CN108689929A - 一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法 - Google Patents
一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108689929A CN108689929A CN201810731667.7A CN201810731667A CN108689929A CN 108689929 A CN108689929 A CN 108689929A CN 201810731667 A CN201810731667 A CN 201810731667A CN 108689929 A CN108689929 A CN 108689929A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxychloroquine
- solvent
- preparation
- sulfate
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法。所述的羟氯喹的制备方法，包括下述的步骤：步骤(1)、在惰性气体保护下，将4,7‑二氯喹啉与羟氯喹侧链化合物，134～144℃反应，至4,7‑二氯喹啉含量小于等于10％，得到羟氯喹粗品即可；所述的羟氯喹粗品中羟氯喹含量＞92％；步骤(2)、将步骤(1)中制得的羟氯喹粗品，在醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中重结晶，得到羟氯喹精品即可。本发明制得的所述的羟氯喹精品纯度可达99.9％，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量<0.04％。
Description
技术领域
本发明涉及一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法。
背景技术
硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate)，其化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-40。硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。
US2546658公开了一种硫酸羟氯喹合成方法，该方法的反应过程如下：
4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙二基氨基)-2-戊胺(以下简称羟氯喹侧链化合物)反应，得羟氯喹，再硫酸成盐。该专利报到于1951年，工艺较老，使用了当量的苯酚做溶剂，增加了后处理的难度。苯酚有毒且具腐蚀性，它的浓溶液对皮肤有强烈的腐蚀性，后处理后转变为苯酚钠废水，而含酚废水是工业废水中危害大、处理困难的一种，是我国目前重点控制的废水之一，环境污染大，对于三废处理造成压力；苯酚熔点42℃，常温下为固体，要成功投料，必须加热溶解成液体才能投料，操作非常繁琐。该方法工艺较复杂，不适宜于工业化，且得到的羟氯喹粗品的收率不到20％。
CA2561987公开了一种制备羟氯喹方法，由于反应保持在120-130℃反应时间长达20-24h，会导致粗产品中杂质含量偏高，纯化过程繁杂。特别是后处理中为了去除如式I所示脱乙基羟氯喹杂质(7-氯-4-(4-N-羟乙基-1-甲基叔氨基)进行了复杂的后处理过程：先用酰胺基形成剂(例如酸酐)与式I杂质反应，形成如式II所示化合物；再加适量碱，水解得如式III所示化合物；利用羟氯喹成盐的相同条件下，化合物III不能成盐的特性，而除去杂质。该方法中羟氯喹及其硫酸盐的纯化过程非常繁杂，整个路线反应时间特别长，而且产生大量的废水，后处理中为了去除掉杂质进行了复杂的后处理过程，成本高，不利于工业化生产。
W02010027150也公开了一种硫酸羟氯喹合成方法，其包括将两种原料，在通入氮气或氩气加压至5-20bar压力后保持在80℃搅拌30min，升温至100-120℃反应4-6h。反应完全后，加入稀盐酸和氯仿酸化羟氯喹，此时羟氯喹形成盐酸盐溶解在水相，收集水相后加入氢氧化钠碱化后使用氯仿萃取羟氯喹，氯仿层浓缩后使用二氯乙烷重结晶后得到羟氯喹产品。羟氯喹在乙醇作为溶剂条件下加入硫酸得到硫酸羟氯喹。
