CN111423373A - 硫酸羟氯喹的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明所述的硫酸羟氯喹的制备方法，以7‑氯‑4‑氟喹啉与5‑(N‑乙基‑N‑2‑羟乙基胺)‑2‑戊胺进行反应制得羟氯喹，然后由羟氯喹与硫酸成盐制得所述的硫酸羟氯喹。所述的7‑氯‑4‑氟喹啉由4,7‑二氯喹啉经卤交换反应制得。本发明所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其反应温度较低、反应时间较短、副产物较少，工艺简单且重现性好，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸羟氯喹的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
硫酸羟氯喹(CAS号：747-36-4，结构如下式所示)是一种抗疟疾药，还具有抗炎、免疫调节和抗凝作用，目前羟氯喹在临床主要用于治疗类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮。
发明人发现，目前针对硫酸羟氯喹的合成路线主要有以下几种
中国专利CN102050781B中公开了使用4，7-二氯喹啉与羟氯喹侧链在有机溶剂中通过加热升温蒸出溶剂的方式进行缩合得到羟氯喹粗品，然后与硫酸进行成盐反应制备硫酸羟氯喹，其反应路线如下：
但该制备方法要求在7-12小时内升温至120-150℃，并在该温度下反应13-18小时，需要较高的反应温度，并且升温过程以及反应时间均过长，耗费能源高、单位时间内的收益降低，不利于工业化生产，而且长时间的反应不仅会增加生产成本，也会导致杂质的含量与数量的增加。
中国专利CN104230803B中公开了采用4，7-二氯喹啉与羟氯喹侧链在醇钠催化剂作用下，在乙酸酯类溶剂中缩合反应，然后碱化，用乙酸酯类溶剂提取并结晶得到羟氯喹，将羟氯喹与硫酸在含有水和醇类的混合溶剂体系中成盐的硫酸羟氯喹，其反应路线如下：
但是，该方法中，在高温条件下，醇钠会与4，7-二氯喹啉发生亲核取代反应生成醚类产物，该类物质不易去除，会影响羟氯喹游离碱的纯化，以及侧链上的醇羟基在醇钠的存在下会形成羟基负离子，与4,7-二氯喹啉生成副产物，进一步造成纯化困难，并且反应要控制升温过程及溶剂蒸出速度，操作难度较高，反应温度较高、升温过程以及反应时间均过长，不利于工业化生产。
中国专利CN108689929A中公开了一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法。所述的羟氯喹的制备方法，包括下述的步骤：在惰性气体保护下，将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链化合物，134～144℃反应，至4,7-二氯喹啉含量小于等于10％，得到羟氯喹粗品；所述的羟氯喹粗品中羟氯喹含量＞92％；将制得的羟氯喹粗品，在醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中重结晶，得到羟氯喹精品；在溶剂中，将硫酸水溶液与羟氯喹精品进行成盐反应，得到所述的硫酸羟氯喹即可。但是，该方法需要较高的反应温度，而且反应时间较长，长时间的反应不仅会增加生产成本，也会导致杂质的含量与数量的增加，不利于工业化生产。
中国专利CN109456266A公开了一种硫酸羟氯喹的制备方法，其以母核4,7-二氯喹啉为起始原料，与羟氯喹侧链5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺在催化剂(自制的氧化铝负载的氟盐)存在下，缩合反应得到羟氯喹游离碱，后与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹；其反应路线如下所示：
但是，该方法中整个制备过程时间过长，耗费能源高、单位时间内的收益降低，而且长时间的反应会导致杂质的含量与数量的增加，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸羟氯喹的制备方法，其反应温度较低、反应时间较短、副产物较少，工艺简单且重现性好，利于工业化生产。
本发明所述的硫酸羟氯喹的制备方法，以7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺进行反应制得羟氯喹，然后由羟氯喹与硫酸成盐制得所述的硫酸羟氯喹。
优选的，7-氯-4-氟喹啉由4,7-二氯喹啉经卤交换反应制得。
优选的，7-氯-4-氟喹啉由4,7-二氯喹啉与氟盐在催化剂的存在下进行卤交换反应。
