ES2965478T3 - Protodescarboxilación catalizada por metales de transición de derivados del ácido alfa-halo-acrílico - Google Patents
Protodescarboxilación catalizada por metales de transición de derivados del ácido alfa-halo-acrílico Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para la síntesis de una haloolefina de fórmula (I) en la que Hal, R1, R2, R3, R4, X e Y se definen según la reivindicación 1, o una sal de la misma que comprende la etapa de protodescarboxilación de un derivado de ácido a-halo-acrílico en presencia de una cantidad catalítica de cobre y/o plata. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Protodescarboxilación catalizada por metales de transición de derivados del ácido alfa-halo-acrílico
Campo de la invención
<La presente invención se refiere a un método para la síntesis de una halo-olefina de fórmula (I)>
en donde los sustituyentes Hal, R1, R2, R3, R4, X e Y se definen como se define a continuación en el presente documento,
o una sal de los mismos
que comprende la etapa de protodescarboxilación de un derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II)
llevado a cabo en presencia de una cantidad catalítica de cobre y/o plata.
La presente descripción se refiere también a los productos intermedios comprendidos en el método de acuerdo con esta invención. Estos productos intermedios no son parte de la invención.
Antecedentes de la invención
Las halo-olefinas terminales no solo son productos intermedios sintéticos útiles en química orgánica, sino también valiosos compuestos objetivo: Existe una larga historia de su uso como monómeros en la ciencia de los polímeros (Marvelet al., J. Am. Chem. Soc.1939, 61, 3241-3244), pero más recientemente también han despertado interés en las ciencias de la vida (por ejemplo, Kolbet al., J. Med. Chem.1987, 30, 267-272; Nunneryet al., J. Org. Chem.2012, 77, 4198-4208; Akiyamaet al., Tetrahedron2013, 69, 6560-6564. En la química medicinal, por ejemplo, se ha informado que los compuestos terminales de halo-alilamina actúan como inhibidores de las amina oxidasas (documentos WO 2005/082343, WO 2006/094201, WO 2007/120528, WO 2013/163675).
Las halo-olefinas terminales son accesibles sintéticamente mediante un número limitado de enfoques (van Steeniset al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2002, 2117-2133; Landelleet al., Chem. Soc. Rev.2011, 40, 2867-2908; Kohet al., Nature2016 (531) 459-465, Nguyenet al., Science2016, 352, 569), por ejemplo, por eliminación, adición, halogenación electrófila o nucleófila, reacciones de olefinación (por ejemplo, tipo Wittig) o metátesis cruzadas. Sin embargo, la preparación de halo-olefinas terminales con altas estereoselectividades es a menudo uno de los principales desafíos.
Los enfoques recientes para la formación de halo-olefinas terminales en el contexto de la síntesis de inhibidores de amina oxidasa comprenden una reacción de Wittig, a partir de cetonas, seguido de la separación de los isómerosE/Zmediante técnicas cromatográficas o recristalización (documentos WO 2005/082343, WO 2007/120528, WO 2013/163675). Además, se han divulgado una halogenación-deshidrohalogenación de olefinas, así como la eliminación descarboxilativa de halógeno inducida por bases de derivados de malonéster sustituidos con halometilo (McDonaldet al., J. Med. Chem.1985, 28, 186-193; McDonaldet al., Tetrahedron Letters1985, 26, 3807-3810; WO 2005/082343, WO 2006/094201).
Un enfoque adicional para la formación de halo-olefinas terminales es la protodescarboxilación de derivados de ácido a-halo-acrílico, que son accesibles, por ejemplo, por la reacción de Homer-Wadsworth-Emmons a partir de especies carbonilo. Sin embargo, el alcance de esta protodescarboxilación solía estar limitado a sustratos particulares, se informó que tales como ácidos acrílicos perfluorados o ácidos acrílicos con sustituyentes p insaturados: sales de sodio (I), plata (I) y cobre (II) de derivados del ácido acrílico perfluorado experimentan protodescarboxilación tras un calentamiento sustancial (Cherstkovet al., Izvestiya Akademii nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya1986, 1, 119-122; Cherstkovet al., Izvestiya Akademii nauk Ss Sr , Seriya Khimicheskaya1989, 6, 1336-1340). Igualmente, la protodescarboxilación de ácidos mucohálicos ((ácidos Z)-2-3-dihalo-4-oxo-2-butenoicos, es decir, que portan un sustituyente carbonilo en posición P) para producir (Z)-a,p-dihaloacroleína puede verse afectada por un calentamiento excesivo (Duczeketal., Synthesis1992, 10, 935-936). Los derivados del ácido acrílico con sustituyentes p-pirimidinilo pueden someterse a protodescarboxilación mediante acidificación a temperaturas elevadas (DD 259803). Los ácidos acrílicos con sustituyentes p-fenilo (es decir, derivados del ácido cinámico) pueden descarboxilarse empleando cobre (0)/cobre (II)/quinolina y calentándolos por encima de 200 °C(Elkik, Bull. Soc. Chim. Fr.1967, 5, 1569-71), mediante el uso excesivo de cobre (II) en presencia de tamiz molecular en DMAC/DMSO a 140 °C (Rouséeet al., Chem. Eur. J.2014, 20, 15000-15004) o por catálisis de cofactor (Payneet al., Nature2015, 522, 497-501).
Por el contrario, no se ha informado de ninguna aplicación de una etapa de protodescarboxilación de derivados del ácido acrílico con dos sustituyentes de carbono saturados vecinales. Además del alcance limitado del sustrato, el uso de cantidades estequiométricas de metales y el calentamiento a altas temperaturas constituyen inconvenientes adicionales de las conversiones comunicadas hasta la fecha, que han impedido una aplicación más generalizada de esta reacción.
Breve descripción de los dibujos
FIG 1:
Patrón XRPD de la Forma I de (I-k)
FIG 2:
Patrón XRPD de la Forma II de (I-k)
FIG 3:
Curva DSC de la Forma I de (I-k)
FIG 4:
Espectro de 13C CPMAS ssNMR de la Forma I de (I-k)
FIG 5:
Espectro de 19F ssNMR de la Forma I de (I-k)
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de una halo-olefina de fórmula (I)
en donde
Hal se selecciona del grupo Hal-G1 que consiste en
F, Cl, Br y I, y
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente del grupo R<i>-G1 que consiste en
H, halógeno, CN, alquilo C<1-10>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3-10>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2-10>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2-10>sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquileno C<1-6>- sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido
y heteroaril-alquileno C<1-6>- sustituido o no sustituido, y
X e Y se seleccionan independientemente de los grupos X-G1 e Y-G1, respectivamente, consistiendo cada uno en R<i>, OR<X>, SR<X>, S(O)R<X>, SO<2>R<X>, NR<Y 1>R<Y 2>, N(O)R<Y 1>R<Y 2>, PR<Y1>R<Y2>y P(O)R<Y1>R<Y 2>,
en donde R<X>se selecciona del grupo R<X>-G1 que consiste en R<i>, y
en donde R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo R<Y>-G1a que consiste en
R<i>, C(O)R<i>y C(O)OR<i>o
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan del grupo R<Y>-G1b en el que
R<Y1>y R<Y2>están unidos para formar, junto con N o P a los que están unidos, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, y
R' se selecciona del grupo RLG1 como se ha definido anteriormente en el presente documento;
o una sal de los mismos
que comprende la etapa (S 1)
(S 1): protodescarboxilación de un derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II)
en donde Hal, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X e Y se definen como se han definido anteriormente en el presente documento, y en donde (S 1) se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de cobre y/o plata.
En un segundo aspecto, la presente descripción se refiere a los productos intermedios que están comprendidos en el método de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
Otros aspectos de la presente invención y descripción resultarán evidentes para el experto en la materia directamente a partir de la anterior y siguiente descripción.
Términos generales y definiciones
A menos que se indique lo contrario, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente Hal, R, R<0>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R', Rx, R<Y1>, R<Y 2>, R<N1>, R<N2>, R<ar>, X e Y se definen como anteriormente y a continuación en el presente documento. Si los grupos, los residuos o sustituyentes aparecen varias veces en un compuesto o esquema de reacción, pueden tener el mismo o diferente significado.
Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados y se cumplen las siguientes convenciones.
En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo después del grupo, por ejemplo, alquilo C<1-6>significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión al radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquileno C<1-3>-" significa un grupo arilo que se une a un grupo alquileno C<1-3>, el último de los cuales se une al núcleo o al grupo al que el sustituyente se une.
La expresión "alquilo C<1>V , en donde n es un número entero de 2 a n, en solitario o junto con otro radical, denota un radical hidrocarbonado monovalente acíclico, saturado, lineal o ramificado que contiene de 1 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión alquilo C<1-4>incluye los radicales H<3>C-, H<3>C-CH<2>-, H<3>C-CH<2>-CH<2>-, H<3>C-CH(CH<3>)-, H<3>C-CH<2>-CH<2>-CH<2>-, H<3>C-CH<2>-CH(CH<3>)-, H<3>C-CH(CH<3>)-CH<2>-, H<3>C-C(CH<3>)<2>-.
La expresión "alquileno C<1>V en donde n es un número entero de 2 a n, en solitario o junto con otro radical, denota un radical hidrocarbonado divalente acíclico, saturado, lineal o ramificado que contiene de 1 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión alquileno C<1-4>incluye por ejemplo -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -C(CH<3>)<2>-,<- C H ( C ^ c H 3 )->, -CH(CH<3>)-CH<2>-, -CH<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH(CH<3>)-, -CH(CH<3>)-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH(CH<3>)-CH<2>-, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-, -C(CH<3>)<2>-CH<2>-, -CH(CH<3>)-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH(CH<2>CH<3>)-, -CH(CH<2>CH<3>)-CH<2>-, -CH(CH<2>CH<2>CH<3>)-, -CH(CH(CH<3>))<2>- y -C(CH<3>)(CH<2>CH<3>)-.
La expresión "alquenilo C<2-n>", en donde n es un número entero de 3 a n, denota un radical como se define para "alquilo C<1-n>" con al menos dos átomos de C, en donde al menos dos de los átomos de carbono están unidos entre sí mediante un doble enlace.
La expresión "alquinilo C<2-n>", en donde n es un número entero de 3 a n, denota un radical como se define para "alquilo C<1-n>" con al menos dos átomos de C, en donde al menos dos de los átomos de carbono están unidos entre sí mediante un triple enlace.
La expresión "cicloalquilo C<3-n>", en donde n es un número entero de 4 a n, en solitario o junto con otro radical, denota un radical hidrocarbonado cíclico, saturado, no ramificado que contiene de 3 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión cicloalquilo C<3-7>incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "arilo", en solitario o junto con otro radical, denota un grupo monocíclico aromático carbocíclico que contiene 6 átomos de carbono que puede estar además fusionado a un segundo grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado. Arilo incluye, aunque no de forma limitativa, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo.
El término "heterociclilo", en solitario o junto con otro radical, denota un sistema de anillo mono o policíclico saturado o insaturado, incluyendo sistemas de anillos aromáticos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O u S(O)<r>en donde r = 0, 1 o 2, que consiste en 3 a 14 átomos en el anillo en donde ninguno de los heteroátomos forma parte de un anillo aromático. Se pretende que el término "heterociclilo" incluya todas las formas isoméricas posibles.
El término "heteroarilo", en solitario o junto con otro radical, denota un sistema de anillo mono o policíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O u S(O)<r>, en donde r = 0, 1 o 2, que consiste en 5 a 14 átomos en el anillo en donde al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático. Se pretende que el término "heteroarilo" incluya todas las formas isoméricas posibles.
El término halógeno generalmente denota flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo, radical o resto designado se reemplazan por otro radical o resto ("sustituyente"), siempre que no se excedan las valencias normales de los átomos y que la sustitución dé como resultado un compuesto aceptablemente estable. Los "sustituyentes" pueden ser, pero sin limitación, halo, hidroxi, oxo, opcionalmente alcoxi halogenado, amino, nitro, amidinilo, guanidinilo, sulfanilo, sulfo, sulfonilo, sulfonamido, sililo, opcionalmente alquilo o cicloalquilo o alquenilo halogenado o hidroxilado, opcionalmente arilo o heteroarilo o heterociclilo halogenado o hidroxilado, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido, carbamato y combinaciones de los mismos.
Como se utiliza en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a los derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Por ejemplo, dichas sales incluyen sales de ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metil-bencenosulfónico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.
Se pueden formar otras sales farmacéuticamente aceptables con cationes de amoníaco, L-arginina, calcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, magnesio, N-metil-D-glucamina, potasio, sodio y tris(hidroximetil)-aminometano.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o el ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de acetato de trifluoro), también comprenden una parte de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención divulga un método para la síntesis de halo-olefinas que comprende la etapa de protodescarboxilación de derivados de ácido a-halo-acrílico en presencia de una cantidad catalítica de cobre y/o plata. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de una halo-olefina de fórmula (I)
en donde Hal, R1, R2, R3, R4, X e Y se definen como se definen anteriormente o a continuación en el presente documento,
o una sal de los mismos
que comprende la etapa (S1)
(S1): protodescarboxilación de un derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II)
Igualmente, de manera análoga, la invención se refiere a la síntesis del isómeroE/Zde (I) del correspondiente isómeroE/Zde (II). Para facilitar la siguiente descripción, solo se describirá en detalle la síntesis del compuesto (I) como se ha representado anteriormente. Esto, sin embargo, no debe interpretarse como una limitación del alcance de la invención. En particular, la invención tiene como objetivo proporcionar un proceso que se lleva a cabo en condiciones catalíticas y relativamente suaves.
