CN112341373B - 一种酞丁安的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酞丁安的制备方法，先用邻苯二甲酰亚胺钾盐和3‑氯丁酮制备出3‑酞酰亚胺‑丁酮；3‑酞酰亚胺‑丁酮在二甲基亚砜溶液中与干燥的溴化氢气体反应，制备3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛的二甲基亚砜溶液；向3‑酞酰亚胺‑2‑氧‑正丁醛的二甲基亚砜溶液中滴加氨基硫脲溶液，控制反应温度，保温反应制备得到粗品，粗品经重结晶后得到酞丁安。由该方法制备得到的酞丁安，反应步骤少，收率高、纯度高。

Description

一种酞丁安的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物的合成方法，特别是涉及一种高收率、高纯度的酞丁安的制备方法。
背景技术
酞丁安，化学名为3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩氨硫脲V。酞丁安是缩胺硫脲类抗病毒药。具有抗沙眼衣原体和抗疱疹病毒活性，对沙眼衣原体的抑制作用比金霉素强10倍，能阻止沙眼衣原体的繁殖和包涵体的形成。其作用机制主要是抑制病毒DNA和早期蛋白质合成。临床上常用于带状疱疹、单纯疱疹、尖锐湿疣、浅部真菌感染及各种沙眼等。
现有的酞丁安合成方法存在反应过程复杂，反应步骤较长，反应过程中对条件限制比较多，所得到的酞丁安收率不高等问题。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种高收率、高纯度的酞丁安制备方法，该制备方法合成步骤简单、反应制备得到的酞丁安收率和纯度都较高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种酞丁安的制备方法，先用邻苯二甲酰亚胺钾盐和3-氯丁酮制备出3-酞酰亚胺-丁酮；3-酞酰亚胺-丁酮在二甲基亚砜溶液中与干燥的溴化氢气体反应，制备3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液；向3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中滴加氨基硫脲溶液，控制反应温度，保温反应制备得到粗品，粗品经重结晶后得到酞丁安。
进一步地，所述的邻苯二甲酰亚胺钾盐由邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾反应而得。
进一步地，上述酞丁安的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)3-酞酰亚胺-丁酮的合成：向反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，溶剂，然后控制温度滴加3-氯丁酮，滴完后，继续保温进行反应，反应结束后过滤，水洗，烘干3-酞酰亚胺-丁酮；
(2)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的制备：向反应瓶中加入步骤(1)所得的3-酞酰亚胺-丁酮和溶剂二甲基亚砜，控温，通入干燥的溴化氢气体，保温反应，即得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液；
(3)向步骤(2)所得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中控温滴加氨基硫脲溶液，滴加完毕后，保温进行反应，反应结束后，降温，过滤，水洗，烘干，得粗品；粗品进行重结晶，即得。
进一步地，步骤(1)中邻苯二甲酰亚胺钾盐与3-氯丁酮的摩尔比为1：1。
进一步地，步骤(1)中3-氯丁酮的滴加温度为20-25℃。
进一步地，步骤(2)中控温45-50℃通入干燥的溴化氢气体。
进一步地，步骤(2)溴化氢气体的通气速率为每分钟0.3-0.4克。
进一步地，步骤(3)中滴加氨基硫脲溶液时，控制温度在90-100℃。
进一步地，步骤(3)中用体积比为1：1的二氧六环和酒精进行重结晶。
本发明的有益效果体现在：
本发明提供的制备方法，先用邻苯二甲酰亚胺钾盐和3-氯丁酮制备出3-酞酰亚胺-丁酮；3-酞酰亚胺-丁酮在二甲基亚砜溶液中与干燥的溴化氢气体反应，制备3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液；向3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中滴加氨基硫脲溶液，控制反应温度，保温反应制备得到粗品，粗品经重结晶后得到酞丁安。由该方法制备得到的酞丁安，反应步骤少，收率高、纯度高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的说明，下述说明只是示例性的，并不是对其内容进行限定。
下述实施例中，各原料均为市售产品。
实施例1酞丁安的制备方法，步骤如下：
(1)3-酞酰亚胺-丁酮的合成：向1000ml反应瓶中，投入185克邻苯二甲酰亚胺钾盐，500ml DMF，于20℃，滴加106.5克3-氯丁酮，滴完后，于25℃保温反应8小时；反应结束后，加入250ml纯化水，过滤，水洗，烘干得到206克3-酞酰亚胺-丁酮，收率95％；
(2)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的制备：向1000ml反应瓶中，投入206克3-酞酰亚胺-丁酮，600ml二甲基亚砜，控温45℃通入干燥的溴化氢气体81克，控制通气速率每分钟0.4克，通完保温反应2小时；即得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液，无须分离直接进行下一步；