在制备过程中，有两种实现方式：
一种是以4,7-二氯喹啉为起始原料进行卤交换反应制备得到7-氯-4-氟喹啉，分离纯化得到7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺进行反应制备羟氯喹，制备得到的羟氯喹与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹；
一种是以4,7-二氯喹啉为起始原料进行卤交换反应制备得到7-氯-4-氟喹啉，加入5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺与反应液中的7-氯-4-氟喹啉进行反应，制备得到羟氯喹，羟氯喹与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹。
上述两种方式中，一种是需要对制得的7-氯-4-氟喹啉进行分离纯化，另外一种是不需分离纯化，而是将5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺直接加入到反应液中，与反应液中的7-氯-4-氟喹啉进行反应。
优选的，氟盐为氟化钾、氟化钠或氟化铯中的一种或多种，进一步优选为氟化钾或氟化铯时，卤交换反应效果更好。
优选的，催化剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)、四丁基氟化铵(TBAF)、四丁基氯化铵(TBAC)或PEG200-1000中的一种或多种，进一步优选为十六烷基三甲基溴化铵或四丁基氟化铵。
优选的，卤交换反应中，4,7-二氯喹啉、氟盐与催化剂的摩尔比为1:1-3:0.01-0.1，进一步优选为1:2:0.03。
优选的，卤交换反应的温度为60-115℃，进一步优选为80-110℃，更进一步优选80-100℃。在本发明所述的反应温度下，选择性较好，副产物较少，尤其在80-100℃的范围内选择性更好，副产物更少。
优选的，卤交换反应中，所用的溶剂为DMF、DMSO或乙腈中的一种或多种。进一步优选为DMF或乙腈，在该溶剂中副产物较少，对后续反应影响较小，尤其当溶剂为乙腈时，较为优异。
优选的，7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺制备羟氯喹的反应温度为60-115℃，进一步优选为80-110℃，更进一步优选80-100℃。在本发明所述的反应温度下，副产物较少，尤其在80-100℃的范围内副产物更少。
优选的，4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺的摩尔比为1:1.0-1.5，优选为1：1.25。
优选的，7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺的摩尔比为1:1.0-1.5，进一步优选为1:1.3-1.5。
优选的，7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺反应结束后，降温至不高于30℃，优选的0-30℃，加入羟氯喹的不良溶剂，调pH至不低于9，析晶，得到羟氯喹粗品；所述不良溶剂为水。
所述的制备方法中，还包括对羟氯喹粗品进行纯化的过程，具体如下：
所述纯化包括向羟氯喹粗品中加入正庚烷，加热至回流，打浆，降温至0-10℃，保温析晶，过滤干燥即得纯化的羟氯喹。
分离纯化7-氯-4-氟喹啉的方法，包括在4,7-二氯喹啉卤交换反应完成后，将反应液抽滤，减压浓缩后打浆，抽滤，干燥得到7-氯-4-氟喹啉。
所述由羟氯喹与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹的方法可采用本领域的常规方法，或者，较为优选的，步骤包括：将羟氯喹加入水中，滴加硫酸使其溶解，加热至30-40℃溶清，脱色，抽滤，向滤液中滴加乙醇，缓慢降温至0-10℃，抽滤、取滤饼干燥即得硫酸羟氯喹。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述的制备方法，工艺简单且重现性好；
(2)本发明所述的制备方法，反应温度较低，温度最高不超过115℃，反应时间短，由4,7-二氯喹啉起始制备得到羟氯喹的反应时间不超过5小时；
(3)本发明整个制备过程能耗低，降低了生产成本，副产物较少(羟氯喹的纯度在99.7％以上，收率在80％以上，最高可达85.7％，最大单杂不高于0.09％；硫酸羟氯喹的纯度在99.9％以上，硫酸羟氯喹收率在94.5％以上，最大单杂不高于0.06％)，利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