En este aspecto, se ha descubierto que la protodescarboxilación de un derivado de ácido a-acrílico puede realizarse de forma estereoespecífica en presencia de cantidades catalíticas de los metales de transición cobre y/o plata. Los resultados de las respectivas investigaciones se presentan en la sección Ejemplos y datos experimentales y se resumen a continuación:
Para la etapa de protodescarboxilación, se obtienen mejores resultados en términos de actividad catalítica, por ejemplo, altas conversiones con bajas cargas de catalizador, tiempos de reacción cortos y pocas limitaciones en cuanto a la selección de disolventes, en presencia de plata (I). Tanto los óxidos como las sales de plata (I) pueden emplearse como catalizadores altamente eficaces, en particular óxido de plata (I), acetato de plata (I), nitrato de plata (I) y carbonato de plata (I), produciendo halo-olefinas en altos rendimientos y purezas.
También se obtienen buenos resultados con cobre (I), empleado en forma de sus óxidos y/o sales, también en complejos con ligandos monodentados, como catalizadores para la protodescarboxilación. Ejemplos no limitativos son óxido de cobre (I), acetato de cobre (I) y tiofen-2-carboxilato de cobre (I) (CuTc).
La reacción también puede desarrollarse en presencia de cobre (II).
También se pueden formarin situespecies de cobre (I) y plata (I) catalíticamente activas de otros estados de oxidación. Por tanto, de acuerdo con otra realización del primer aspecto de la presente invención, la protodescarboxilación de un derivado de ácido a-acrílico se realiza en presencia de cobre y/o plata.
Preferentemente, el cobre y/o la plata se emplean como óxido de cobre (I), sales de cobre (I), óxido de plata (I) y/o sales de plata (I). Más preferentemente, se utilizan óxido de plata (I) o sales de plata (I), incluso más preferentemente acetato y/o nitrato y/o carbonato de plata (I), lo más preferentemente acetato de plata (I) y/o nitrato de plata (I). De manera ventajosa, se pueden emplear cobre y/o plata en cantidades subestequiométricas para que la protodescarboxilación se desarrolle rápidamente hasta la conversión completa. Se utilizan con mucho éxito cargas de catalizador iguales o inferiores al 50 % en moles ("% en moles" que designa la cantidad de átomos de cobre y/o plata catalíticamente activos en relación con las moléculas del compuesto de fórmula (II)). También se ha descubierto que, por ejemplo, ajustando el volumen de disolvente y la temperatura de reacción y dependiendo de las condiciones de reacción, la carga de catalizador puede reducirse aún más, al menos hasta el intervalo bajo de % en moles de un solo dígito. La cantidad catalítica realmente óptima dependerá, por supuesto, de factores conocidos por los expertos en la materia, tales como las características estructurales de los materiales de partida, otras condiciones y parámetros de reacción, tiempos de reacción aceptables y posibles reacciones secundarias.
Por tanto, de acuerdo con otra realización, el cobre y/o la plata en la protodescarboxilación se emplean en cantidades catalíticas, es decir, en cantidades no superiores al 50 % en moles, por ejemplo, en el intervalo del 2,5 % en moles al 50 % en moles, preferentemente no superiores al 20 % en moles, más preferentemente no superiores al 10 % en moles, lo más preferentemente no superiores al 7,5 % en moles. Los límites inferiores preferidos del intervalo catalítico pueden ser del 7,5 % en moles, 5 % en moles, 2,5 % en moles o 1 % en moles. Lo más preferentemente, el intervalo es del 5 % en moles al 10 % en moles.
La protodescarboxilación de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo ventajosamente en disolventes apróticos dipolares: Por ejemplo, se pueden aplicar con éxito N-metilpirrolidinona (n Mp), N,N-dimetilacetamida (DMAC), piridina y/o acetonitrilo. El trabajo en condiciones anhidras y la protección del oxígeno y la luz es beneficioso para el rendimiento del catalizador y el resultado de la reacción.
Por tanto, de acuerdo con otra realización, la protodescarboxilación se lleva a cabo en un medio que comprende uno o más disolventes apróticos dipolares, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, piridina o NMP, lo más preferentemente NMP.
La protodescarboxilación de acuerdo con la presente invención se puede llevar a cabo sin necesidad de calentamiento excesivo. Temperaturas inferiores a 150 °C son suficientes para que se desarrolle la reacción, lo más preferentemente en el intervalo de 120-130 °C. La conversión completa también se puede lograr a temperaturas significativamente más bajas, por ejemplo, inferior a 100 °C, que puede utilizarse ventajosamente para compuestos sensibles a la temperatura a menos que sean inaceptables tiempos de conversión potencialmente más largos. La temperatura de reacción realmente óptima dependerá, por supuesto, de factores conocidos por los expertos en la materia, tales como las características estructurales de los materiales de partida, otras condiciones y parámetros de reacción, tiempos de reacción aceptables y posibles reacciones secundarias.
Por tanto, de acuerdo con otra realización, la protodescarboxilación se lleva a cabo a temperaturas no superiores a 150 °C, preferentemente no superiores a 140 °C, más preferentemente no superiores a 130 °C, por ejemplo, a aproximadamente 130 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 100 °C o aproximadamente 80 °C. Lo más preferentemente, el intervalo de temperatura está entre 120 °C y 140 °C.
Opcionalmente, la etapa (S1) puede comprender medidas y etapas, conocidas por el experto en la materia, de adición, eliminación o manipulación de grupos protectores en compuestos de fórmula (II) y/o (I). El experto en la materia puede considerar necesarias dichas medidas y etapas dependiendo del significado de los sustituyentes, en particular X e Y, por ejemplo, para evitar reacciones secundarias.
Opcionalmente, la etapa (S1) puede comprender medidas y etapas, conocidas por el experto en la materia, de transformación del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo, preferentemente en una sal farmacéuticamente aceptable, lo más preferentemente en una sal de clorhidrato. El experto en la materia puede considerar que dichas medidas y etapas son adecuadas dependiendo del significado de los sustituyentes, en particular Y, por ejemplo, para mejorar las propiedades físicas y/o químicas del compuesto (I), en particular para obtener el compuesto de fórmula (I) en un sólido ventajoso, por ejemplo, cristalino, forma que es adecuada para su uso en el desarrollo farmacéutico. Por ejemplo, una forma sólida preferida del compuesto (I-k)
es la "Forma I", una forma cristalina, de alto punto de fusión, estable de (I-k) que no es propensa a conversiones polimórficas. Se encuentra que la Forma I contiene agua: La relación molar de (I-k) con respecto a H2O está en el intervalo de 3:1 a 5:1, más específicamente es de 4:1; Por lo tanto, la forma I podría considerarse un tetratohidrato. Los picos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma I se dan en la sección Ejemplos y datos experimentales. Por consiguiente, en particular, la Forma I se caracteriza por un patrón XRPD
que comprende picos en 3,82, 7,63, 13,55 y 15,29 grados 20,
que comprende específicamente picos en 3,82, 7,63, 13,55, 15,29, 16,03 y 17,80 grados 20,
que comprende más específicamente picos en 3,82, 7,63, 11,46, 13,55, 15,29, 16,03, 17,80 y 19,02 grados 20, incluso más específicamente que comprende picos en 3,82, 7,63, 11,46, 13,55, 15,29, 16,03, 17,80, 19,02 19,69, 20,80, 22,64, 23,03, 23,63, 26,93, 27,30 y 27,79 grados 20 (para todos los picos mencionados anteriormente: ± 0,2 grados 20, usando radiación CuKa1),
que comprende incluso más específicamente picos en grados 20 como se contiene en la sección Ejemplos y datos experimentales (párrafo (7)) o como se muestra en la FIG 1 de la presente solicitud.
La Forma I se caracteriza además por un punto de fusión de aproximadamente 181 °C ± 5 °C (determinado mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC); evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 10 °C/min). La curva DSC de la Forma I se representa en la FIG 3.
Además, los datos característicos de la resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR) para la Forma I se presentan en términos de cambios químicos en 13C y 19F en la sección Ejemplos y datos experimentales. Por consiguiente, en particular, La Forma I se caracteriza por un espectro de 13C
que comprende picos a 161,1, 162,5 y 167,9 ppm,
que comprende específicamente picos a 148,4, 149,0, 151,4, 154,0, 156,6, 161,1, 162,5 y 167,9 ppm, que comprende más específicamente picos a 128,3, 129,2, 130,1, 131,3, 148,4, 149,0, 151,4, 154,0, 156,6, 161,1, 162,5 y 167,9 ppm,
que comprende incluso más específicamente picos a 29,0, 29,9, 128,3, 129,2, 130,1, 131,3, 148,4, 149,0, 151,4, 154,0, 156,6, 161,1, 162,5 y 167,9 ppm (para todos los picos mencionados anteriormente: ± 0,2 ppm), que comprende incluso más específicamente picos como los contenidos en la sección Ejemplos y datos experimentales (párrafo (9)) o como se muestra en la FIG 4 de la presente solicitud.
También, la Forma I se caracteriza por un desplazamiento químico de 19F de -115,1 ppm (± 0,2 ppm).
La Forma I de (I-k) se puede obtener a partir del compuesto (I-j')
mediante un método que comprende las siguientes etapas:
(a) adición de al menos un equivalente molar de HCl a una solución de (I-j'),
(b) opcionalmente efectuar y/o apoyar la precipitación de (I-k),
(c) permitir la cristalización de (I-k),
(d) aislamiento opcional del precipitado de las etapas (a) y/o (b) y/o (c),
(e) recristalización opcional del precipitado de las etapas (a) y/o (b) y/o (c) y/o (d),
(f) aislamiento de la Forma I de (I-k).
En la etapa (a), la solución mencionada puede prepararse disolviendo (I-j') en cualquier forma obtenible, en particular en forma sólida, por ejemplo, cristalina o amorfa, en un disolvente o mezcla de disolventes como se describe a continuación. Como alternativa, la etapa (a) puede unirse directamente a la síntesis de (I-j'), es decir, sin aislamiento ni purificación de (I-j'). Por ejemplo, la solución mencionada se puede preparar mediante dilución de una solución concentrada de (I-j') que se obtuvo mediante tratamiento final de la mezcla de reacción en la que se había formado (I-j'), por ejemplo, de acuerdo con el documento WO 2013/163675 o la presente solicitud.
Preferentemente, la solución de (I-j') preparada en la etapa (a) es una solución saturada o casi saturada a la temperatura dada. El término "saturado" o la expresión "casi saturado" están relacionados con el material de partida de (I-j') como se usa en la etapa (a). En particular, la concentración de (I-j') en la solución de la etapa (a) puede estar en el intervalo de aproximadamente 150 mmol/l a aproximadamente 600 mmol/l, por ejemplo, aproximadamente 175 mmol/l, aproximadamente 270 mmol/l, aproximadamente 315 mmol/l, aproximadamente 370 mmol/l o aproximadamente 500 mmol/l.
La solución de (I-j') utilizada para la etapa (a) comprende preferentemente al menos dos disolventes diferentes para proporcionar tanto solubilidad suficiente para (I-j') como las propiedades de cristalización deseadas para (I-k) en etapas posteriores del proceso. Por lo tanto, el medio comprende al menos un disolvente prótico, preferentemente seleccionado entre alcoholes, más preferentemente entre etanol y alcohol isopropílico, lo más preferentemente alcohol isopropílico. También, el medio comprende preferentemente al menos un disolvente aprótico, preferentemente seleccionado entre alcanos, disolventes aromáticos, éteres y ésteres, más preferentemente entre heptano, tolueno, 2-metil tetrahidrofurano (2-Me-THF), éter metil ferc-butílico (MTBE) y acetato de etilo, lo más preferentemente entre heptano, tolueno y acetato de etilo.
En particular, el medio puede consistir en dos disolventes diferentes, uno de los cuales es un disolvente prótico. Una mezcla de disolvente preferida es alcohol isopropílico/acetato de etilo en donde la relación en volumen de alcohol isopropílico y acetato de etilo está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a 1:3, por ejemplo, la relación en volumen es de aproximadamente 1:2.
También, el medio puede consistir, en particular, en tres disolventes diferentes, uno de los cuales es un disolvente prótico. Una mezcla de disolventes preferida es alcohol isopropílico/heptano/tolueno, en donde la relación en volumen de alcohol isopropílico y heptano está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,5 y en donde la relación en volumen de alcohol isopropílico y tolueno está en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5, por ejemplo, la relación en volumen de los tres componentes es aproximadamente 1:1,2:3,4. Otra mezcla de disolventes preferida es alcohol isopropílico/2-Me-THF/acetato de etilo en donde la relación en volumen de alcohol isopropílico y 2-Me-THF está en el intervalo de aproximadamente 1:0,3 a aproximadamente 1:1 y en donde la relación en volumen de alcohol isopropílico y acetato de etilo está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, por ejemplo, la relación en volumen de los tres componentes es aproximadamente 1:0,5:1,2, aproximadamente 1:0,4:1,3, aproximadamente 1:0,6:1,5 o aproximadamente 1:0,5:1,8.