该方法仍存在以下不足点：1、通过在加压釜加压的方式促进缩合反应的进行，但是由于压力范围在5-20bar的条件下，产业化应用中具有极大的安全隐患；2、反应的后处理是酸化碱化后通过重结晶得到羟氯喹产品，相当于采用了两次精制，产品收率损失很大，同时萃取和重结晶选取的是氯仿和二氯乙烷，均是毒性很大的试剂，在原料药生产中应该避免使用。
CN102050781公布了一种硫酸羟氯喹的工业化制造方法：将反应液加热至回流温度后，然后逐渐升温7-12小时至120-125℃，蒸出溶剂，然后保持温度在120-125℃条件下反应13-18小时。该方法通过控制反应过程中逐渐升温蒸出溶剂的温度和时间，延长了120℃以下的升温反应时间，高温反应时间略有降低。但是该方法总体反应时间仍较长，杂质仍然较多，最大单个杂质不能有效稳定的控制在0.1％以下，且收率较低。在生产过程中采用大量的有机溶剂用于萃取和析晶，一方面增加了产品的成本，另一方面不利于回收和环保。
CN103724261中的方法直接将两个原料在气体保护下升温反应(13-24小时)，存在反应时间长、反应剧烈，产生大量的杂质，经过后处理先酸化、后大量的液碱碱化，然后加入有机溶剂，这样有机层中夹杂大量的碱液和无机盐，冷却后析晶出来的羟氯喹含有大量的无机盐和杂质，使得羟氯喹HPLC纯度才96％，这样直接经过一次成盐得到的硫酸羟氯喹质量往往不合格。
总的说来，目前合成硫酸羟氯喹的方法存在采用毒性大的催化剂和溶剂，对环境不友好，也增加了生产成本；另外生产工艺较繁琐、反应选择性差、反应周期长、需要特殊的耐压设备、反应后处理繁琐难于操作、生产成本高、产品杂质含量高等不足。因此，有必要对制备硫酸羟氯喹方法进行进一步的改进，以期获得更有效、更简便、更有选择性、更环保、更低成本的制备高纯度的硫酸羟氯喹的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的羟氯喹的制备方法，纯度低、杂质控制不稳定等缺陷，而提供了一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法。采用该制备方法，杂质含量可有效稳定控制、纯度大幅提高、绿色环保。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法，包括下述的步骤：在溶剂中，将硫酸水溶液与羟氯喹精品进行成盐反应，得到所述的硫酸羟氯喹即可；所述的硫酸水溶液为质量百分数为30％～80％硫酸水溶液；所述的羟氯喹精品的纯度为质量百分数>99.0％。
其中，所述的硫酸羟氯喹较佳地为晶体；所述的晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在以下位置具有特征峰：16.9°、17.1°、17.5°、19.9°、21.3°、23.5°、23.9°和26.7°。较佳地，所述的硫酸羟氯喹晶型的XRPD图谱如图1所示。
其中，所述的硫酸羟氯喹，较佳地用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在以下位置处有特征峰：3424、3214、2972、1613、1553、1458、1366、1342、1215、1111、824、620和605cm-1。
其中，所述的硫酸羟氯喹，较佳地差示扫描量热法(DSC)下，在246℃存在吸热峰。
其中，所述的羟氯喹精品中，较佳地，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量<0.04％。
其中，所述的硫酸水溶液较佳地为质量百分数为40％～60％，更佳的为50％。
其中，所述的溶剂较佳地为醇类溶剂(例如乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种)、或醇类溶剂(例如乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种)与酯类溶剂(例如乙酸乙酯)的混合溶剂。
其中，所述的混合溶剂中，醇类溶剂与酯类溶剂的重量比较佳地为1:0.2～1:0.8。