硫酸羟氯喹的制备：
(1)
向反应瓶中投入4，7-二氯喹啉(198.0g，1.0mol)，无水KF(116.2g，2.0mol)，十六烷基三甲基溴化铵(10.9g，0.03mol)和乙腈(693mL)，氮气置换。升温至80℃，反应2h，TLC监测，反应完全。加入5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺(217.9g，1.25mol)，保温继续反应3h，反应完毕后降温至30℃，抽滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加入纯化水400mL，用5％氢氧化钠调pH至10，析出固体，抽滤，得到羟氯喹粗品。向粗品中加入正庚烷(800mL)，加热至回流，打浆，降温至0℃，保温析晶2h后过滤，60℃干燥4h，得羟氯喹(287.9g)，收率85.7％，纯度99.8％，最大单杂0.05％。
将上步得到的羟氯喹固体(250.0g，0.74mol)和纯化水(400mL)加入反应瓶中，向反应釜中滴加硫酸(80.2g，0.82mol)，加热搅拌至溶清，加入活性炭(7.5g)，搅拌脱色0.5h，抽滤，向滤液中滴加乙醇(2L)，缓慢降温至0-10℃。抽滤，滤饼转至干燥箱，45～55℃减压干燥12h。得到硫酸羟氯喹固体307.1g，收率为95.1％，纯度99.9％，最大单杂0.04％。
实施例2
羟氯喹的制备：
实施例2与实施例1的差异仅在于，将溶剂乙腈替换为溶剂DMF。制备得到羟氯喹(280.1g)，收率83.4％，纯度99.7％，最大单杂0.07％。
实施例3
羟氯喹的制备：
实施例3与实施例2的差异仅在于，反应温度为110℃。制备得到羟氯喹(273.8g)，收率81.5％，纯度99.7％，最大单杂0.09％。
实施例4
羟氯喹的制备：
实施例4与实施例1的差异仅在于，4，7-二氯喹啉、无水KF、十六烷基三甲基溴化铵的摩尔比为1：1：0.03。制备得到羟氯喹269.1g，收率80.1％，纯度99.8％，最大单杂0.08％。
实施例5
羟氯喹的制备：
实施例5与实施例1的差异仅在于，将十六烷基三甲基溴化铵替换为四丁基氟化铵。制备得到羟氯喹(262.3g)，收率78.1％，纯度99.8％，最大单杂0.06％。
实施例6
硫酸羟氯喹的制备：
向反应瓶中投入4,7-二氯喹啉(198.0g，1.0mol)，无水KF(116.2g，2.0mol)，十六烷基三甲基溴化铵(10.9g，0.03mol)和乙腈(693mL)，氮气置换。升温至80℃，反应2h，TLC监测，反应完全。抽滤，滤液减压浓缩，以正庚烷打浆，抽滤后干燥得到7-氯-4-氟喹啉(165.6g)，收率91.2％，纯度99.8％。
将上步得到的7-氯-4-氟喹啉(160.0g，0.88mol)，用乙腈(640mL)溶解，加入5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺(217.9g，1.25mol)，保温继续反应3h，反应完毕后降温至30℃，减压浓缩，向浓缩物中加入纯化水400mL，用5％氢氧化钠调pH至10，析出固体，抽滤，得到羟氯喹粗品。向粗品中加入正庚烷(800mL)，加热至回流，打浆，降温至0℃，保温析晶2h后过滤，60℃干燥4h，得羟氯喹(261.3g)，收率88.3％，纯度99.8％，最大单杂0.07％。
将上步得到的羟氯喹固体(250.0g，0.74mol)和纯化水(400mL)加入反应瓶中，向反应釜中滴加硫酸(80.2g，0.82mol)，加热搅拌至溶清，加入活性炭(7.5g)，搅拌脱色0.5h，抽滤，向滤液中滴加乙醇(2L)，缓慢降温至0-10℃。抽滤，滤饼转至干燥箱，45～55℃减压干燥12h。得到硫酸羟氯喹固体305.8g，收率为94.7％，纯度99.9％，最大单杂0.06％。
对比例1
羟氯喹的制备：
将4,7-二氯喹啉(100g，0.51mol)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺(100g，0.57mol)，催化剂氟化钾(3.0g，0.051mol)，溶于500g甲苯，加热至120℃，反应12h，TLC检测反应完全，冷却，蒸干甲苯，加入500g乙酸乙酯，加热回流，趁热抽滤，滤液搅拌冷却3小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，干燥，得到羟氯喹游离碱(113.7g)，产率67.0％，纯度99.5％，最大单杂0.26％。
对比例2
羟氯喹的制备：