La solución se puede calentar hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de disolventes o hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 80 °C, por ejemplo, a aproximadamente 68 °C, a aproximadamente 70 °C o a aproximadamente 75 °C. La solución se puede filtrar, por ejemplo, sobre carbón.
En la etapa (a), preferentemente se añade HCl en forma de solución, por ejemplo, en alcohol isopropílico en concentraciones de aproximadamente 5-6 mol/l o en éter dietílico en concentraciones de aproximadamente 1-2 mol/l. Para la conversión completa de (I-j') a (I-k), se deben añadir al menos 1,0 equivalentes molares (eq) de HCl, preferentemente de 1,0 a 1,5 eq, por ejemplo, aproximadamente 1,2 eq. La temperatura durante la adición de HCl puede ser temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 20-30 °C, por ejemplo, aproximadamente 25 °C, o aproximadamente 60-75 °C, por ejemplo, aproximadamente 68 °C, dependiendo, entre otros, del sistema disolvente utilizado.
En la etapa opcional (b), podrán adoptarse medidas para efectuar y/o favorecer la precipitación de (I-k), por ejemplo, para facilitar la nucleación. Dichos métodos son bien conocidos por los expertos en la materia y comprenden, pero sin limitación, la adición de cristales semilla, enfriamiento, evaporación del disolvente, adición de antidisolventes e intervención mecánica, por ejemplo, rascado o frote. Preferentemente, se añaden cristales semilla de (I-k) a la solución obtenida en la etapa (a), opcionalmente después de una etapa de filtración. La masa de los cristales semilla con respecto a la masa total de (I-k) puede estar en el intervalo de hasta aproximadamente el 5%, más preferentemente de aproximadamente el 0,001 % al 1 %. Los cristales semilla se añaden preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 °C a 80 °C, lo más preferentemente aproximadamente 60 a 75 °C, por ejemplo, 68 °C.
En la etapa (c), pueden tomarse medidas para permitir que se produzca la cristalización, preferentemente hasta que esté completa, por ejemplo, para permitir un mayor crecimiento de los cristales. Dichos métodos son bien conocidos por los expertos en la materia y comprenden, pero sin limitación, enfriar, dejar reposar la suspensión opcionalmente mientras se agita, y añadir más disolventes, en particular, para reducir la solubilidad del soluto, por ejemplo, la adición de un antidisolvente.
Preferentemente, se añade MTBE, por ejemplo, aproximadamente el doble del volumen total de alcohol isopropílico utilizado en la etapa (a).
Preferentemente, la temperatura se reduce hasta temperatura ambiente, si procede, para obtener un alto rendimiento de la forma precipitada de (I-k). La duración de la etapa (c) puede estar en el intervalo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas durante las cuales se debe aplicar preferentemente agitación. Como conoce el experto en la materia, el tamaño, la forma y calidad de los cristales obtenidos se pueden variar según el período de tiempo y la diferencia de temperatura en la etapa (c).
En las etapas opcionales (d) y (e), los cristales formados en las etapas (b) y/o (c) pueden aislarse y recristalizarse para mejorar la pureza y calidad de los cristales. Las técnicas utilizadas en estas etapas son bien conocidas por los expertos en la materia.
Los métodos de aislamiento se detallan a continuación para la etapa (f).
La recristalización de acuerdo con la etapa (e) se puede realizar ventajosamente usando sistemas disolventes que corresponden a los descritos en o resultantes de las etapas (a) a (c). Por tanto, el sistema disolvente comprende al menos un disolvente prótico y al menos un disolvente aprótico. Preferentemente uno o más disolventes próticos se seleccionan entre agua y alcoholes, más preferentemente entre agua, metanol, etanol y alcohol isopropílico, lo más preferentemente es alcohol isopropílico. El uno o más disolventes apróticos se seleccionan preferentemente entre alcanos, cetonas, éteres y ésteres, más preferentemente entre heptano, acetona, 2-metil tetrahidrofurano (2-Me-THF), metil ferc-butil éter (MTBE), acetato de isopropilo y acetato de etilo, lo más preferentemente entre MTBE y acetato de etilo. Los sistemas disolventes preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en agua/etanol/acetato de etilo, agua/alcohol isopropílico/acetato de etilo, alcohol isopropílico/acetato de etilo/MTBE, metanol/acetato de etilo, agua/acetato de isopropilo/acetona y agua/alcohol isopropílico/heptano, preferentemente seleccionado entre agua/etanol/acetato de etilo, agua/alcohol isopropílico/acetato de etilo y alcohol isopropílico/acetato de etilo/MTBE; más preferentemente, el sistema disolvente es alcohol isopropílico/acetato de etilo/MTBE, en donde la relación en volumen de alcohol isopropílico y acetato de etilo está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:0,75 y en donde la relación en volumen de alcohol isopropílico y MTBE está en el intervalo de aproximadamente 1:0,9 a aproximadamente 1:0,65, por ejemplo, la relación en volumen de los tres componentes es 9:8:7.
En la etapa (f), la forma I de (I-k) se aísla de la solución por medios conocidos por el experto en la materia que comprenden, pero no sin limitación, centrifugación y filtración. En particular, la etapa (f) comprende filtración, lavado de la torta de filtración y secado al vacío. Los cristales obtenidos se lavan preferentemente con un disolvente o una mezcla de disolventes, en donde el disolvente se selecciona preferentemente entre MTBE y una mezcla 3:1 (v/v) de heptano/alcohol isopropílico seguido de heptano. El disolvente más preferido es el MTBE. Preferentemente, el(los) disolvente(s) restante(s) se elimina(n) ventajosamente de los cristales en una etapa de secado al vacío, por ejemplo, a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 5 a 12 horas. La temperatura, la presión y la duración de esta etapa de secado se pueden elegir para reducir el contenido de uno o más disolventes residuales por debajo de un valor dado.
Alternativamente, la Forma I de (I-k) puede obtenerse de la "Forma II", una forma anhidra de (I-k).
La Forma II se puede obtener mediante secado excesivo de (I-k) o a partir de una solución de (I-k) mediante evaporación del disolvente, por ejemplo, de una solución de (I-k) en acetona tras una lenta evaporación del disolvente en condiciones ambiente o de una solución de 50 mg/ml de (I-k) en metanol tras una rápida evaporación del disolvente, es decir, durante 15 minutos a 60 °C al vacío, preferentemente con nitrógeno seco o aire seco como gas de ventilación del horno al vacío. La Forma I se puede obtener a partir de la Forma II mediante recristalización de acuerdo con las técnicas descritas en el presente documento o conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, de agua/etanol/acetato de etilo, agua/alcohol isopropílico/acetato de etilo, alcohol isopropílico/acetato de etilo/MTBE, metanol/acetato de etilo, agua/acetato de isopropilo/acetona y agua/alcohol isopropílico/heptano, heptano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, anisol, metil etil cetona, a,a,a-trifluorotolueno y mezclas de los mismos, preferentemente de heptano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, anisol, acetato de etilo/alcohol isopropílico 1:1 y a,a,a-trifluoro tolueno/metil etil cetona 1:1. Además, puede emplearse el procedimiento de recristalización como se ha divulgado anteriormente en la etapa (e). También, La Forma I se puede obtener reacondicionando la Forma II, es decir, exponiendo la Forma II a humedades relativas no inferiores al 15 %.
La diferenciación entre la Forma I y la Forma II y, por consiguiente, el seguimiento de la integridad de la conversión se puede lograr mediante la recopilación de los datos de difracción de rayos X en polvo (XRPD) y/o calorimetría diferencial de barrido (DSC) y/o resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR) en la medida en que sean característicos de las diferentes formas cristalinas.
Como alternativa adicional, la Forma I de (I-k) puede formarse a partir de solvatos de etanol de (I-k).
Los solvatos de etanol de (I-k), en particular, en una relación molar de 1:1, se pueden recuperar de etanol y sistemas disolventes de etanol/heptano, por ejemplo, de relaciones en volumen de etanol:heptano de 2:1, 1:1 y 1:2, preferentemente de etanol o etanol/heptano 1:1, tras la evaporación a temperatura ambiente.
La Forma I se puede obtener a partir de solvatos de etanol mediante recristalización de acuerdo con las técnicas descritas en el presente documento o conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, de agua/etanol/acetato de etilo, agua/alcohol isopropílico/acetato de etilo, alcohol isopropílico/acetato de etilo/MTBE, metanol/acetato de etilo, agua/acetato de isopropilo/acetona y agua/alcohol isopropílico/heptano, heptano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, anisol, metil etil cetona, a,a,a-trifluorotolueno y mezclas de los mismos, preferentemente de heptano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, anisol, acetato de etilo/alcohol isopropílico 1:1 y a,a,a-trifluoro tolueno/metil etil cetona 1:1. Además, puede emplearse el procedimiento de recristalización como se ha divulgado anteriormente en la etapa (e).
También, la Forma I se puede obtener a partir de solvatos de etanol de (I-k) mediante desolvatación tras secado en condiciones ambiente o calentamiento hasta temperaturas en el intervalo de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 110 °C.
La presente invención también proporciona un método para la síntesis de halo-olefina de fórmula (I)
en donde Hal, R1, R2, R3, R4, X e Y se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento y comprende las etapas
(S2): formación de un derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II) a partir de cetona (III) y
(S1) como se define anteriormente o a continuación en el presente documento
En particular, se proporciona un método para la conversión estereoselectiva de una cetona de fórmula (111) a una haloolefina de fórmula (I).
Los enfoques anteriores para la formación de halo-olefina terminal (I) a partir de cetonas (III) normalmente se han realizado mediante reacciones de Wittig que a menudo producen selectividades deE/Zescasas y, por lo tanto, requieren etapas de separación adicionales potencialmente engorrosas e impactan en el rendimiento general de la reacción (van Steeniset al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,2002, 2117-2133; Landelleet al., Chem. Soc. Rev.2011, 40, 2867-2908).
La protodescarboxilación (S1) de la presente invención, por el contrario, allana el camino para que dicha conversión de (lII) a (I) se realice mediante derivados de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (II) son fácilmente accesibles a partir de cetonas (III) mediante la reacción de Homer-Wadsworth-Emmons que puede, con la elección adecuada de la base, producir selectividades deE/Zmejoradas en comparación con las olefinaciones de Wittig. Esta selectividad mejorada se mantiene en la protodescarboxilación estereoespecífica de (II) para formar olefina (I). En conjunto, la incorporación de la protodescarboxilación en dicha conversión de (III) a (I) permite así obtener selectividades deE/Zmejoradas, instaladas en la formación de (II) (etapa (S2)) y mantenidas en su protodescarboxilación (etapa (S1)). Esta pureza isomérica más favorable, a su vez, puede ayudar a simplificar o evitar una mayor separación isomérica, por ejemplo, mediante cristalización o cromatografía, y para mejorar el rendimiento de la reacción. También, en esta secuencia de reacción, se proporciona la opción de realizar la separación isomérica - adicionalmente o solo - en la fase del producto intermedio (II), la cual, dependiendo de las circunstancias particulares, puede ser más eficaz y/o eficiente que en la fase del producto (I).
La etapa (S2) se explica con más detalle a continuación:
El derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II') puede formarse en principio a partir de cetonas (III) mediante protocolos de Homer-Wadsworth-Emmons conocidos en la técnica (por ejemplo, Maryanoffet al., Chem. Rev.1989, 89, 863-927; Al-Jasemet a l, J. Chem. Res.2014, 38, 453-463; Sanoet a l, Tetrahedron Letters2014, 55, 6248-6251), por ejemplo, utilizando fosfonatos de fórmula (IV) como reactivos en presencia de aditivos básicos:
en donde Hal, R, R0, R1, R2, R3, R4, X e Y se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento.
Si R0 no es H, (S2) preferentemente también comprende la saponificación del éster de ácido acrílico (II') al ácido acrílico (II), por ejemplo, saponificaciónin situ,de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la materia.
La saponificación puede realizarse antes o después de la separación y/o aislamiento de los isómeros E/Z. La formación del ácido acrílico por saponificación también puede ser beneficiosa para la separación de los isómerosEyZya sea por métodos cromatográficos o por cristalización.
Un ejemplo de síntesis de acuerdo con la etapa (S2) es:
Para la conversión de (III) en (II) en presencia de (IV), en particular de (MI-j) en (II-j) en presencia de (IV-a), se encuentra que se pueden obtener rendimientos de reacción de buenos a muy buenos con varias bases diferentes, por ejemplo, n-BuLi, NaHMDS, NaH, t-BuONa, t-BuOK, (f-BuO)<2>Mg y n-Bu<2>Mg. Sin embargo, se observan mejores resultados en términos de la relaciónE/Zdel producto cuando se utilizan haluros de organomagnesio, tales como MeMgCl, MeMgBr, MeMgI, EtMgBr y /-PrMgCl, como bases. Preferentemente, se usan bromuros o yoduros de organomagnesio, tales como MeMgBr, MeMgI y EtMgBr.
