CN115521255A - 一种羟氯喹溶剂化物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种羟氯喹溶剂化物及其制备方法和应用，采用本发明的方法制备羟氯喹溶剂化物，原料易得，反应条件温和，收率高，达到85％以上，经气相检测，乙酸乙酯残留为8～12％，作为中间体用于制备硫酸羟氯喹时，可以避免现有技术中羟氯喹成盐反应时，采用乙醇作为成盐溶剂，当硫酸量过少，成盐不完全；当硫酸量过多，生成的二硫酸盐或三硫酸盐溶于乙醇中，严重降低成盐时产物硫酸羟氯喹的收率和纯度的问题，从而使得目标产物硫酸羟氯喹的收率高、达到95％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，具体是涉及一种羟氯喹溶剂化物及其制备方法和应用。
背景技术
硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate,HCQ),化学名：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐。由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，1998年5月29日获得FDA批准，用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎，其化学结构如下：
羟氯喹作为硫酸羟氯喹成盐前的游离碱，其纯度和含量对制备硫酸羟氯喹有决定性的影响。羟氯喹粗品的精制一般采用乙酸乙酯作为精制溶剂，得到的羟氯喹游离碱的含量对硫酸的投料比有指导作用。羟氯喹成盐大多采用乙醇作为成盐溶剂，硫酸量过少，成盐不完全；硫酸量过多，生成的二硫酸盐或三硫酸盐溶于乙醇中，则严重降低成盐时的收率。因此，羟氯喹含量对成盐时的收率有较大影响。目前，羟氯喹与硫酸成盐制备硫酸羟氯喹时，普遍存在产物收率偏低，纯度低，单杂含量高的问题。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种羟氯喹溶剂化物。
本发明的另一个目的是提供上述羟氯喹溶剂化物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述羟氯喹溶剂化物作为制备硫酸羟氯喹的应用。
本发明的技术方案如下：
一种羟氯喹溶剂化物，其结构如式I所示：
本发明提供的羟氯喹溶剂化物，作为中间体用于制备硫酸羟氯喹时，目标产物硫酸羟氯喹的收率高、达到95％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产，可以避免现有技术中羟氯喹成盐反应时，采用乙醇作为成盐溶剂，当硫酸量过少，成盐不完全；当硫酸量过多，生成的二硫酸盐或三硫酸盐溶于乙醇中，严重降低成盐时产物硫酸羟氯喹的收率和纯度的问题。
本发明还提供了上述羟氯喹溶剂化物的制备方法，它包括如下步骤：将羟氯喹粗品、乙酸乙酯和乙腈混合，所得混合物在70～80℃的条件下搅拌溶解完全，继续在70～80℃的条件下进行保温搅拌反应；待反应结束后，所得反应液降温至20～30℃进行保温析晶，再过滤、干燥，得到羟氯喹溶剂化物。
本发明提及的羟氯喹粗品对羟氯喹的纯度没有要求，例如，羟氯喹粗品的纯度为95～99％；优选地，羟氯喹粗品的纯度为97.5～98.5％。
在一种优选方案中，羟氯喹粗品与乙酸乙酯的体积比为1:4.0～5.0，可以但不局限于1:4.0、1:4.1、1:4.2、1:4.25、1:4.3、1:4.4、1:4.45、1:4.5、1:4.55、1:4.6、1:4.7、1:4.75、1:4.8、1:4.9或1:5.0，为了获得更好的效果，羟氯喹粗品与乙酸乙酯的体积比为1:4.25～4.75，进一步优选地，羟氯喹粗品与乙酸乙酯的体积比为1:4.5。
在一种优选方案中，羟氯喹粗品与乙腈的体积比为1:0.1～1.0，可以但不局限于1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.9或1:1.0，为了获得更好的效果，羟氯喹粗品与乙腈的体积比为1:0.25～0.75，进一步优选地，羟氯喹粗品与乙腈的体积比为1:0.5。
对于本发明而言，在制备羟氯喹溶剂化物时，在70～80℃的条件下进行保温搅拌反应，搅拌反应的时间为1～6小时，可以但不局限于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时，优选地，搅拌反应的时间为1～3小时。
对于本发明而言，在制备羟氯喹溶剂化物时，所得反应液降温至20～30℃进行保温析晶，保温析晶的时间为1～4小时，可以但不局限于1小时、2小时、3小时或4小时，优选地，保温析晶的时间为2～3小时。
采用本发明的方法制备的羟氯喹溶剂化物，由TGA曲线可知，在温度为50～120℃，失重8.0～12.0％，在150～350℃，失重88.0～92.0％，可判断所得羟氯喹溶剂化物为半乙酸乙酯化合物。
由DSC曲线可知，在78～89℃和310～350℃有吸热峰。