将4,7-二氯喹啉(100g，0.51mol)，5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺(100g，0.57mol)，氟化钾(3.0g，0.051mol)，十六烷基三甲基溴化铵(5.5g，15.3mmol)，溶于500g甲苯，加热至120℃，反应12h，TLC检测反应完全，冷却，蒸干甲苯，加入500g乙酸乙酯，加热回流，趁热抽滤，滤液搅拌冷却3小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，干燥，得到羟氯喹游离碱122.3g，产率72.1％，纯度99.7％，最大单杂0.16％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种硫酸羟氯喹的制备方法，由羟氯喹与硫酸成盐制得，其特征在于：以7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺进行反应制得羟氯喹。
2.根据权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：7-氯-4-氟喹啉由4,7-二氯喹啉经卤交换反应制得。
3.根据权利要求2所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：
所述方法包括以4,7-二氯喹啉为起始原料进行卤交换反应制备得到7-氯-4-氟喹啉，分离纯化得到7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺进行反应制备羟氯喹，制备得到的羟氯喹与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹；
或者，所述方法包括以4,7-二氯喹啉为起始原料进行卤交换反应制备得到7-氯-4-氟喹啉，加入5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺与反应液中的7-氯-4-氟喹啉进行反应，制备得到羟氯喹，羟氯喹与硫酸成盐得到硫酸羟氯喹。
4.根据权利要求3所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：分离纯化7-氯-4-氟喹啉的方法，包括在4,7-二氯喹啉卤交换反应完成后，将反应液抽滤，减压浓缩后打浆，抽滤，干燥得到7-氯-4-氟喹啉。
5.根据权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：7-氯-4-氟喹啉由4,7-二氯喹啉与氟盐在催化剂的存在下进行卤交换反应；
其中：
氟盐为氟化钾、氟化钠或氟化铯中的一种或多种；
催化剂为十六烷基三甲基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵或PEG200-1000中的一种或多种；
卤交换反应中，4,7-二氯喹啉、氟盐与催化剂的摩尔比为1:1-3:0.01-0.1；
卤交换反应中，所用的溶剂为DMF、DMSO或乙腈中的一种或多种；
卤交换反应的温度为60-115℃。
6.根据权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺制备羟氯喹的反应温度为60-115℃。
7.根据权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺的摩尔比为1:1.0-1.5。
8.根据权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：7-氯-4-氟喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺反应结束后，降温至不高于30℃，加入羟氯喹的不良溶剂，调pH至不低于9，析晶，得到羟氯喹粗品；所述不良溶剂为水。
9.根据权利要求8所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：对羟氯喹粗品进行纯化的过程如下：
所述纯化包括向羟氯喹粗品中加入正庚烷，加热至回流，打浆，降温至0-10℃，保温析晶，过滤干燥即得纯化的羟氯喹。
10.根据权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于：由羟氯喹与硫酸成盐的过程如下：
将羟氯喹加入水中，滴加硫酸使其溶解，加热至30-40℃溶清，脱色，抽滤，向滤液中滴加乙醇，降温至0-10℃，抽滤、取滤饼干燥即得硫酸羟氯喹。
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