Por tanto, de acuerdo con una realización, el método para la síntesis de una halo-olefina de fórmula (I) comprende las etapas (S2) y (S1):
(S2): hacer reaccionar una cetona de fórmula (III) con un fosfonato de fórmula (IV) en presencia de al menos un aditivo básico, preferentemente un haluro de organomagnesio, más preferentemente cloruro de alquil C<1-4>magnesio o bromuro de alquil C<1-4>magnesio, por ejemplo MeMgBr, MeMgCl, EtMgBr o /-PrMgCl, lo más preferentemente EtMgBr; y
saponificación del éster de ácido acrílico de fórmula (II') (si R<0>no es H), y (S1): la protodescarboxilación del derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II), llevado a cabo en presencia de una cantidad catalítica de cobre y/o plata. Además, (S2) puede comprender opcionalmente medidas y etapas, conocidas por el experto en la materia, para la separación de los isómerosEyZpara mejorar la pureza del producto, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización. Por ejemplo, la separación deE/Zse puede realizar mediante cristalización del compuesto (II), por ejemplo, después de la saponificación de (II') a (II).
Por tanto, de acuerdo con otra realización,
(S2) comprende adicionalmente la purificación deE/Zdel compuesto de fórmula (II).
De acuerdo con otra realización, la halo-olefina de fórmula (I) se forma a partir de cetona (III) con una selectividad deE/Zno inferior a 80:20, preferentemente no inferior a 90:10, lo más preferentemente no menos de 95:5 a través de las etapas (S2), que comprenden saponificación si R<0>no es H y opcionalmente comprenden purificación de E/Z, y (S1). De acuerdo con otra realización, (S2) se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo de -20 °C a 70 °C, preferentemente en el intervalo de -10 °C a 40 °C.
De acuerdo con otra realización, (S2) se lleva a cabo en un medio aprótico, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), 2-metil-THF, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetiléter (DME), tolueno (PhMe) y mezclas de los mismos, preferentemente en THF, 2-metil-THF y mezclas de los mismos.
De acuerdo con otra realización, el compuesto de fórmula (IV) en (S2) se emplea en cantidades de 1 a 2,5 equivalentes con respecto al compuesto (III), preferentemente en una cantidad de 1,1 a 1,5 equivalentes, lo más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1,2 equivalentes.
Opcionalmente, la etapa (S2) puede comprender medidas y etapas, conocidas por el experto en la materia, de adición, eliminación o manipulación de grupos protectores en compuestos de fórmula (III) y/o (II). El experto en la materia puede considerar necesarias dichas medidas y etapas dependiendo del significado de los sustituyentes, en particular X e Y, por ejemplo, para evitar reacciones secundarias.
En los procesos de acuerdo con la presente invención, se prefieren los siguientes significados de grupos, residuos y sustituyentes. Todas y cada una de las definiciones anteriores y siguientes de los grupos, residuos y sustituyentes pueden combinarse entre sí:
De acuerdo con una realización,
Hal se selecciona del grupo Hal-G1 que consiste en F, Cl, Br e I.
De acuerdo con otra realización,
Hal se selecciona del grupo Hal-G2 que consiste en F y Cl.
De acuerdo con otra realización,
Hal se selecciona del grupo Hal-G3 que consiste en F.
De acuerdo con otra realización,
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente del grupo R<i>-G1 que consiste en
H, halógeno, CN, alquilo C<1-10>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3-10>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2-10>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2-10>sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquileno C<1-6>- sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroaril-alquileno C<1-6>-sustituido o no sustituido.
De acuerdo con otra realización,
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente del grupo R<i>-G2 que consiste en
H, halógeno, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo y ciclopropilo, en donde dichos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo y ciclopropilo pueden estar parcial o totalmente halogenados, preferentemente fluorados.
De acuerdo con otra realización,
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente del grupo R<i>-G3 que consiste en
H, halógeno, CN y metilo, en donde dicho metilo puede estar parcial o totalmente halogenado, preferentemente fluorado.
De acuerdo con otra realización,
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente del grupo R'-G4 que consiste en H.
De acuerdo con otra realización,
X se selecciona entre el grupo X-G1 que consiste en
R<i>, OR<X>, SR<X>, S(O)R<X>, SO2Rx, NR<Y 1>R<Y2>, N(O)R<Y 1>R<Y 2>, PR<Y1>R<Y2>y P(O)R<Y1>R<Y 2>,
en donde R<i>, R<X>, R<Y1>y R<Y2>se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
X se selecciona del grupo X-G2 que consiste en
OR<X>, SR<X>, S(O)R<X>y SO<2>R<X>
en donde R<X>se define como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
X se selecciona del grupo X-G3 que consiste en
OR<X>,
en donde R<X>se define como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<i>se selecciona del grupo R<i>-G1 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<i>se selecciona del grupo R<i>-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<i>se selecciona del grupo R'-G3 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<i>se selecciona del grupo R'-G4 como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<X>se selecciona del grupo R<X>-G1 que consiste en
R<i>como se define anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<X>se selecciona del grupo R<X>-G2 que consiste en
H, alquilo C<1-10>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3-10>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2-10>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2-10>sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquileno C<1-6>-sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroaril-alquileno C<1-6>- sustituido o no sustituido.
De acuerdo con otra realización,
R<X>se selecciona del grupo R<X>-G3 que consiste en
arilo y heteroarilo, todos los cuales sustituidos con R<ar>,
en donde R<ar>se define como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<X>se selecciona del grupo R<X>-G4 que consiste en fenilo, sustituido con R<ar>
en donde R<ar>se define como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<ar>se selecciona del grupo R<a i>-G1 que consiste en
C(O)NR<N1>R<N2>y SO<2>NR<N1>R<N2>,
en donde R<N1>y R<N2>se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<ar>se selecciona del grupo R<a i>-G2 que consiste en
C(O)NR<N1>R<N2>,
en donde R<N1>y R<N2>se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<ar>se selecciona del grupo R<a i>-G3 que consiste en
C(O)NHt-Bu.
De acuerdo con otra realización,
R<N1>y R<N2>se seleccionan independientemente del grupo R<N>-G1 que consiste en
H, alquilo C<1-6>sustituido o no sustituido o cicloalquilo C<3-7>sustituido o no sustituido. De acuerdo con otra realización,
R<N1>y R<N2>se seleccionan independientemente del grupo R<N>-G2 que consiste en
H y metilo sustituido o no sustituido, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ferc-butilo. De acuerdo con otra realización,
R<N1>y R<N2>se seleccionan independientemente del grupo R<N>-G3 que consiste en
H y ferc-butilo.
De acuerdo con otra realización,
Y se selecciona del grupo Y-G1 que consiste en
R<i>, OR<X>, SR<X>, S(O)R<X>, SO<2>R<x>, NR<Y 1>R<Y2>, N(O)R<Y 1>R<Y 2>, PR<Y1>R<Y2>y P(O)R<Y1>R<Y 2>,
en donde R<i>, R<X>, R<Y1>y R<Y2>se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento. De acuerdo con otra realización,
Y se selecciona del grupo Y-G2 que consiste en
NR<Y1>R<Y 2>, PR<Y 1>R<Y2>y P(O)R<Y 1>R<Y2>,
en donde R<Y1>y R<Y2>se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
Y se selecciona del grupo Y-G3 que consiste en
NR<Y1>R<Y 2>,
en donde R<Y1>y R<Y2>se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
Y se selecciona del grupo Y-G4 que consiste en
NR<Y1>R<Y 2>,
en donde R<Y1>y R<Y2>se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo R<Y>-G1a que consiste en
R<i>, C(O)R' y C(O)OR', en donde R<i>se define como se ha definido anteriormente en el presente documento, o R<Y1>y R<Y2>se seleccionan del grupo R<Y>-G1b en el que
R<Y1>y R<Y2>están unidos para formar, junto con N o P a los que están unidos, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo con otra realización,
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo R<Y>-G2a que consiste en
H, alquilo C<1-10>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3-10>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2-10>sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquileno C<1-6>- sustituido o no sustituido, alquil C<1-10>-C(O)-sustituido o no sustituido, aril-C(O)- sustituido o no sustituido, aril-alquilen C<1-6>-C(O)- sustituido o no sustituido, alquil C<1-10>-OC(O)- sustituido o no sustituido, aril-OC(O)- sustituido o no sustituido y aril-alquilen C<1-6>-OC(O)-sustituido o no sustituido o R<Y1>y r<Y2>se seleccionan del grupo R<Y>-G2b en el que
R<Y1>y R<Y2>están unidos para formar, junto con N o P a los que están unidos, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo con otra realización,
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo R<Y>-G3a que consiste en
H, alquilo C<1-6>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2-6>sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquileno C<1-4>- sustituido o no sustituido, alquil C<1-6>-C(O)- sustituido o no sustituido, aril-C(O)- sustituido o no sustituido, aril-alquilen C<1-4>-C(O)- sustituido o no sustituido, alquil C<1-6>-OC(O)- sustituido o no sustituido, aril-OC(O)- sustituido o no sustituido y aril-alquilen C<1-4>-OC(O)- sustituido o no sustituido o
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan del grupo R<Y>-G3b en el que
R<Y1>y R<Y2>están unidos para formar, junto con N o P a los que están unidos, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo con otra realización,
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo R<Y>-G4a que consiste en
H, Ac (acetilo) sustituido o no sustituido, Boc sustituido o no sustituido (ferc-butiloxicarbonilo), Cbz (carboxibencilo) sustituido o no sustituido, Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonilo) sustituido o no sustituido, Alloc (aliloxicarbonilo) sustituido o no sustituido, f-Bu (ferc-butilo) sustituido o no sustituido, Bn (bencilo) sustituido o no sustituido y ftaloílo sustituido o no sustituido o
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan del grupo R<Y>-G4b en el que
R<Y1>y R<Y2>están unidos para formar, junto con N al que están unidos, ftalimida sustituida o no sustituida, o pirrol sustituido o no sustituido.
De acuerdo con otra realización,
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo R<Y>-G5a que consiste en
H y ftaloílo sustituido o no sustituido o
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan del grupo R<Y>-G5b en el que
R<Y1>y R<Y2>están unidos para formar, junto con N al que están unidos, ftalimida sustituida o no sustituida.
De acuerdo con otra realización,
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo R<Y>-G6 que consiste en H.
Otras realizaciones subgenéricas de los compuestos de fórmula (I) se exponen como realizaciones (I-a) a (I-f) en la siguiente tabla, en donde se utilizan las definiciones de sustituyentes mencionadas anteriormente (R<1>, R<2>, R<3>y R<4>así como se supone que R<N1>y R<N2>se seleccionan independientemente del grupo dado; se supone que R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del subgrupo dado designado con "a" o se seleccionan del subgrupo dado designado con "b"):
____ ____
De acuerdo con una realización,
en la etapa (S1), el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-g)
en donde Rar así como RY1 y RY2 se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento, preferentemente Rar se selecciona del grupo Rar-G1 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde
RN1 y RN2 se seleccionan preferentemente independientemente del grupo RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo RN-G3 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
preferentemente RY1 y rY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente se seleccionan independientemente del grupo RY-G5a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G5b como se ha definido anteriormente en el presente documento,
y el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-g)
en donde Rar así como RY1 y RY2 se definen como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S1), el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-h)
en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento en relación con RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento,
y el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-h)
en donde Rar se define como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S1), el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-i)
en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento,
y el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-i)
en donde RY1 y RY2 se definen como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S1), el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-j)
y el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-j)
De acuerdo con una realización,
la etapa (S 1) comprende la desprotección del compuesto (I-g)
en donde Rar así como RY1 y RY2 se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento, preferentemente Rar se selecciona del grupo Rar-G1 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde
RN1 y RN2 se seleccionan preferentemente independientemente del grupo RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo RN-G3 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
preferentemente RY1 y rY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente se seleccionan independientemente del grupo RY-G5a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G5b como se ha definido anteriormente en el presente documento,
al compuesto (I-g')
en donde Rar se define como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S1) comprende la desprotección del compuesto (I-h)
en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento en relación con RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento,
al compuesto (I-h')
(l-h')
en donde Rar se define como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S1) comprende la desprotección del compuesto (I-i)
en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento,
al compuesto (I-j')
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S1) comprende la desprotección del compuesto (I-j)
al compuesto (I-j')
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S1) comprende la conversión del compuesto (I-j')
al compuesto (I-k)
De acuerdo con otra realización,
el compuesto (I-k) se obtiene como Forma I.
Sustituyentes preferidos del compuesto de fórmula (IV), en donde Hal se define como anteriormente o a continuación en el presente documento,
en la etapa (S2) son los siguientes:
De acuerdo con una realización,
R se selecciona del grupo R-G1 que consiste en
H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo y fenilo, en donde dichos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y fenilo pueden estar parcial o totalmente halogenado, preferentemente fluorado.
De acuerdo con otra realización,
R se selecciona del grupo R-G2 que consiste en
H y etilo.
De acuerdo con una realización,
R0 se selecciona del grupo R0-G1 que consiste en H y alquilo Ci~6.
De acuerdo con otra realización,
R0 se selecciona del grupo R0-G2 que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tere-butilo.