其中，所述溶剂的用量一般能使羟氯喹完全溶解形成均一溶液。所述羟氯喹与溶剂的重量比较佳地为1:3～1:8(又例如1:4～1:5)。
其中，所述的硫酸的用量可为本领域常规的用量，例如调pH至3.5～6即可，本发明中所述的硫酸与所述的羟氯喹精品的摩尔比较佳地为1:0.9～1:1。
所述的硫酸羟氯喹的制备方法，较佳地还可包括下述的步骤：在20～35℃，将所述的硫酸滴加到所述的羟氯喹精品与所述的溶剂的混合物中后，在30～55℃反应，得到所述的硫酸羟氯喹即可。较佳地，滴加完硫酸后，在50～55℃反应。
其中，所述的硫酸与所述的羟氯喹精品反应结束后，较佳地降温至0℃～20℃，更佳地在0℃～20℃保温。
所述的硫酸羟氯喹的制备方法，还可进一步包括后处理，所述的后处理可为本领域的常规后处理，较佳地为过滤，干燥。
其中，所述的干燥可为本领域的常规干燥，较佳地为真空干燥。所述的真空干燥的温度较佳地为50-80℃。
其中，所述的硫酸羟氯喹纯度可达>99.9％，最大单杂<0.06％。
所述的硫酸羟氯喹制备方法中，较佳地所述羟氯喹精品由如下步骤制得：
步骤(1)、在惰性气体保护下，将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链化合物(5-(N-乙基-N-2-羟乙二基氨基)-2-戊胺)，134～144℃反应，至4,7-二氯喹啉含量小于等于10％，得到羟氯喹粗品即可；所述的羟氯喹粗品中羟氯喹含量＞92％；
步骤(2)、将步骤(1)中制得的羟氯喹粗品，在醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中重结晶，得到所述的羟氯喹精品即可。
步骤(1)中，所述的惰性气体可为本领域常规的惰性气体，以不参与反应即可；本发明中较佳地为氦气、氩气、氮气和二氧化碳中的一种或多种。
步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉与所述的羟氯喹侧链化合物的摩尔比可为1:1.2～1:2，较佳地为1:1.4～1.6(例如1:1.5)。
步骤(1)中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，本发明中较佳地为至4,7-二氯喹啉含量为4～6％。
步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉和所述的羟氯喹侧链化合物反应结束后，较佳地降温至80℃以下。
步骤(1)中，较佳地，反应结束后，淬灭液进行淬灭，得到所述的羟氯喹粗品即可；更佳地，反应结束后，淬灭液进行淬灭，有机溶剂萃取，蒸馏，除去有机溶剂，得到所述的羟氯喹粗品即可。
步骤(1)中，所述淬灭液较佳地为水或质量百分比浓度为6～10％的氢氧化钠水溶液，更佳地为质量百分比浓度为7％的氢氧化钠水溶液。
步骤(1)中，所述淬灭液用量可为本领域中常规的用量，较佳地所述淬灭液与4,7-二氯喹啉的质量比为3:1。
步骤(1)中，所述有机溶剂较佳地为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。
步骤(2)中，所述的酯类溶剂可为本领域中常规的，本发明中较佳地为乙酸酯类溶剂，更佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯中的一种或多种。
步骤(2)中，所述的醇类溶剂可为本领域中常规的，本发明中较佳地为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
步骤(2)中，所述的混合溶剂较佳地为乙醇与乙酸乙酯。
步骤(2)中，所述的混合溶剂中酯类溶剂与醇类溶剂的重量比较佳地为1:0.1～0.2。
步骤(2)中，所述重结晶的混合溶剂与羟氯喹粗品的重量比较佳地为1:0.3～1:0.7。
步骤(2)中，所述的重结晶可为本领域常规的结晶，例如将所述的羟氯喹粗品溶清后，冷却，以使溶液成过饱和状态，产品成固体析出即可；本发明中较佳地为65～75℃溶清后；冷却至10℃析晶。
所述的羟氯喹析晶后，较佳地通过过滤得到所述的羟氯喹精品。
较佳地，过滤后得到的所述的羟氯喹精品用所述的混合溶剂洗涤。
本发明还提供了一种羟氯喹的制备方法，包括下述的步骤：
