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1:
    comprendiendo el proceso: 20 a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico,
    Formula VIII
    con una amina quiral de fórmula (IX),
    Formula IX
    donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R), y X1 y X2 son tal como se han definido en la 25 reivindicación 1;
    b) separar el compuesto de fórmula (II).
  6. 8.
    Un compuesto de fórmula (II):
    donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R), y X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
  7. 9.
    Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 8, donde el compuesto tiene la fórmula (IIa):
    5 Formula (IIa)
  8. 10. Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 9, donde el compuesto es una forma cristalina del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (S)-3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa) que tiene al menos una de las siguientes características:
    i) un patrón de difracción de rayos X de polvo de acuerdo sustancialmente con la Figura 3;
    10 ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos a aproximadamente 7.05, 10.15, 12.15, 13.87, 17.86, 23.01 y 24.80 ± 0.2 grados 2-theta;
    i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos adicionales a aproximadamente 8.39, 11.39, 13.87,18.87, 21.90 y 24.18 ± 0.2 grados 2-theta.
  9. 11. Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 8, donde el compuesto tiene la fórmula (IIb):
    15 Formula (II�)
  10. 12. Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 11, donde el compuesto es una forma cristalina del (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenilpropionato de (R)-2,4-diclorofeniletilamonio de fórmula (IIb) tal como se reclama en la reivindicación 10, que tiene al menos una de las siguientes características:
    i) un patrón de difracción de rayos X de polvo de acuerdo sustancialmente con la Figura 4;
    20 ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos a aproximadamente 8.49, 11.51, 11.88, 17.00, 18.74, 21.13 y 23.03 ± 0.2 grados 2-theta;
    iii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos adicionales a aproximadamente 10.22, 12.22, 13.89, 14.30, 19.25, 20.49, 24.14, 25.48 y 34.13 ± 0.2 grados 2-theta
ES10779052.9T 2009-07-10 2010-07-12 Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este Active ES2462065T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1626MU2009 2009-07-10
INMU16262009 2009-07-10
IN2233MU2009 2009-09-25
INMU22332009 2009-09-25
INMU04622010 2010-02-19
IN462MU2010 2010-02-19
PCT/IN2010/000464 WO2011004402A2 (en) 2009-07-10 2010-07-12 Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2462065T3 true ES2462065T3 (es) 2014-05-22

Family

ID=43297159

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10779052.9T Active ES2462065T3 (es) 2009-07-10 2010-07-12 Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este
ES13199182.0T Active ES2575000T3 (es) 2009-07-10 2010-07-12 Proceso mejorado para la preparación de ambrisentano

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13199182.0T Active ES2575000T3 (es) 2009-07-10 2010-07-12 Proceso mejorado para la preparación de ambrisentano

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8962832B2 (es)
EP (2) EP2451786B1 (es)
JP (1) JP5531097B2 (es)
ES (2) ES2462065T3 (es)
HK (2) HK1192880A1 (es)
WO (1) WO2011004402A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2732931A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Amorphous ambrisentan
CN102219748B (zh) * 2011-05-04 2014-05-07 天津市医药集团技术发展有限公司 无定型安贝生坦及其制备方法
CN102276536B (zh) 2011-06-10 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
CN102887861B (zh) * 2011-07-18 2015-04-15 天津市医药集团技术发展有限公司 一种安贝生坦新晶型及其制备方法
WO2013057468A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Cipla Limited Process for the preparation of an endothelin receptor antagonist
CN103420811B (zh) * 2012-05-18 2015-04-15 上海医药工业研究院 用于制备安立生坦的中间体化合物及其制备方法、以及安立生坦的制备
RS55345B1 (sr) 2012-06-29 2017-03-31 Kern Pharma S L Postupak pripreme derivata karboksilne kiseline i njihovih intermedijara
CN103524425A (zh) * 2012-07-04 2014-01-22 天津药物研究院 一种安立生坦的晶型v及其制备方法和应用
WO2014139087A1 (zh) * 2013-03-12 2014-09-18 江苏康缘药业股份有限公司 一种手性2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋化方法
CN104515816B (zh) * 2013-09-29 2016-04-20 天津药物研究院 一种安立生坦原料及制剂有关物质的检测方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4313412A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
BR9811631A (pt) * 1997-09-04 2000-09-26 Basf Ag Derivado de ácido carboxìlico e uso do mesmo
DE19850301A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung von 2-Hydroxypropionsäuren
DE19858779A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE19933164A1 (de) * 1999-07-20 2001-01-25 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
EP2118073A2 (en) * 2007-02-02 2009-11-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Selective endothelin type-a antagonists
CA2732931A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Amorphous ambrisentan
WO2010070658A2 (en) 2008-11-05 2010-06-24 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010091877A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ratiopharm Gmbh Process for producing ambrisentan

Also Published As

Publication number Publication date
HK1169396A1 (en) 2013-01-25
US8962832B2 (en) 2015-02-24
EP2451786A2 (en) 2012-05-16
JP5531097B2 (ja) 2014-06-25
EP2451786B1 (en) 2014-01-22
WO2011004402A2 (en) 2011-01-13
HK1192880A1 (zh) 2014-09-05
EP2712865A1 (en) 2014-04-02
ES2575000T3 (es) 2016-06-23
WO2011004402A3 (en) 2011-03-10
US20120184573A1 (en) 2012-07-19
JP2012532863A (ja) 2012-12-20
EP2712865B1 (en) 2016-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2462065T3 (es) Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este
ES2880354T3 (es) Procesos para la síntesis de compuestos de diariltiohidantoína y diarilhidantoína
ES2732156T3 (es) Derivados de pirazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2817051T3 (es) Derivados de imidazopirimidina como moduladores de la actividad de TNF
ES2583360T3 (es) Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos
ES2730942T3 (es) Derivados de triazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
ES2809536T3 (es) Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF
JP5735659B2 (ja) シタグリプチンの中間体の製造方法
US20190241511A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
US11220489B2 (en) Process for preparing indole carboxamide compounds
ES2456866T3 (es) Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
ES2965478T3 (es) Protodescarboxilación catalizada por metales de transición de derivados del ácido alfa-halo-acrílico
ES2496465T3 (es) Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
ES2759795T3 (es) Nuevo método para la preparación de un compuesto de tienopirimidina e intermedios usados en el mismo
US11691988B2 (en) Process for the stereoselective preparation of chiral 2-[(hetero)arylalkylsulfanyl]pyrimidines and products obtainable therefrom
US8686151B2 (en) Montelukast 4-halobenzylamine salt and method for preparing montelukast sodium salt by using the same
US20100298371A1 (en) Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts
CA3209693A1 (en) Substituted pyridine-2,4-dione derivatives
US20130060031A1 (en) Process for the preparation of highly pure ambrisentan
ES2912409T3 (es) Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
AU2012277403A1 (en) Novel salts of sitagliptin
US10087152B2 (en) Process for preparing (E)-(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl)(2-hydroxyphenyl)methanone O-methyl oxime
US10774041B2 (en) Process for the preparation of apremilast
AU2019218150B2 (en) Crystal form of 3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
CN102442947A (zh) 孟鲁司特钠中间体的制备方法