De acuerdo con otra realización,
R0 se selecciona del grupo R0-G3 que consiste en etilo.
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S2), el compuesto de fórmula (IV) es el compuesto (IV-a)
De acuerdo con una realización,
en la etapa (S2), el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-g)
en donde Rar así como RY1 y RY2 se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento, preferentemente Rar se selecciona del grupo Rar-G1 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde
RN1 y RN2 se seleccionan preferentemente independientemente del grupo RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo RN-G3 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
preferentemente RY1 y rY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente se seleccionan independientemente del grupo RY-G5a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G5b como se ha definido anteriormente en el presente documento
y el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-g)
en donde Rar así como RY1 y RY2 se definen como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S2), el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-h)
en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento en relación con RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento,
y el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-h)
en donde Rar se define como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S2), el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-i)
en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento,
y el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-i)
en donde RY1 y RY2 se definen como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S2), el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-j)
y el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (Il-j)
De acuerdo con una realización,
la etapa (S2) comprende la saponificación del compuesto (II'-g)
en donde R0, Rar así como RY1 y RY2 se definen como anteriormente o a continuación en el presente documento,
preferentemente R0 se selecciona del grupo R0-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo R0-G3 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
preferentemente Rar se selecciona del grupo Rar-G1 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde
RN1 y RN2 se seleccionan preferentemente independientemente del grupo RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente del grupo RN-G3 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
preferentemente RY1 y rY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento, más preferentemente se seleccionan independientemente del grupo RY-G5a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G5b como se ha definido anteriormente en el presente documento
al compuesto (II-g)
en donde Rar así como RY1 y RY2 se definen como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S2) comprende la saponificación del compuesto (II'-h)
en donde R0 se selecciona del grupo R0-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
Rar se selecciona del grupo Rar-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento en relación con RN-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento,
al compuesto (II-h)
en donde Rar se define como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S2) comprende la saponificación del compuesto (II'-i)
en donde R0 se selecciona del grupo R0-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y
RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a como se ha definido anteriormente en el presente documento o se seleccionan del grupo RY-G4b como se ha definido anteriormente en el presente documento,
al compuesto (II-i)
en donde RY1 y RY2 se definen como anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S2) comprende la saponificación del compuesto (II'-j)
en donde R0 se selecciona del grupo R0-G2 como se ha definido anteriormente en el presente documento, al compuesto (II-j)
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S2), el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-j)
y el compuesto de fórmula (II') es el compuesto (II'-k)
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S2) comprende la saponificación del compuesto (Il'-k)
al compuesto (II-k)
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S2) comprende la cristalización del compuesto (II-k)
para mejorar la selectividad de E/Z.
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S2) comprende la conversión del compuesto (II-k)
al compuesto (Il-j)
De acuerdo con otra realización,
en la etapa (S1), el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-j)
y el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-j)
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S1) comprende la desprotección del compuesto (I-j)
al compuesto (I-j')
De acuerdo con otra realización,
la etapa (S1) comprende la conversión del compuesto (I-j')
al compuesto (I-k)
En un segundo aspecto, la presente descripción se refiere a los productos intermedios que están comprendidos en el método de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Estos productos intermedios no son parte de la invención. Por tanto, la descripción se refiere a productos intermedios de fórmulas (III), (II’), (II), y (I)
en particular a productos intermedios de fórmulas (II') y (II),
en donde Hal, R, R0, R1, R2, R3, R4, X e Y se definen como para el primer aspecto de la presente invención.
Particularmente, la descripción se refiere a aquellos productos intermedios de fórmulas (III), (II’), (II) y (I) que se han descrito anteriormente en las realizaciones del primer aspecto de la invención.
De acuerdo con una realización,
el producto intermedio de fórmula (III) es el compuesto (III-j)
De acuerdo con una realización,
el producto intermedio de fórmula (II') es el compuesto (II'-g) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II') es el compuesto (II'-h) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II') es el compuesto (II'-i) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II') es el compuesto (II'-j) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II') es el compuesto (II'-k)
De acuerdo con una realización,
el producto intermedio de fórmula (II) es el compuesto (II-g) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II) es el compuesto (II-h) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II) es el compuesto (II-i) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II) es el compuesto (Il-j)
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (II) es el compuesto (II-k)
De acuerdo con una realización,
el producto intermedio de fórmula (I) es el compuesto (I-g) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (I) es el compuesto (I-g') como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (I) es el compuesto (I-h) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (I) es el compuesto (I-h') como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (I) es el compuesto (I-i) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con una realización,
el producto intermedio de fórmula (I) es el compuesto (I-j)
De acuerdo con otra realización,
el producto intermedio de fórmula (I) es el compuesto (I-j')
Ejemplos y datos experimentales
Anteriormente y a continuación en el presente documento se utilizan las siguientes abreviaturas:
Ac acetilo
Boc íerc-butiloxicarbonilo
Bu butilo
equiv. equivalentes molares
Et etilo
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DMAC N,N-dimetilacetamida
DME dimetil éter
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DSC calorimetría diferencial de barrido
EtOAc acetato de etilo
h hora
HMDS hexametildisilazida (bis(trimetilsilil)amida)
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
Reacción de HWE Reacción de Homer-Wadsworth-Emmons
IPC control en proceso
1- Prisopropilo
HCM metil ciclohexano
Me metilo
eTHF 2-metil-tetrahidrofurano
MTBE metilíerc-butiléter
n-Bu n-butilo
NMP N-metilpirrolidinona
Ph fenilo
ssNMR resonancia magnética nuclear en estado sólido
í-Bu íerc-butilo
Tc tiofeno-2-carboxilato
Tf triflil (trifluorometanosulfonilo)
THF tetrahidrofurano
DRXP difracción de rayos X en polvo
(1) Procedimiento para la Formación de (MI-j)
a) Preparación de (VII-j) (ruta A)
Se trata una mezcla de ftalimida de potasio (100,0 g, 539,9 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de potasio (11,2 g, 81,0 mmol, 0,15 equiv.) y N,N-dimetilformamida (DMF) (200 ml) con cloroacetona (47,3 ml, 54,9 g, 593,9 mmol, 1,1 equiv.) a una velocidad para controlar la temperatura interna a no más de 40 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20-25 °C. Se carga agua (333 ml) en la mezcla de reacción a una velocidad para controlar la temperatura interna a no más de 30 °C. La mezcla se agita a aproximadamente 20-25 °C durante aproximadamente 1 hora y, a continuación, se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con agua (200 ml) y el producto se seca a aproximadamente 70-80 °C al vacío con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto ftalimidoacetona (VII-j) se obtiene como un sólido blanco (90,2 g, 97,3 % en peso de pureza, 80 % de rendimiento).
b) Preparación de (VII-j) (ruta B)
Se calienta una mezcla de ftalimida (110,4 kg, 750,5 mol, 1,0 equiv.), carbonato de potasio (59,2 kg, 428,4 moles, 0,57 equiv.) y DMF (195 kg) a 60-70 °C y se agita a esta temperatura durante al menos 10 minutos. La solución se enfría hasta 50-60 °C y se añade cloroacetona (80,0 kg, 864,9 mol, 1,15 equiv.) durante un período de 1 hora a una temperatura de 50-70 °C. La mezcla de reacción se calienta hasta 80-86 °C y se agita a esta temperatura durante al menos 90 minutos. Se toma una muestra de control durante el proceso (IPC) a 80-86 °C para medir la conversión (criterio < 3,0 % de área de ftalimida, resultado 0,0 % de área después de 3 horas). La mezcla de reacción se transfiere a un segundo reactor y el primer reactor se enjuaga en este último con DMF (60 kg). A continuación, se calienta la mezcla de reacción a 30-70 °C y se añade agua (576 l) para mantener la temperatura interna a aproximadamente 50 °C. La suspensión se enfría hasta 0-10 °C y se agita a esta temperatura durante al menos 1 h y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con agua (4 x 50 l) y el producto se seca a aproximadamente 70-80 °C al vacío durante aproximadamente 12 horas. La ftalimidoacetona producto (VII-j) se obtiene como un sólido cristalino blanco (147,0 kg, pureza orgánica HPLC: 99,8 % del área, rendimiento: 96,5 %).
c) Preparación de (VI-j) (ruta A)
Se agita una mezcla de ftalimidoacetona (100,0 g, 492,2 mmol, 1,0 equiv.), perbromuro de bromhidrato de piridinio (192,4 g, 90 % en peso de pureza, 541,4 mmol, 1,1 equiv.) y ácido acético (400 ml) durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20-25 °C. Se carga agua (400 ml) en la mezcla de reacción a una velocidad para controlar la temperatura interna a no más de 30 °C. La mezcla se agita a aproximadamente 20-25 °C durante aproximadamente 2 horas y, a continuación, se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con agua (400 ml) y el producto se seca a aproximadamente 50-60 °C al vacío con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. A continuación, el producto bruto se recristaliza en tolueno (400 ml) calentando hasta aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 30 minutos, enfriando de nuevo hasta 20-25 °C y manteniendo a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas y, a continuación, filtrando el sólido, lavando el sólido con tolueno/heptano 1:2 v/v (100 ml) y heptano (100 ml), y finalmente secando a 20-30 °C al vacío para proporcionar el producto purificado (VI-j) como un sólido blanco (94,0 g, 96,0 % en peso de pureza, 65 % de rendimiento).
d) Preparación de (VI-j) (ruta B)
Se calienta una mezcla de ftalimidoacetona (140,0 kg, 689,0 moles, 1,0 equiv.) y /-PrOAc (957 kg) hasta 30-50 °C. Se añade Bromo (110,1 kg, 689,0 mol, 1,0 equiv. ) para mantener la temperatura interna entre 30 y 50 °C. La mezcla de reacción se agita durante 6-14 h a 30-50 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta 15-25 °C y se agita a esta temperatura durante 12-18 h. La mezcla de reacción se transfiere a un segundo recipiente de reacción y se enjuaga con /-PrOAc (261 kg). La mezcla de reacción se calienta hasta 60-70 °C y se añade agua precalentada (50-70 °C) (420 kg) a la mezcla de reacción para mantener su temperatura interna de 50-70 °C. La mezcla de reacción se calienta hasta 65-71 °C y se agita durante 10 min a esta temperatura. La fase acuosa se separa de la fase orgánica a 65-71 °C. Se añade agua precalentada (50-70 °C) (420 kg) a la fase orgánica a 50-70 °C. La mezcla bifásica se calienta a 65-71 °C y se agita durante 10 min a esta temperatura. La fase acuosa se separa de la fase orgánica a 65-71 °C. La fase orgánica se calienta hasta 70-80 °C y el disolvente (980 l) se elimina por destilación al vacío a 70-85 °C. La solución del producto residual se calienta hasta 67-73 °C y se añaden cristales semilla (200 g). La suspensión fina del producto se agita a 67-73 °C durante 30-120 min antes de enfriarse hasta -15 a -5 °C en 120 min y se agita a esta temperatura durante 60-180 min y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con metil ciclohexano (MCH) (354 kg) y el producto se seca a aproximadamente 60 °C al vacío durante aproximadamente 2-3 h. El producto 2-(4-bromo-3-oxobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (VI-j) se obtiene como un sólido cristalino blanco (153,7 kg, HPLC de pureza orgánica: 94,5 % del área, rendimiento: 75,3 %).
Procedimiento de recristalización opcional para 2-(4-bromo-3-oxobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona:
Se calienta una mezcla de 2-(4-bromo-3-oxobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (20,0 g, 71,7 mmol, 1,0 equiv.) y tolueno (80 ml) hasta 105 °C y se agita durante 10-20 min a esta temperatura. La temperatura de la solución formada se reduce hasta 90 °C y se añaden cristales semilla. La suspensión formada se agita durante 25-35 min a 90 °C. La suspensión se enfría hasta 15-25 °C durante un período de 90 min y se agita a 15-25 °C durante otros 90 min y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con una mezcla de tolueno/MCH (29,6 ml/32 ml) y, a continuación, MCH (32 ml) y el producto se seca a aproximadamente 60 °C al vacío durante aproximadamente 5 h. El producto se obtiene como un sólido cristalino blanco (18,2 g, HPLC de pureza orgánica: 98,0 % del área, rendimiento: 91 %).
e) Preparación de (V-j)
Una mezcla de 4-hidroxibenzonitrilo (200,0 g, 1,68 mol, 1,0 equiv.) y ácido glacial ácido (420,4 g, 7,00 mol, 4,2 equiv.) se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Se añade ferc-butanol (236,5 g, 3,19 mol, 1,9 equiv.) (ligeramente endotérmico) y la mezcla se agita a 15-25 °C durante 30 min.