由气相检测可知，乙酸乙酯的溶残为8～12％；例如，乙酸乙酯的溶残为11.0％、10.8或9.5％。
由红外谱图可知，在波数为2941.69cm-1、2858.84cm-1、1673.26cm-1、1591.66cm-1、1557.11cm-1、1355.22cm-1和1318.97cm-1有特征峰。
本发明提供的羟氯喹溶剂化物的制备方法，对反应溶剂和搅拌反应的温度需要严格控制，反应溶剂为乙酸乙酯和乙腈，搅拌反应的温度为70～80℃。
在反应过程中，若是仅仅选择乙酸乙酯作为反应溶剂、或乙酸乙酯与其他类似的溶剂(例如，乙醇)作为反应溶剂，在相同的条件下，得到的产物仅仅为羟氯喹精品，而不是羟氯喹溶剂化物。
进一步地，采用乙酸乙酸作为反应溶剂，加热溶解后不在70～80℃的条件下进行保温反应，降温，析晶后，得到的产物为羟氯喹，而不是羟氯喹溶剂化物。即使采用乙酸乙酯和乙腈作为反应溶剂，加热溶解后不在70～80℃的条件下进行保温反应，降温，析晶后，得到的产物仍然为羟氯喹。
采用本发明的制备方法制备羟氯喹溶剂化物，原料易得，反应条件温和，收率高，达到85％以上，经气相检测，乙酸乙酯残留为8～12％，作为中间体用于制备硫酸羟氯喹。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的羟氯喹溶剂化物的制备方法，原料易得，反应条件温和，收率高，达到85％以上，经气相检测，乙酸乙酯残留为8～12％，作为中间体用于制备硫酸羟氯喹时，可以避免现有技术中羟氯喹成盐反应时，采用乙醇作为成盐溶剂，当硫酸量过少，成盐不完全；当硫酸量过多，生成的二硫酸盐或三硫酸盐溶于乙醇中，严重降低成盐时产物硫酸羟氯喹的收率和纯度的问题，从而使得目标产物硫酸羟氯喹的收率高、达到95％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例2中羟氯喹溶剂化物的TGA曲线；
图2是本发明实施例2中羟氯喹溶剂化物的DSC曲线；
图3是本发明实施例2中羟氯喹溶剂化物的GC图；
图4是本发明实施例2中羟氯喹溶剂化物的红外谱图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明中羟氯喹溶剂化物及其制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
本发明采集数据的仪器及方法：
热重分析数据采集于TGA Q500。检测过程为：取5～10mg样品，在40mL/min干燥氮气氛围的保护下，以20℃/min的升温速率从20℃加热样品至500℃。
示差扫描热分析数据采集于DSC Q2000。检测过程为：取1～10mg样品以30℃为平衡温度，10℃/min的升温速率在200mL/min干燥氮气氛围保护下从30℃加热至350℃。
气相色谱条件条件：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相似)为固定相的毛细管色谱柱；初始柱温为40℃，维持10分钟，以每分钟30℃的速率升温至220℃，维持4分钟；分流比30:1；恒定流速：1.5ml/min；进样口温度为220℃；FID检测器温度为250℃；顶空平衡时间30min，顶空平衡温度90℃。
红外图谱来自于NICOLET Impact 410。测试方法为：制备样品压片和KBr空白压片，进行检测，得到红外光谱图。
实施例1：羟氯喹粗品的合成
向反应瓶加入1.0kg 4,7-二氯喹啉、1.2kg 5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺和5L正丁醇，控制温度为110～130℃，反应时间为30h～40h。待反应完全后，减压浓缩，降低所得残余物的温度至20℃，向其中加入2L二氯甲烷，1L质量分数为6％的氢氧化钠水溶液进行搅拌分层；所得水相用1L二氯甲烷萃取；合并有机相，用1L水洗涤两次。减压浓缩有机相至无液体滴下，加入5L乙酸乙酯升温至60～70℃搅拌至全溶，再降低温度至10～20℃，保温搅拌3h过滤，在50～55℃鼓风干燥至恒重，得到羟氯喹粗品，收率87.4％，纯度为98.18％。
实施例2：羟氯喹溶剂化物的制备
向反应瓶中加入实施例1中所得羟氯喹粗品200g、900mL乙酸乙酯和100mL乙腈，所得混合物加热至70～80℃，搅拌使固体全溶后，在70～80℃的条件下保温搅拌1h，再降温至20～30℃，保温析晶2～3h，过滤、淋洗、干燥，得到类白色固体，即为羟氯喹溶剂化物，收率为92.2％。
由图1中TGA曲线可知，在温度为50～120℃，失重8.0～12.0％，在150～350℃，失重88.0～92.0％，可判断所得羟氯喹溶剂化物为半乙酸乙酯化合物；由图2中DSC曲线可知，在78～89℃和310～350℃有吸热峰；气相检测GC图见图3，乙酸乙酯的溶残为11.0％；红外谱图见图4，在波数为2941.69cm-1、2858.84cm-1、1673.26cm-1、1591.66cm-1、1557.11cm-1、1355.22cm-1和1318.97cm-1有特征峰。