步骤(1)、在惰性气体保护下，将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链化合物(5-(N-乙基-N-2-羟乙二基氨基)-2-戊胺)，134～144℃反应，至4,7-二氯喹啉含量小于等于10％，得到羟氯喹粗品即可；所述的羟氯喹粗品中羟氯喹含量＞92％；
步骤(2)、将步骤(1)中制得的羟氯喹粗品，在醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中重结晶，得到羟氯喹精品即可。
步骤(1)中，所述的惰性气体可为本领域常规的，以不参与反应的即可，本发明中较佳地为氦气、氩气、氮气和二氧化碳中的一种或多种。
步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉与所述的羟氯喹侧链化合物的摩尔比可为1:1.2～1:2，较佳地为1:1.4～1.6(例如1:1.5)。
步骤(1)中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，本发明中较佳地为至4,7-二氯喹啉含量为4～6％。
步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉和所述的羟氯喹侧链化合物反应结束后，较佳地降温至80℃以下。
步骤(1)中，较佳地，反应结束后，淬灭液进行淬灭，得到所述的羟氯喹粗品即可；更佳地，反应结束后，淬灭液进行淬灭，有机溶剂萃取，蒸馏，除去有机溶剂，得到所述的羟氯喹粗品即可。
步骤(1)中，所述淬灭液较佳地为水或质量百分比浓度为6～10％的氢氧化钠水溶液，更佳地为质量百分比浓度为7％的氢氧化钠水溶液。
步骤(1)中，所述淬灭液用量可为本领域中常规的用量，较佳地所述淬灭液与4,7-二氯喹啉的质量比为3:1。
步骤(1)中，所述有机溶剂较佳地为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种。
步骤(2)中，所述的酯类溶剂可为本领域中常规的，本发明中较佳地为乙酸酯类溶剂，更佳地为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯中的一种或多种。
步骤(2)中，所述的醇类溶剂可为本领域中常规的，本发明中较佳地为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
步骤(2)中，所述的混合溶剂较佳地为乙醇与乙酸乙酯。
步骤(2)中，所述的混合溶剂中酯类溶剂与醇类溶剂的重量比较佳地为1:0.1～0.2。
步骤(2)中，所述重结晶的混合溶剂与羟氯喹粗品的重量比较佳地为1:0.3～1:0.7。
步骤(2)中，所述的重结晶可为本领域常规的结晶，例如将所述的羟氯喹粗品溶清后，冷却，以使溶液成过饱和状态，产品成固体析出即可；本发明中较佳地为65～75℃溶清后；冷却至10℃析晶。
所述的羟氯喹析晶后，较佳地通过过滤得到所述的羟氯喹精品。
较佳地，过滤后得到的所述的羟氯喹精品用所述的混合溶剂洗涤。
所述的羟氯喹精品中，所述的羟氯喹精品的纯度为质量百分数>99.0％；较佳地，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量<0.04％。
本发明中，所述的羟氯喹粗品、羟氯喹精品、硫酸羟氯喹，以及杂质的含量均为通过液相色谱(HPLC)检测，面积归一法计算得到。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中：术语“XRPD”是指粉末X-射线衍射；
术语“IR”是指红外光谱法；
术语“DSC”是指差示扫描量热法；
术语“HPLC”是指高效液相色谱法；
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，较佳地为20℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：1)本发明的制备方法过程简便、环保、快速，避免有毒催化剂苯酚的使用，反应在常压下进行，避免了高压反应的危险；2)通过结晶，产品杂质含量低，精制得到的羟氯喹纯度可达99.9％，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量<0.04％；3)通过使用硫酸水溶液可进一步制得硫酸羟氯喹，纯度可达99.9％，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量<0.04％。