Se añade ácido sulfúrico concentrado (247,0 g, 2,52 mol, 1,5 equiv.) durante un período de aproximadamente 130 min a una temperatura interna de 18-30 °C. La mezcla de reacción se calienta hasta 40 °C en aproximadamente 30 min y se agita a esta temperatura durante 60 min. Se toma una muestra de IPC a 40 °C para medir la conversión (criterio < 1,0 % de área de 4-hidroxibenzonitrilo, resultado 0,61 % de área después de 1 horas). A la mezcla de reacción se le añade acetato de etilo (300 ml) a 40 °C seguido de agua (440 ml) durante 20 min y se agita a esta temperatura durante 10 min. Se añaden cristales de semillas. La suspensión formada se agita durante 10 min a 40 °C. La suspensión resultante se enfría hasta 20 °C en 90 min. A la suspensión se le añade agua (360 ml) a esta temperatura durante 15 min. La suspensión se enfría hasta -5 a 5 °C y se agita durante 120 min a esta temperatura y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con agua (3 x 400 ml) y el producto se seca a aproximadamente 70 °C al vacío durante aproximadamente 26 h. El producto (V-j) se obtiene como un sólido cristalino blanco (278,5 g, HPLC de pureza orgánica: 99,9 % del área, rendimiento: 85,8 %).
Procedimiento de recristalización opcional para (V-j):
Se calienta una mezcla de (V-j) (20,0 g, 0,10 mol, 1,0 equiv.) y acetonitrilo (110 ml) hasta 80 °C y se agita durante 15 min a esta temperatura. La temperatura de la solución formada se reduce hasta 70 °C y se añaden cristales semilla. La suspensión formada se agita durante 30 min a 70 °C. La suspensión se enfría hasta 20 °C durante un período de 120 min. La suspensión se enfría hasta 5 °C durante un período de 30 min y se agita durante otros 60 min y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con acetonitrilo frío (3 x 30 ml) y el producto se seca a aproximadamente 60 °C al vacío durante aproximadamente 12 h. El producto (V-j) se obtiene como un sólido cristalino blanco (18,0 g, HPLC de pureza orgánica: 99,97 % del área, rendimiento: 90,1 %).
f) Preparación de (III-j) (ruta A)
Se agita una mezcla de (VI-j) (100,0 g, 354,5 mmol, 1,0 equiv.), (V-j) (75,4 g, 389,9 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de potasio (53,9 g, 389,9 mmol, 1,1 equiv., malla 325) y acetona (600 ml) durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 20-25 °C. Se carga agua (600 ml) en la mezcla de reacción a una velocidad para controlar la temperatura interna a no más de 30 °C. La mezcla se agita a aproximadamente 20-25 °C durante aproximadamente 1 hora y, a continuación, se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con agua (200 ml) seguido de heptano (200 ml) y el producto se seca a aproximadamente 80-90 °C al vacío con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto (III-j) se obtiene como un sólido de color canela (109,5 g, 95,8 % en peso de pureza, 75 % de rendimiento).
g) Preparación de (III-j) (ruta B)
Se agita una mezcla del compuesto (V-j) (107,9 g, 558,0 mmol, 1,05 equiv.), el compuesto (VI-j) (150,0 g, 532,0 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio (77,5 g, 561,0 mmol, 1,05 equiv.) en 2-butanona (1.200 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de calentarse hasta 70 °C durante un período de 180 min. Una vez alcanzados los 70 °C, se toma una muestra de IPC para medir la conversión (criterio < 2,5 % de área de (VI-j), resultado 0,9 % de área). Después de enfriar hasta 30-45 °C, se añade agua (620 ml) a la suspensión y se agita durante aproximadamente 5 min. La fase acuosa se separa de la fase orgánica. De la fase orgánica se elimina por destilación el disolvente (520 ml). Se añade metanol (MeOH) (1.000 ml) y el disolvente (885 ml) se destila de nuevo al vacío. Se añade MeOH (800 ml) por segunda vez y el disolvente (780 ml) se elimina por destilación al vacío. A una temperatura de menos de 50 °C, se añade metil ferc-butil éter (MTBE) (615 ml) y la mezcla se enfría hasta -5 °C y se agita durante 90 min a esta temperatura. A continuación se filtra la suspensión. La torta de filtración se lava con MeOH (65 ml) y MTBE (2 x 130 ml) y el producto se seca a aproximadamente 65 °C al vacío durante aproximadamente 12 h. El producto (III-j) se obtiene como un sólido cristalino blanco (168,3 g, HPLC de pureza orgánica: 99,3 % del área, rendimiento: 80,2 %).
(2) Procedimiento para la formación de (Il-j) (Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE))
a) Preparación de (II-k) (ruta A)
Se enfría una solución de (IV-a) (104,4 g, 431,0 mmol, 1,7 equiv.) y THF hasta aproximadamente -10 °C y se trata con solución de EtMgBr (431,0 ml, 431,0 mmol, 1,7 equiv., solución 1,0 M en THF ) a un ritmo que mantenga la temperatura por debajo de 10 °C. En un reactor separado, se cargan (III-j) (100,0 g, 253,5 mmol, 1,0 equiv.) y THF (1000 ml), y la suspensión resultante se calienta hasta aproximadamente 40 °C. La solución del anión de (IV-a) en THF se añade a la suspensión tibia de (III-j) en THF a una velocidad para mantener la temperatura del lote entre 40 y 55 °C. Una vez completada la adición, el lote se mantiene durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 40 °C. A continuación se destilan aproximadamente 1.200 ml de THF y se añade isopropanol (800 ml). Se continúa la destilación eliminando aproximadamente 600 ml de disolvente. Se añade isopropanol (400 ml), seguido de una solución de hidróxido de sodio (60,85 g, 1521,2 mmol, 6 equiv.) en agua (450 ml). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1 h. Se añade ácido clorhídrico concentrado (147,8 ml, 1799,9 mmol, 7,1 equiv.) a una velocidad para controlar la temperatura por debajo de 35 °C. La suspensión resultante se agita a aproximadamente 20-25 °C durante aproximadamente 12 horas y, a continuación, se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con una mezcla de isopropanol y agua, 2:1 en volumen (300 ml) y el producto se seca a aproximadamente 50-65 °C al vacío con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto (II-k) se obtiene como un sólido blanco (82,8 g, 94,0 % en peso de pureza, 65 % de rendimiento, Relación E/Z = 97:3).
b) Preparación de (II-k) (ruta B)
Se enfría 2-metil-THF (40 ml) hasta -10 °C en atmósfera de nitrógeno y se añaden EtMgBr (40 % en 2-metil-THF, 25,3 g, 76,1 mmol, 1,5 equiv.) para mantener la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta -10 °C y se añade (IV-a) para mantener la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla se calienta hasta aproximadamente 20 °C y se agita a esta temperatura durante no menos de 30 min. En un segundo reactor (III-j), se añaden 2-metil-THF (40 ml) y THF (10 ml) y la suspensión se calienta hasta aproximadamente 35 °C. A esta temperatura se añade el contenido del primer reactor (desprotonado (IV-a)) a 35 5 °C (por debajo de 40 °C/preferentemente 35 °C) y el primer reactor se enjuaga con 2-metil-THF (10 ml) en el segundo reactor.
La solución se agita durante no menos de 30 min a aproximadamente 35 °C. Se toma una muestra de IPC para medir la conversión (criterio < 1,0 % de área de (III-b), resultado 0,42 % de área). Se añade ácido cítrico (solución acuosa al 10 %, 60 ml) a aproximadamente 35 °C. Después de 15 minutos de agitación a aproximadamente 35 °C, la fase acuosa se separa de la fase orgánica. Se añade una segunda porción de ácido cítrico (solución acuosa al 10 %, 60 ml) a aproximadamente 35 °C y después de 15 min de agitación la fase acuosa se separa nuevamente de la fase orgánica. Se elimina por destilación al vacío el disolvente (75 ml) de la fase orgánica. Se añade isopropanol (80 ml) y el disolvente (75 ml) se elimina nuevamente por destilación al vacío. Se añade isopropanol (80 ml), agua (40 ml) a aproximadamente 35 °C seguido de hidróxido de sodio añadido a 40 5 °C (por debajo de 45 °C/preferentemente 40 °C) (solución acuosa al 45 %, 18,0 g, 203 mmol, 4,0 equiv.).
Se añade agua (10 ml) a aproximadamente 45 °C. Se toma una muestra de IPC para medir la conversión (criterio < 1,0 % de área del éster etílico de (II-k), resultado <0,1 % de área). La mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 20 °C y se añade ácido clorhídrico (36 %, 15,4 g, 152,1 mmol, 3,0 equiv.). Se añaden cristales semilla a 20 °C y la suspensión resultante se agita durante 60 min a esta temperatura.
Se añaden ácido clorhídrico (36 %, 7,7 g, 76,1 mmol, 1,5 equiv.) y agua (16 ml) y se agita durante otros 60 min a 20 °C antes de filtrar la suspensión. La torta de filtración se lava con agua (40 ml) y dos veces con isopropanol (40 ml en cada lavado) y el producto se seca a aproximadamente 60 °C al vacío durante aproximadamente 12 h. El producto se obtiene como un sólido cristalino blanquecino (16,2 g, pureza orgánica: 96,1 % del área, Relación E/Z: 96,4/3,6 % de área, rendimiento: 67,7 %).
c) Preparación de (II-j) (ruta A)
Se calienta una mezcla de (II-k) (100,0 g, 211,7 mmol, 1,0 equiv.) y ácido acético (400 ml) a aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 7 horas. A continuación, se destilan aproximadamente 200 ml de ácido acético bajo un ligero vacío y, a continuación, se enfría la mezcla hasta aproximadamente 25 °C. Se carga agua (400 ml) en la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 hora a una velocidad para controlar la temperatura interna a no más de 25 °C. La mezcla se agita a aproximadamente 20-25 °C durante aproximadamente 3 horas y, a continuación, se filtra la mezcla. La torta de filtración se lava con agua (400 ml) seguido de heptano (200 ml) y el producto se seca a aproximadamente 50-60 °C al vacío con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto (II-j) se obtiene como un sólido de color canela (89,3 g, 97,0 % en peso de pureza, 90 % de rendimiento).
d) Preparación de (II-j) (ruta B)
Se calienta rápidamente una mezcla de (II-k) (80,0 g, 169,0 mmol, 1,0 equiv.) y ácido acético (320 ml) hasta 115 °C y se agita a esta temperatura durante al menos 3,5 h. Se añade agua (320 ml) durante un período de 30 min a una temperatura de 90-115 °C. La suspensión se enfría hasta temperatura ambiente durante un período de 120 min. La suspensión del producto se agita adicionalmente durante 2 h a temperatura ambiente antes de filtrarla.
La torta de filtración se lava con agua (160 ml) y MTBE (160 ml) y el producto se seca a aproximadamente 60 °C al vacío durante aproximadamente 5 h. El producto se obtiene como un sólido cristalino blanquecino (63,4 g, HPLC de pureza orgánica: 99,7 % del área, rendimiento: 82,4 %).
(3) Procedimiento para la Formación de (I-j)
a) Preparación de (I-j) (Protodescarboxilación de (II-j)) (ruta A)
Se calienta una mezcla de (II-j) (100,0 g, 220,0 mmol, 1,0 equiv.) y NMP (185 ml) hasta aproximadamente 130 °C. Se añade una suspensión de acetato de plata (I) (1,84 g, 11,0 mmol, 0,05 equiv.) en NMP (15 ml) y la mezcla de reacción se envejece a aproximadamente 130 °C durante aproximadamente 3 horas. A continuación, se enfría la mezcla hasta aproximadamente 20-25 °C. Acetato de etilo (250 ml) y tierra de diatomeas (Celite®) (10,0 g) y la mezcla se agita a 20-25 °C durante aproximadamente 1 hora. A continuación, la mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y el lecho se enjuaga con EtOAc (2 x 100 ml). Los filtrados combinados se destilan para eliminar EtOAc (aproximadamente 450 ml) a aproximadamente 40-45 °C al vacío. La mezcla se enfría hasta aproximadamente 20-25 °C. Se añade una solución de tiosulfato de sodio pentahidratado (70,6 g) en agua (380 ml) durante 1 hora y la mezcla se agita a 20-25 °C durante aproximadamente 12 horas y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con agua (3 x 300 ml) seguido de heptano (300 ml) y el producto se seca a aproximadamente 50-60 °C al vacío con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto (I-j) se obtiene como un sólido de color canela (89,3 g, 97,1 % en peso de pureza, 96 % de rendimiento).
b) Preparación de (I-j) (Protodescarboxilación de (II-j)) (ruta B)
Se suspende una mezcla de (II-j) (35,0 g, 77,0 mmol, 1,0 equiv.) y acetato de plata (I) (0,95 g, 6 mmol, 0,075 equiv.) en NMP (52,5 ml) y, a continuación, se calienta hasta aproximadamente 130-140 °C. La mezcla de reacción se envejece a aproximadamente 130-140 °C durante aproximadamente 3 horas. Se toma una muestra de IPC para medir la conversión (criterio < 1,0 % de área de (II-j)).