(3)将185克氨基硫脲溶于100ml纯化水中，制得氨基硫脲溶液，控制温度100℃将其滴加入步骤(2)所得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中，滴毕保温反应2小时，降至室温，过滤，水洗，烘干，得到365克酞丁安粗品；用1：1二氧六环-酒精进行重结晶，得到347克酞丁安，纯度99.8％，总收率约92％。
实施例2酞丁安的制备方法，步骤如下：
(1)3-酞酰亚胺-丁酮的合成：向1000ml反应瓶中，投入185克邻苯二甲酰亚胺钾盐，500ml DMF，于25℃，滴加106.5克3-氯丁酮，滴完后，于30℃保温反应8小时；反应结束后，加入250ml纯化水，过滤，水洗，烘干得到208克3-酞酰亚胺-丁酮，收率96％；
(2)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的制备：向1000ml反应瓶中，投入206克3-酞酰亚胺-丁酮，600ml二甲基亚砜，控温50℃通入干燥的溴化氢气体81克，控制通气速率每分钟0.3克，通完保温反应2小时；即得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液，无须分离直接进行下一步；
(3)将185克氨基硫脲溶于100ml纯化水中，制得氨基硫脲溶液，控制温度90℃将其滴加入步骤(2)所得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中，滴毕保温反应2小时，降至室温，过滤，水洗，烘干，得到368克酞丁安粗品；用体积比为1：1二氧六环-酒精混合液进行重结晶，得到354克酞丁安，纯度99.7％，总收率约94％。
对比例1参照现有技术(《酞丁安》的合成研究，化学学报，1980年2月，第38卷第1期)，以丁酮为原料经溴化制得3-溴代丁酮，3-溴代丁酮与酞酰亚胺钾盐缩合得3-酞酰亚胺-丁酮，再经溴化制得3-酞酰亚胺-1-溴丁酮；3-酞酰亚胺-1-溴丁酮-用二甲基亚砜氧化成3-酞酰亚胺-丁醛；3-酞酰亚胺-丁醛直接与硫代氨基脲缩合制得酞丁安。最后，经计算酞丁安的收率最高为40％，纯度为90％。
本发明提供的制备方法，先用邻苯二甲酰亚胺钾盐和3-氯丁酮制备出3-酞酰亚胺-丁酮；3-酞酰亚胺-丁酮在二甲基亚砜溶液中与干燥的溴化氢气体反应，制备3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液；向3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中滴加氨基硫脲溶液，控制反应温度，保温反应制备得到粗品，粗品经重结晶后得到酞丁安。由该方法制备得到的酞丁安，反应步骤少，收率高、纯度高。
需要说明的是，上述实施例仅仅是实现本发明的优选方式的部分实施例，而非全部实施例。显然，基于本发明的上述实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他所有实施例，都应当属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种酞丁安的制备方法，其特征在于，先用邻苯二甲酰亚胺钾盐和3-氯丁酮制备出3-酞酰亚胺-丁酮；3-酞酰亚胺-丁酮在二甲基亚砜溶液中与干燥的溴化氢气体反应，制备3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液；向3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中滴加氨基硫脲溶液，控制反应温度，保温反应制备得到粗品，粗品经重结晶后得到酞丁安。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的邻苯二甲酰亚胺钾盐由邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾反应而得。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）3-酞酰亚胺-丁酮的合成：向反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐、溶剂，然后控制温度滴加3-氯丁酮，滴完后，继续保温进行反应，反应结束后过滤，水洗，烘干3-酞酰亚胺-丁酮；
（2）3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的制备：向反应瓶中加入步骤（1）所得的3-酞酰亚胺-丁酮和溶剂二甲基亚砜，控温，通入干燥的溴化氢气体，保温反应，即得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液；
（3）向步骤（2）所得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的二甲基亚砜溶液中控温滴加氨基硫脲溶液，滴加完毕后，保温进行反应，反应结束后，降温，过滤，水洗，烘干，得粗品；粗品进行重结晶，即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中邻苯二甲酰亚胺钾盐与3-氯丁酮的摩尔比为1：1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中3-氯丁酮的滴加温度为20-25℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中控温45-50℃通入干燥的溴化氢气体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）溴化氢气体的通气速率为每分钟0.3-0.4克。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中滴加氨基硫脲溶液时，控制温度在90-100℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中用体积比为1：1的二氧六环和酒精进行重结晶。
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