附图说明
图1为本发明实施例11制得的硫酸羟氯喹晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例11制得的硫酸羟氯喹晶型A的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，含量为通过液相色谱(HPLC)检测，面积归一法计算得到。HPLC方法具体如下：
HPLC型号：Aglient 1200
色谱柱型号：Aglient Zorbax XDB-C8 4.6×150mm×5μm
检测波长：254nm
流动相A：将2mL三乙胺和6.8g KH2PO4溶解于900mL水中，用1mol/LKOH调节pH＝8.0。稀释到1000mL并混合均匀；
流动相B：甲醇；
梯度洗脱：
| 时间 | A(％) | B(％) | 说明 |
| 0min | 53 | 47 | 等度 |
| 20min | 33 | 67 | 等度 |
| 20.1min | 53 | 47 | 等度 |
| 30min | 53 | 47 | 等度 |
本发明所涉及的粉末X-衍射测试仪器型号为Bruker D8ADVANCE；测试条件：Voltage,Current为40Kv,40mA，Stand-End Position为0-40°2θ，Increment为0.02°2θ，Time per step为0.5s，检测环境：26℃，湿度44％RH。
本发明所涉及的差示扫描量热仪型号为TA DSC Q2000；测试方法：Equlibrate at20℃，Ramp at 10.0℃/min to 250.0℃，N2流为40mL/min，铝盘，加盖。检测环境：25℃，湿度55％RH。
实施例1～8
步骤(1)、羟氯喹粗品的制备
将4,7-二氯喹啉(100g)和侧链加入到反应瓶中，氮气保护下，搅拌，升至一定温度，反应，至HPLC检测4,7-二氯喹啉含量为6％以下，停止反应，使用淬灭液淬灭反应，使用有机溶剂萃取，萃取液经纯化水洗涤至pH为7～8，减压蒸馏，得到羟氯喹粗品。
表1.羟氯喹粗品的制备
步骤(2)、羟氯喹精品的制备
将混合溶剂加入到步骤(1)所得粗品中，加热至70±5℃条件下溶解后，降温，冷却至10℃，加入晶种，析晶，抽滤，干燥滤饼，得到羟氯喹精品。
表2.羟氯喹精品的制备
对比实施例1：
100g侧链，112g 4.7-二氯喹啉加入三口烧瓶中，通氮气保护，升温至100℃，搅拌1h，然后升温至120～130℃反应20h，反应完毕后降温(80℃以下)，用氢氧化钠溶液调pH>12，二氯甲烷萃取，水洗至中性，减压蒸除二氯甲烷得羟氯喹粗品147g，收率为86.6％，HPLC纯度为90.47％。向全量羟氯喹粗品中加入300g丁酮与300g乙酸乙酯，加热75℃溶清，历经4h缓慢降温至20℃，过滤，滤饼用丁酮和乙酸乙酯混合溶液混合溶剂洗涤，得到羟氯喹湿品，60℃干燥4h得羟氯喹干品，纯度99.80％，最大单杂0.12％，收率88.2％。
对比实施例2
将100g 4,7-二氯喹啉和110g侧链，加入反应器中，通入氮气保护，升温78℃使4,7-二氯喹啉溶清，升温120℃反应20分钟，升温140℃反应8小时，待反应完全后，将反应液冷却至90℃～100℃，加入5％氢氧化钠溶液，碱化至中性，二氯甲烷萃取，向己经合并的有机相中加入饮用水250g洗涤，分层，重复上述操作，直到洗涤水的pH值为7为止，减压蒸除二氯甲烷得羟氯喹粗品164g，收率为96.9％，HPLC纯度91.78％。向全量羟氯喹粗品中加入300g丁酮与300g乙酸乙酯，加热75℃溶清，历经4h缓慢降温至10℃，过滤，滤饼用丁酮和乙酸乙酯混合溶液混合溶剂洗涤，得到羟氯喹湿品，60℃干燥4h得羟氯喹干品，纯度99.70％，最大单杂0.21％，收率75.3％。
对比实施例3
a.羟氯喹的制备