A continuación, se enfría la mezcla hasta aproximadamente 20-25 °C. Se añaden acetato de etilo (70 ml), tierra de diatomeas (Celite®) (0,85 g) y carbón activado (0,85 g), y la mezcla se agita a 20-25 °C durante aproximadamente 5 30 min. A continuación, se filtra la mezcla a través de una hoja de filtro profundo (KD 7), a continuación, se enjuaga el filtro con EtOAc (35 ml). Los filtrados combinados se destilan para eliminar EtOAc (aproximadamente 105 ml) a aproximadamente 80 °C al vacío. La mezcla se calienta hasta aproximadamente 60 °C y, a continuación, se añaden MeOH (52,5 ml) y agua (52,5 ml). La solución se enfría hasta 55-50 °C, a continuación, se siembra con (I-j) y se enfría hasta 45-40 °C en aproximadamente 45 min. Se añade agua (52,5 ml) durante un período de aproximadamente 30 min y la suspensión se enfría hasta 5-10 °C y se agita durante aproximadamente 30 min y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con una mezcla de agua (35 ml) y MeOH (35 ml) seguido de agua (35 ml) y el producto se seca a aproximadamente 75 °C al vacío durante aproximadamente 12 h. El producto (I-j) se obtiene como un sólido de color canela (30,4 g, HPLC de pureza orgánica: 99,9 %, rendimiento del 96,0 %).
(4) Selección de las condiciones para la protodescarboxilación
Para la protodescarboxilación de (II-j), se probaron varios catalizadores de cobre y plata en diferentes disolventes y a diferentes temperaturas.
Se cargó un vial de reacción con el compuesto (II-j) (70 mg, 0,15 mmol), una especie de cobre o plata (50 % en moles, a menos que se indique lo contrario) y disolvente de reacción (1 ml). El vial se inertizó tres veces evacuando y rompiendo el vacío con argón. A continuación, se colocó el vial de reacción en un baño de aceite precalentado hasta la temperatura de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 1-22 h bajo presión positiva de argón.
a) Selección de catalizadores y disolventes
continuación
b) Selección del catalizador de plata
c) Selección de carga de catalizador
(5) Procedimiento para la Formación de (I-j')
a) Preparación de (I-j') (Desprotección de (I-j)) (ruta A)
Se calienta una mezcla de (I-j) (100,0 g, 243,6 mmol, 1,0 equiv.), etanolamina (200 ml), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (200 ml) y agua (100 ml) hasta aproximadamente 70 °C. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 4 h a aproximadamente 70 °C. Se añaden solución de NaCl al 10 % ac. (660 ml) y 2-MeTHF (300 ml) y la mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 25-30 °C. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con solución acuosa de NaCl al 10 % (440 ml). A continuación, se destilan aproximadamente 300 ml de 2-MeTHF al vacío a aproximadamente 50 °C y se añade tolueno (500 ml). Se continúa la destilación eliminando aproximadamente 400 ml de disolvente. A continuación, se añade tolueno (500 ml) y la mezcla se calienta hasta aproximadamente 75 80 °C. La solución resultante se filtra y el filtro se lava con 50 ml de tolueno caliente (aproximadamente 80 °C). Los filtrados combinados se enfrían hasta aproximadamente 40-50 °C y se añade lentamente heptano (500 ml). La mezcla se enfría hasta aproximadamente 20-25 °C y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con heptano. El producto se seca a aproximadamente 35 °C con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto se obtiene como un sólido de color blanquecino.
b) Preparación de (I-j') (Desprotección de (I-j)) (ruta B)
Se calienta una mezcla de (I-j) (10,0 g, 24,0 mmol, 1,0 equiv.), etanolamina (20,2 g, 331,0 mmol, 13,6 equiv.), 2-MeTHF (20 ml) y agua (10 ml) a 68-70 °C. Después de agitar la solución a esta temperatura durante 3,5 h (IPC, producto de conversión > 95 %), se añade agua (40 ml). La mezcla de reacción se enfría a 25-30 °C y se añaden MTBE (20 ml) y EtOAc (40 ml). Se separan las dos fases resultantes y se añade agua (60 ml) a la fase orgánica. Las dos fases se separan de nuevo y la fase orgánica se calienta hasta 65 °C y el disolvente (60 ml) se elimina por destilación al vacío a esta temperatura. Se añade tolueno (50 ml). La fase orgánica se calienta hasta 65 °C y el disolvente (50 ml) se elimina por destilación al vacío a esta temperatura. Se añade más tolueno (50 ml), se enfría la mezcla hasta aproximadamente 40-50 °C y se añade lentamente heptano (50 ml). La mezcla se enfría hasta aproximadamente 20-25 °C y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con heptano. El producto se seca a aproximadamente 35 °C con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto se obtiene como un sólido de color blanquecino.
(6) Procedimiento para la Formación de (I-k)
a) Preparación de la Forma I de (I-k) (Desprotección de (I-j) y formación de sal) (ruta A)
Se calienta una mezcla de (I-j) (100,0 g, 243,6 mmol, 1,0 equiv.), etanolamina (200 ml), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (200 ml) y agua (100 ml) hasta aproximadamente 70 °C. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 4 h a aproximadamente 70 °C. Se añaden solución de NaCl al 10 % ac. (660 ml) y 2-MeTHF (300 ml) y la mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 25-30 °C. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con solución acuosa de NaCl al 10 % (440 ml). A continuación, se destilan aproximadamente 300 ml de 2-MeTHF al vacío a aproximadamente 50 °C y se añade tolueno (500 ml). Se continúa la destilación eliminando aproximadamente 400 ml de disolvente. A continuación, se añade tolueno (500 ml) y la mezcla se calienta hasta aproximadamente 75 80 °C. La solución resultante se filtra y el filtro se lava con 50 ml de tolueno caliente (aproximadamente 80 °C). A continuación, los filtrados combinados se diluyen con alcohol isopropílico (250 ml) y heptano (300 ml) y la solución se enfría hasta aproximadamente 20-25 °C. Se añade solución de cloruro de hidrógeno en alcohol isopropílico (5,64 M, 51,8 ml, 292,4 mmol, 1,2 equiv) a una velocidad para controlar la temperatura interna a no más de 30 °C. La mezcla se agita a aproximadamente 20-25 °C durante aproximadamente 12 horas y, a continuación, se filtra. La torta de filtración se lava con una mezcla de heptano y alcohol isopropílico, 3:1 en volumen (400 ml), seguido de heptano (200 ml). El producto se seca a aproximadamente 50-65 °C al vacío con un flujo de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas. El producto (I-k) se obtiene como un sólido blanquecino (69,2 g, 98,2 % en peso de pureza, 88 % de rendimiento).
b) Preparación de la Forma I de (I-k) (Desprotección de (I-j) y formación de sal) (ruta B-1)
Se calienta una mezcla de (I-j) (10,0 g, 24,0 mmol, 1,0 equiv), etanolamina (20,2 g, 331,0 mmol, 13,6 equiv), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (20 ml) y agua (10 ml) hasta 68-70 °C. Después de agitar la solución a esta temperatura durante 3,5 h [IPC, producto de conversión > 95 %], se añade agua (40 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta 25 30 °C y se mezcla metil íerc-butil éter (MTBE) (20 ml) y acetato de etilo (EtOAc) (40 ml). Se separan las dos fases resultantes y se añade agua (60 ml) a la fase orgánica. Las dos fases se separan de nuevo y la fase orgánica se calienta hasta 65 °C y el disolvente (60 ml) se elimina por destilación al vacío a esta temperatura. Se añade EtOAc (50 ml). La fase orgánica se calienta hasta 65 °C y el disolvente (50 ml) se elimina por destilación al vacío a esta temperatura. Se añaden EtOAc (25 ml) y alcohol isopropílico (20 ml) y la solución se calienta hasta 68 °C.
Se añade HCl de alcohol isopropílico (5 mol/l, 5,31 g, 29,0 mmol, 1,2 equiv.) en 30 min a esta temperatura. Se añaden cristales semilla y la suspensión resultante se agita durante 25-35 min a 68 °C. Se añade MTBE (50 ml) y la suspensión se enfría hasta temperatura ambiente durante un período de 25-35 min.
La suspensión del producto se agita adicionalmente durante 2 h a temperatura ambiente antes de filtrarla. La torta de filtración se lava con MTBE (40 ml) y el producto se seca a aproximadamente 60 °C al vacío durante aproximadamente 5 h. El producto (I-k) se obtiene como un sólido cristalino blanquecino (6,77 g, HPLC de pureza orgánica: 99,7 % del área, rendimiento: 87,7 %).
c) Preparación de la Forma I de (I-k) (Desprotección de (I-j), formación de sales y recristalización) (ruta B-2)
Se calienta una mezcla de (I-j) (200,0 g, 487,3 mmol, 1,0 equiv), etanolamina (404,8 g, 662,7 mmol, 13,6 equiv), 2-metil-tetrahidrofurano (2-MeTHF) (400 ml) y agua (200 ml) hasta 68-70 °C. Después de agitar la solución a esta temperatura durante 3,5 h [IPC, producto de conversión > 95 %], se añade agua (800 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta 40 °C y se añade acetato de etilo (EtOAc) (1.200 ml). Se separan las dos fases resultantes y se añade agua (1200 ml) a la fase orgánica. Las dos fases se separan de nuevo y la fase orgánica se calienta hasta 65 °C y el disolvente (1070 ml) se elimina por destilación al vacío a esta temperatura. Se añade EtOAc (1000 ml). La fase orgánica se calienta hasta 65 °C y el disolvente (980 ml) se elimina por destilación al vacío a esta temperatura. Se añaden EtOAc (500 ml) y alcohol isopropílico (500 ml) y la solución se calienta hasta 68 °C.
Se añade HCl de alcohol isopropílico (5 mol/l, 106,3 g, 585 mmol, 1,2 equiv.) en 30 min a esta temperatura. Se añaden cristales semilla y la suspensión resultante se agita durante 25-35 min a 68 °C. Se añade MTBE (1000 ml) y la suspensión se enfría hasta temperatura ambiente durante un período de 25-35 min.
La suspensión del producto se agita adicionalmente durante 16 h a temperatura ambiente antes de filtrarla. La torta de filtración se lava con MTBE (800 ml) y el producto se seca a aproximadamente 60 °C al vacío durante aproximadamente 5 h. El producto (I-k) se obtiene como un sólido cristalino blanquecino (134,9 g, HPLC de pureza orgánica: 99,6 % del área, rendimiento: 87,4 %).
Recristalización de la Forma I de (I-k)
Sistema disolvente de alcohol isopropílico/acetato de etilo (EtOAc)/metil terc-butil éter (MTBE):
se suspende (I-k) (20 g, 63,1 mmol) en alcohol isopropílico (90 ml) y se calienta hasta 82 °C. Se añade acetato de etilo (EtOAc) (80 ml) a la solución en condiciones de reflujo. Después de la adición de cristales semilla a una temperatura de 75-80 °C, la mezcla se agita durante 5 minutos. La suspensión resultante se enfría hasta 56 °C durante un período de 1 h. Se añade metil terc-butil éter (MTBE) (70 ml) en 5 minutos a una temperatura de > 50 °C. La suspensión del producto se enfría hasta 0-5 °C, se agita durante 30 minutos y se filtra. La torta de filtración se lava con MTBE (40 ml) y el producto se seca a 75 °C durante aproximadamente 12 h al vacío. El producto (I-k) se obtiene como un sólido cristalino blanquecino (18,8 g, HPLC de pureza orgánica: 99,7 % del área, rendimiento: 93,9 %).
0 alternativamente
Sistema disolvente de etanol (EtOH)/agua/acetato de etilo (EtOAc):
se suspende (I-k) (11 g, 34,7 mmol) en etanol (5,3 ml), H2O (2,1 ml) y acetato de etilo (28,4 ml). La mezcla se calienta hasta 70 °C para disolver (I-k). La solución resultante se enfría hasta aproximadamente 55 °C, se siembra y envejece 1 hora. Se añade acetato de etilo (70,4 ml) durante un período de 1 h a una temperatura de aproximadamente 55 °C, se envejece 1 h y enfría hasta 15 °C en 1 h. La suspensión del producto se agita durante 1 h y se filtra. La torta de filtración se lava con EtOAc (24,7 ml) y el producto se seca a 65 °C durante aproximadamente 12 h al vacío. El producto (I-k) se obtiene como un sólido cristalino blanquecino (10,1 g, HPLC de pureza orgánica: 99,9 % del área, rendimiento: 91,8 %).
o alternativamente
Sistema disolvente de alcohol isopropílico/agua/acetato de etilo (EtOAc):
se suspende (I-k) (10 g, 31,5 mmol) en alcohol isopropílico (17,8 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calienta hasta 72 °C para disolver (I-k). La solución resultante se enfría hasta 50 °C, se siembra y agita 1 h. Se añade acetato de etilo (118 ml) durante un período de 1 h a una temperatura de 50 °C y se agita durante 1 h. La suspensión se enfría hasta 10 °C durante 2 h, se agita durante 2 h y se filtra. La torta de filtración se lava con EtOAc (22,5 ml) y el producto (I-k) se obtiene como un sólido cristalino blanquecino (8,8 g, HPLC de pureza orgánica: 99,5 % del área, rendimiento: 88 %)
a) Elaboración de la Forma II de (I-k)
(I-k), por ejemplo, obtenido mediante los métodos descritos en el presente documento, se disuelve en metanol a una concentración de aproximadamente 50 mg/ml. La solución se calienta hasta 60 °C y se transfiere rápidamente a un horno de vacío a 60 °C y se seca durante 15 minutos con aire seco o nitrógeno seco usado como gas de ventilación para obtener la Forma II.