实施例3：羟氯喹溶剂化物的制备
向反应瓶中加入实施例1中所得羟氯喹粗品200g、850mL乙酸乙酯和150mL乙腈，所得混合物加热至70～80℃，搅拌使固体全溶后，在70～80℃的条件下保温搅拌2h，再降温至20～30℃，保温析晶2～3h，过滤、淋洗、干燥得到类白色固体，即为羟氯喹溶剂化物，收率为87.5％，乙酸乙酯的溶残10.8％。
实施例4：羟氯喹溶剂化物的制备
向反应瓶中加入实施例1中所得羟氯喹粗品200g、950mL乙酸乙酯和50mL乙腈，所得混合物加热至70～80℃，搅拌使固体全溶后，在70～80℃的条件下保温搅拌3h，再降温至20～30℃，保温析晶2～3h，过滤、淋洗、干燥，得到类白色固体，即为羟氯喹溶剂化物，过滤、淋洗、干燥，得到类白色固体，即为羟氯喹溶剂化物，收率为89.6％，乙酸乙酯的溶残为9.5％。
对比试验1：羟氯喹精制品的制备
向反应瓶中加入实施例1中所得羟氯喹粗品200g、1000mL乙酸乙酯，所得混合物加热至70～80℃，搅拌使固体全溶后，再降温至20～30℃，保温析晶2～3h，过滤、淋洗、干燥得到类白色固体，即为羟氯喹精品，收率为81.5％，纯度：99.23％，最大单杂0.21％。
经气相检测检测，乙酸乙酯的溶残为0.18％，乙酸乙酯残留较小，为非溶剂化物，由此可知，产物为羟氯喹。结合本申请中实施例2～4和对比试验1可知，采用纯乙酸乙酯溶液重结晶过程，加热溶解后不在70～80℃的条件下进行保温反应，降温，析晶后，得到的产物羟氯喹，而不是羟氯喹溶剂化物。
成盐应用对比试验：
成盐对比例2：
在2L反应釜中，加550mL无水乙醇，开动搅拌，加入实施例1中所得羟氯喹粗品85g，控制温度为5～15℃时，滴加52g 50％稀硫酸溶液(1.03eq)，控制滴加速度，在30～45min内加完。加完后，在20～30℃的条件下保温搅拌24小时，使硫酸盐全部固化。过滤，所得湿品在40～50℃和压力为-0.08～-0.1MPa的条件下进行干燥，得到硫酸羟氯喹，收率为62.9％，纯度为99.85％，最大单杂为0.07％。
成盐对比试验3：
在2L反应釜中，加550mL无水乙醇，开动搅拌，加入实施例2中所得羟氯喹溶剂化物85g，控制温度为5～15℃时，滴加46g 50％稀硫酸溶液(1.03eq，羟氯喹扣除11％的乙酸乙酯后，按89％含量计)，控制滴加速度，在30～45min内加完。加完后，在20～30℃的条件下保温搅拌24小时，使硫酸盐全部固化，过滤，所得湿品在40～50℃和压力为-0.08～-0.1MPa的条件下进行干燥，得硫酸羟氯喹，收率为97.9％，纯度，99.93％，最大单杂：0.03％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种羟氯喹溶剂化物，其结构如式I所示：
2.权利要求1所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：将羟氯喹粗品、乙酸乙酯和乙腈混合，所得混合物在70～80℃的条件下搅拌溶解完全，继续在70～80℃的条件下进行保温搅拌反应；待反应结束后，所得反应液降温至20～30℃进行保温析晶，再过滤、干燥，得到羟氯喹溶剂化物。
3.根据权利要求2所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述羟氯喹粗品的纯度为95～99％；优选为97.5～98.5％。
4.根据权利要求2所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述羟氯喹粗品与乙酸乙酯的体积比为1:4.0～5.0；优选为1:4.25～4.75，更优选为1:4.5。
5.根据权利要求2所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述羟氯喹粗品与乙腈的体积比为1:0.1～1.0；优选为1:0.25～0.75，更优选为1:0.5。
6.根据权利要求2所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述羟氯喹溶剂化物在50～120℃，失重8.0～12.0％，在150～350℃，失重88.0～92.0％。
7.根据权利要求2所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述羟氯喹溶剂化物在78～89℃和310～350℃有吸热峰；所述羟氯喹溶剂化物经气相检测，乙酸乙酯残留为8～12％。
8.根据权利要求2所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，搅拌反应的时间为1～6小时，优选为1～3小时。
9.根据权利要求2所述的羟氯喹溶剂化物的制备方法，其特征在于，保温析晶的时间为1～4小时，优选为2～3小时。
10.权利要求1所述的羟氯喹溶剂化物作为中间体在制备硫酸羟氯喹的应用。
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