将100g 4,7-二氯喹啉和110g侧链，加入反应器中，通入氮气保护，升温78℃使4,7-二氯喹啉溶清，升温120℃反应20分钟，升温140℃反应8小时，反应完毕后降温(80℃以下)，用氢氧化钠溶液调pH>12，二氯甲烷萃取，水洗至中性，减压蒸除二氯甲烷得羟氯喹粗品146g，收率为86.7％，HPLC纯度为90.49％。向全量羟氯喹粗品中加入400g乙酸异丙酯，然后加入5.0g活性炭，升温回流1小时，热过滤，滤液降温至0℃，保温析晶2h后过滤，60℃干燥4h，得羟氯喹干品。纯度99.63％，最大单杂0.091％，收率88.1％。
b.硫酸羟氯喹的制备
将上一步所得100g羟氯喹溶于500g无水乙醇中，25℃条件下滴加浓硫酸至溶液浑浊，升温50℃保温9小时，冷却至20℃保温1h，抽滤得硫酸羟氯喹，纯度99.74％，最大单杂0.17％，收率90.2％。
对比实施例4
a.羟氯喹的制备
将100g 4,7-二氯喹啉和110g侧链，加入反应器中，通入氮气保护，升温78℃使4,7-二氯喹啉溶清，升温120℃反应20分钟，升温140℃反应8小时，反应完毕后降温(80℃以下)，用氢氧化钠溶液调pH>12，二氯甲烷萃取，水洗至中性，减压蒸除二氯甲烷得羟氯喹粗品149g，收率为87.8％，HPLC纯度为90.91％。向全量羟氯喹粗品中加入300g乙酸乙酯，升温使溶解，降温至0～10℃，保温析晶2h后过滤，烘干，得羟氯喹干品。纯度99.63％，最大单杂0.095％，收率89.6％。
b.硫酸羟氯喹的制备
将上一步所得100g羟氯喹溶于500g无水乙醇中，25℃条件下滴加浓硫酸至溶液浑浊，升温50℃保温9小时，冷却至20℃保温1h，抽滤得硫酸羟氯喹，纯度99.79％，最大单杂0.18％，收率89.2％。
对比实施例5
在三颈圆底烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉(198g，1.0mol)、羟氯喹侧链(182g，1.05mol)和乙酸异丙酯1089g，缓慢加入乙醇钠(13.6g，0.2mol)，在搅拌条件下缓慢升温至回流，然后通过蒸馏出乙酸异丙酯，经9小时逐渐升温至110℃，此后10h升温至120～122℃，最后保温120～122℃反应4h，待反应完全后，将反应液冷却至90～100℃，直接加入5％氢氧化钠溶液，碱化至中性。将蒸馏出来的乙酸异丙酯分两次提取反应液，分层，向己经合并的有机相中加入饮用水500g洗涤，分层，重复上述操作，直到洗涤水的pH值为7为止。洗涤完毕后，控制水温为65℃，减压蒸出乙酸异丙酯得羟氯喹粗品，HPLC纯度为91.78％。向全量羟氯喹粗品中加入300g丁酮与300g乙酸乙酯，加热75℃溶清，历经4h缓慢降温至10℃，过滤，滤饼用丁酮和乙酸乙酯混合溶液混合溶剂洗涤，得到羟氯喹湿品，60℃干燥4h得羟氯喹干品，纯度99.8％，最大单杂0.17％，收率87.6％。
对比实施例6
20g侧链，22.4g 4.7-二氯喹啉加入三口烧瓶中，通氮气保护，升温至100℃，搅拌1h，然后升温至120～130℃反应20h，反应完毕，稍降温(90℃～100℃)，向反应液中加入20g水，再加入40g浓盐酸，搅拌后再加入80g液碱，搅拌30min分液，弃去水相，减压蒸馏，除去有机溶剂，得粗品，HPLC纯度为90.2％，粗品加入300g丁酮与300g乙酸乙酯，加热75℃溶清，历经4h缓慢降温至10℃，过滤，滤饼用丁酮和乙酸乙酯混合溶液混合溶剂洗涤，得到羟氯喹湿品，60℃干燥4h得羟氯喹干品，纯度99.80％，最大单杂0.13％，收率88.2％。
对比实施例7
将实施例1中得到的羟氯喹粗品(HPLC纯度大于92％)100g，置于单口瓶中，加入260g乙酸乙酯和40g异丙醇混合溶剂，升温搅拌溶解，缓慢升温至80℃，回流1小时，降温至15-20℃，开始析晶计时5小时，降温至0～5℃，保温析晶后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到羟氯喹湿品，干燥，得到精品羟氯喹的HPLC纯度为99.7％，最大单个杂质为0.16％，收率75％。
对比实施例8
将实施例1中得到的羟氯喹粗品(HPLC纯度大于92％)100g，置于单口瓶中，加入260g乙酸乙酯和40g异丙醇混合溶剂，升温搅拌溶解，待完全溶解后，加入4.2g活性炭，缓慢升温至80℃，回流1小时，热过滤，滤饼用26g乙酸乙酯和4g异丙醇混合溶剂洗涤，滤液合并，降温至15～20℃，开始析晶计时5小时，降温至0～5℃，保温析晶后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到羟氯喹湿品，干燥，得到精品羟氯喹的HPLC纯度为99.8％，最大单个杂质为0.11％，收率70％。