(7) Experimentos XRPD
a) Recopilación de datos XRPD
Los perfiles de difracción de rayos X en polvo se adquieren utilizando un difractómetro Bruker D8 Advance en modo de reflexión equipado con un detector sensible a la posición que utiliza radiación CuKa1 (A = 1,54060 A). Para ese fin, la muestra de (I-k) debe caracterizarse por una pureza superior al 99 % medida por HPLC, preferentemente la pureza es superior al 99,5 %, incluso más preferentemente superior al 99,7 %, lo más preferentemente superior al 99,8 %.
Para permitir el error experimental, los valores de 2© descritos en el presente documento deben considerarse con una precisión de ± 0,2 grados 20, en particular ± 0,1 grados 20, incluso más específicamente ± 0,05 grados 2©. Es decir, cuando se evalúa si una muestra dada de cristales de (I-k) es una forma cristalina de acuerdo con la divulgación, un valor de 2© que se observe experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico a un valor característico descrito en el presente documento si se encuentra dentro de ± 0,2 grados 20, en particular ± 0,1 grados 20, incluso más específicamente ± 0,05 grados 2© del valor característico.
b) Datos de XRPD de la Forma I de (I-k) (obtenidos por las rutas A, B-1 y B-2)
Los picos característicos de XRPD de la Forma I de (I-k) se resumen en la siguiente tabla.
El patrón XRPD correspondiente se representa en la FIG 1.
continuación
c) Datos de XRPD de la Forma II de (I-k)
Los picos característicos de XRPD de la Forma II de (I-k) se resumen en la siguiente tabla.
El patrón XRPD correspondiente se representa en la FIG 2.
(8) Experimentos DSC
Se determina que el punto de fusión de la Forma I de (I-k) es 181 °C ± 5 °C mediante DSC como temperatura de inicio. Los datos de DSC se adquieren utilizando un TA Instruments Q2000 DSC de 25 °C a 225 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
La curva de DSC correspondiente se representa en la FIG 3.
(9) Experimentos de ssNMR
a) Recopilación de datos de 13C ssNMR
Los datos de ssNMR se adquieren en un espectrómetro de NMR Bruker Avance III (Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA) a 9,4 T (1H = 400,46 MHz, 13C = 100,70 MHz). Las muestras se empaquetan en rotores de circonio de 4 mm de diámetro exterior con puntas de accionamiento Kel-F®. Se utiliza una sonda Bruker modelo 4BL CP BB DVT para la adquisición de datos y girando la muestra alrededor del ángulo mágico (54,74°). La adquisición del espectro de muestra utiliza una velocidad de giro de 12 kHz. Se utiliza una secuencia de pulsos de polarización cruzada convencional con un pulso de coincidencia Hartman-Hahn en rampa en el canal de protones a temperatura y presión ambiente. La secuencia de pulsos utiliza un pulso de contacto de 2 ms y un retardo de reciclaje de 5 s. En la secuencia de pulsos también se emplea el desacoplamiento modulado en fase de dos pulsos (tppm). No se utiliza ningún ensanchamiento de línea exponencial antes de la transformación de Fourier de la caída de inducción libre. Los desplazamientos químicos se referencian utilizando el patrón secundario de adamantano, con la resonancia campo arriba establecida en 29,5 ppm. El ángulo mágico se establece usando la señal de 79Br procedente de polvo de KBr a una velocidad de giro de 5 kHz.
Para permitir el error experimental, los desplazamientos químicos descritos en el presente documento deben considerarse con una precisión de ± 0,2 ppm, en particular ± 0,1 ppm. Es decir, cuando se evalúa si una muestra dada de (I-k) es una forma de acuerdo con la divulgación, un desplazamiento químico que se observa experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico a un valor característico descrito en el presente documento si está dentro de ± 0,2 ppm, en particular ± 0,1 ppm del valor característico.
b) Datos de 13C ssNMR de la Forma I de (I-k)
Los picos de 13C NMR de la Forma I de (I-k) se resumen en la siguiente tabla (para el intervalo de error, véase el párrafo a)).
El espectro correspondiente de 13C CPMAS ssNMR se representa en la FIG. 4.
c) Recopilación de datos de 19F ssNMR
Los datos de ssNMR se adquieren en un espectrómetro de NMR Bruker Avance III (Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA) a 9,4 T. Los datos de 19F ssNMR se adquieren utilizando una sonda de triple resonancia HFX DVT de 3,2 mm. Las muestras se empaquetan en rotores de circonio de 3,2 mm de diámetro exterior con una punta de accionamiento Vespel®. La muestra se hace girar alrededor del ángulo mágico (54,74°). La adquisición del espectro de muestra utiliza una velocidad de giro de 22 kHz. Se utilizó un pulso único con secuencia de pulso de desacoplamiento. El retardo de reciclaje se establece a los 15 s y se adquieren 256 transitorios. Los desplazamientos químicos se referencian utilizando el patrón secundario de difluoruro de polivinilo, con la resonancia de CF2 principal ajustada a -92,1 ppm. Están presentes múltiples poblaciones de espines debido a la naturaleza asimétrica de la forma de la línea. La resonancia principal está en -115,1 ppm.
Para permitir el error experimental, el desplazamiento químico descrito en el presente documento debe considerarse con una precisión de ± 0,2 ppm, en particular ± 0,1 ppm. Es decir, cuando se evalúa si una muestra dada de (I-k) es una forma de acuerdo con la divulgación, un desplazamiento químico que se observa experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico a un valor característico descrito en el presente documento si está dentro de ± 0,2 ppm, en particular ± 0,1 ppm del valor característico.
d) Datos de 19F ssNMR de la Forma I de (I-k)
El desplazamiento químico de 19F de la Forma I de (I-k) se determina como -115,1 ppm (para el intervalo de error, véase el párrafo c)).
El correspondiente espectro de 19F ssNMR se representa en la FIG. 5.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para la síntesis de una halo-olefina de fórmula (I)en donde Hal se selecciona del grupo Hal-G1 que consiste en F, Cl, Br y I, y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo Ri-G1 que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquileno C1-6- sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroaril-alquileno C1-6- sustituido o no sustituido, y X e Y se seleccionan independientemente de los grupos X-G1 e Y-G1, respectivamente, consistiendo cada uno en R1, ORX, SRX, S(O)RX, SO2Rx, NRY1RY2, N(O)RY1RY2, PRY1RY2 y P(O)RY1RY2, en donde RX se selecciona del grupo RX-G1 que consiste en R1, y en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G1a que consiste en Ri, C(O)Ri y C(O)ORi o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G1b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N o P a los que están unidos, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, y Ri se selecciona del grupo Ri-G1 que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquileno C1-6- sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroaril-alquileno C 1-6-sustituido o no sustituido; o una sal de los mismos que comprende la etapa (S 1) (S 1): protodescarboxilación de un derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II)en donde Hal se selecciona del grupo Hal-G1 que consiste en F, Cl, Br y I, y R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo Ri-G1 que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquileno C1-6- sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroaril-alquileno C1-6-sustituido o no sustituido, y X e Y se seleccionan independientemente de los grupos X-G1 e Y-G1, respectivamente, consistiendo cada uno en Ri, ORX, SRX, S(O)RX, SO2RX, NRY1RY2, N(O)RY1RY2, PRY1RY2 y P(O)RY1RY2, en donde RX se selecciona del grupo RX-G1 que consiste en Ri, y en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G1a que consiste en Ri, C(O)Ri y C(O)ORi o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G1b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N o P a los que están unidos, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, y Ri se selecciona del grupo Ri-G1 que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquileno C1-6- sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquileno C 1-6- sustituido o no sustituido; y en donde (S1) se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de cobre y/o plata.
- 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cobre y/o la plata se emplean en forma de óxidos y/o sales seleccionados del grupo que consiste en óxido de cobre (I), sales de cobre (I), óxido de plata (I) y sales de plata (I).
- 3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde Hal se selecciona del grupo Hal-G3 que consiste en F.
- 4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo Ri-G2 que consiste en H, halógeno, CN y opcionalmente metilo parcial o totalmente halogenado, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo y ciclopropilo.
- 5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ri se selecciona del grupo Ri-G3 que consiste en H, halógeno, CN y opcionalmente metilo parcial o totalmente halogenado.
- 6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X se selecciona del grupo X-G2 que consiste en ORX, SRX, S(O)RX y SO2RX en donde RX se selecciona del grupo RX-G2 que consiste en H, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquileno C1-6- sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroaril-alquileno C 1-6- sustituido o no sustituido.
- 7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y se selecciona del grupo Y-G2 que consiste en NRY1RY2, PRY1RY2 y P(O)RY1RY2, en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G2a que consiste en H, alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aril-alquileno C1-6- sustituido o no sustituido, alquil C1-10-C(O)- sustituido o no sustituido, aril-C(O)- sustituido o no sustituido, aril-alquilen C1-6-C(O)- sustituido o no sustituido, alquil C1-10-OC(O)- sustituido o no sustituido, aril-OC(O)- sustituido o no sustituido y aril-alquilen C1-6-OC(O)- sustituido o no sustituido o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G2b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N o P a los que están unidos, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
- 8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-g)en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G1 que consiste en C(O)NRN1RN2 y SO2NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente del grupo RN-G2 que consiste en H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido, y en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a que consiste en H, Ac sustituido o no sustituido, Boc sustituido o no sustituido, Cbz sustituido o no sustituido, Fmoc sustituido o no sustituido, Alloc sustituido o no sustituido, tere-butilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido y ftaloílo sustituido o no sustituido, o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G4b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N al que están unidos, ftalimida sustituida o no sustituida, o pirrol sustituido o no sustituido; y el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-g)en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G1 que consiste en C(O)NRN1RN2 y SO2NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente del grupo RN-G2 que consiste en H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido, y en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a que consiste en H, Ac sustituido o no sustituido, Boc sustituido o no sustituido, Cbz sustituido o no sustituido, Fmoc sustituido o no sustituido, Alloc sustituido o no sustituido, tere-butilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido y ftaloílo sustituido o no sustituido, o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G4b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N al que están unidos, ftalimida sustituida o no sustituida, o pirrol sustituido o no sustituido.
- 9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la etapa (S 1) comprende la desprotección del compuesto de fórmula (I-g)en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G1 que consiste en C(O)NRN1RN2 y SO2NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente del grupo RN-G2 que consiste en H, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido, y en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a que consiste en H, Ac sustituido o no sustituido, Boc sustituido o no sustituido, Cbz sustituido o no sustituido, Fmoc sustituido o no sustituido, Alloc sustituido o no sustituido, tere-butilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido y ftaloílo sustituido o no sustituido, o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G4b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N al que están unidos, ftalimida sustituida o no sustituida, o pirrol sustituido o no sustituido; al compuesto (I-g')en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G1 que consiste en C(O)NRN1RN2 y SO2NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente del grupo RN-G2 que consiste en H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido o cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido.
- 10. método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto de fórmula II es el compuesto (II-j)y el compuesto de fórmula (I) es el compuesto (I-j)
- 11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende la etapa (S2) para la formación del derivado de ácido a-halo-acrílico de fórmula (II):(S2): haciendo reaccionar una cetona de fórmula (111)con un fosfonato de fórmula (IV)en donde Hal se selecciona del grupo Hal-G1 que consiste en F, Cl, Br y I, y R0 se selecciona del grupo R0-G1 que consiste en H y alquilo C1-6, y R se selecciona del grupo R-G1 que consiste en opcionalmente metilo parcial o totalmente halogenado, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo y fenilo, en presencia de al menos un aditivo básico; y si R0 no es H, saponificación del éster formado de fórmula (II')y separación opcional de los isómerosEyZdel compuesto de fórmula (II).
- 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde en (S2), el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-g)en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G1 que consiste en C(O)NRN1RN2 y SO2NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente del grupo RN-G2 que consiste en H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido, y en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a que consiste en H, Ac sustituido o no sustituido, Boc sustituido o no sustituido, Cbz sustituido o no sustituido, Fmoc sustituido o no sustituido, Alloc sustituido o no sustituido, tere-butilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido y ftaloílo sustituido o no sustituido, o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G4b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N al que están unidos, ftalimida sustituida o no sustituida, o pirrol sustituido o no sustituido, y Hal en el fosfonato de fórmula (IV) se selecciona del grupo Hal-G3 que consiste en F, y el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (II-g)en donde Rar se selecciona del grupo Rar-G1 que consiste en C(O)NRN1RN2 y SO2NRN1RN2, en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente del grupo RN-G2 que consiste en H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido, y en donde RY1 y RY2 se seleccionan independientemente del grupo RY-G4a que consiste en H, Ac sustituido o no sustituido, Boc sustituido o no sustituido, Cbz sustituido o no sustituido, Fmoc sustituido o no sustituido, Alloc sustituido o no sustituido, tere-butilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido y ftaloílo sustituido o no sustituido, o RY1 y RY2 se seleccionan del grupo RY-G4b en el que RY1 y RY2 están unidos para formar, junto con N al que están unidos, ftalimida sustituida o no sustituida, o pirrol sustituido o no sustituido.
- 13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde en (S2), el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-j)y el compuesto de fórmula (II) es el compuesto (Il-j)
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