实施例1及对比实施例3、4比较
表3.羟氯喹粗品中产品及杂质比较
表4.羟氯喹精品中产品及杂质比较
注：相对保留时间是以羟氯喹HPLC保留时间为对比；即相对保留时间为“1”表示羟氯喹，其他相对保留时间为杂质。
精制后，实施例1中，杂质1含量控制在<0.06％；其余杂质含量均比对比例低一个数量级，其余杂质总量<0.04％。对比例中主要杂质含量均为0.085～0.1％，均接近0.1％，杂质含量不能稳定控制，在后续的存储过程中极易>0.1％而不合格。
实施例9～17及对比实施例9～11
硫酸羟氯喹的制备-成盐结晶
使用醇类溶剂将羟氯喹精品(50g；由实施例1得到)溶解，在20～35℃，滴加硫酸水溶液，至混浊，停止滴加，升温至35～55℃，保温反应5小时以上，反应结束，降温至0～20℃，保温1小时，抽滤，干燥滤饼，得到成品。
表5.硫酸羟氯喹的制备
其中，实施例11与对比实施例9的HPLC数据分析如下：
表6.硫酸羟氯喹中产品及杂质比较
注：相对保留时间是以硫酸羟氯喹HPLC保留时间为对比；即相对保留时间为“1”表示硫酸羟氯喹，其他相对保留时间为杂质。
Claims (10)
1.一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，包括下述的步骤：在溶剂中，将硫酸水溶液与羟氯喹精品进行成盐反应，得到所述的硫酸羟氯喹即可；所述的硫酸水溶液为质量百分数为30％～80％硫酸水溶液；所述的羟氯喹精品的纯度为质量百分数>99.0％。
2.如权利要求2所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述的硫酸羟氯喹为晶体；所述的晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在以下位置具有特征峰：16.9°、17.1°、17.5°、19.9°、21.3°、23.5°、23.9°和26.7°；
和/或，所述的硫酸羟氯喹，用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在以下位置处有特征峰：3424、3214、2972、1613、1553、1458、1366、1342、1215、1111、824、620和605cm-1；
和/或，所述的硫酸羟氯喹的差示扫描量热法下，在246℃存在吸热峰。
3.如权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述的羟氯喹精品中，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量<0.04％；
和/或，所述的硫酸水溶液为质量百分数为40％～60％；
和/或，所述的溶剂为醇类溶剂、或醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂；
和/或，所述的混合溶剂中醇类溶剂与酯类溶剂的重量比为1:0.2～1:0.8；
和/或，所述羟氯喹与溶剂的重量比为1:3～1:8；
和/或，所述的硫酸与所述的羟氯喹精品的摩尔比为1:0.9～1:1。
4.如权利要求3所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述的硫酸水溶液为质量百分数为50％；
和/或，所述的溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，所述的溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述羟氯喹与溶剂的重量比为1:4～1:5；
和/或，所述的制备方法，包括下述的步骤：在20～35℃，将所述的硫酸滴加到所述的羟氯喹精品与所述的溶剂的混合物中后，在30～55℃反应，得到所述的硫酸羟氯喹即可；
和/或，所述的硫酸与所述的羟氯喹精品反应结束后，降温至0℃～20℃。
5.如权利要求4所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述的制备方法，包括下述的步骤：在20～35℃，将所述的硫酸滴加到所述的羟氯喹精品与所述的溶剂的混合物中后，在50～55℃反应，得到所述的硫酸羟氯喹即可；
和/或，所述的硫酸与所述的羟氯喹精品反应结束后，降温至0℃～20℃保温；
和/或，所述的制备方法还进一步包括后处理，所述的后处理为过滤，干燥。
6.如权利要求1所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述羟氯喹精品由如下步骤制得：
步骤(1)、在惰性气体保护下，将4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙二基氨基)-2-戊胺，134～144℃反应，至4,7-二氯喹啉含量小于等于10％，得到羟氯喹粗品即可；所述的羟氯喹粗品中羟氯喹含量＞92％；
步骤(2)、将步骤(1)中制得的羟氯喹粗品，在醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中重结晶，得到所述的羟氯喹精品即可。
7.如权利要求6所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的惰性气体为氦气、氩气、氮气和二氧化碳中的一种或多种；
和/或，步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉与所述的羟氯喹侧链化合物的摩尔比为1:1.2～1:2；
和/或，步骤(1)中，反应至4,7-二氯喹啉含量为4～6％；
和/或，所述的4,7-二氯喹啉和所述的羟氯喹侧链化合物反应结束后，降温至80℃以下；
和/或，步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉和所述的羟氯喹侧链化合物反应结束后，淬灭液进行淬灭，有机溶剂萃取，蒸馏，除去有机溶剂，得到所述的羟氯喹粗品即可；
和/或，步骤(2)中，所述的酯类溶剂为乙酸酯类溶剂；
和/或，步骤(2)中，所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，步骤(2)中，所述的混合溶剂中酯类溶剂与醇类溶剂的重量比为1:0.1～0.2；
和/或，步骤(2)中，所述重结晶的混合溶剂与羟氯喹粗品的重量比为1:0.3～1:0.7；
和/或，步骤(2)中，所述的重结晶为将所述的羟氯喹粗品溶清后，冷却，以使溶液成过饱和状态，产品成固体析出即可。
8.如权利要求7所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉与所述的羟氯喹侧链化合物的摩尔比为1:1.4～1.6；
和/或，步骤(1)中，所述淬灭液为水或质量百分比浓度为6～10％的氢氧化钠水溶液；
和/或，步骤(1)中，所述淬灭液与4,7-二氯喹啉的质量比为3:1；
和/或，步骤(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；
和/或，步骤(2)中，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯中的一种或多种；
和/或，步骤(2)中，所述的混合溶剂为乙醇与乙酸乙酯；
和/或，步骤(2)中，所述的重结晶为将所述的羟氯喹粗品65～75℃溶清后；冷却至10℃析晶。
9.如权利要求8所述的硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的4,7-二氯喹啉与所述的羟氯喹侧链化合物的摩尔比为1:1.5；
和/或，所述淬灭液为质量百分比浓度为7％的氢氧化钠水溶液；
和/或，所述的羟氯喹析晶后，通过过滤得到所述的羟氯喹精品。
10.一种羟氯喹的制备方法，其特征在于，包括下述的步骤：
步骤(1)、在惰性气体保护下，将4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙二基氨基)-2-戊胺，134～144℃反应，至4,7-二氯喹啉含量小于等于10％，得到羟氯喹粗品即可；所述的羟氯喹粗品中羟氯喹含量＞92％；
步骤(2)、将步骤(1)中制得的羟氯喹粗品，在醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中重结晶，得到羟氯喹精品即可；所述的羟氯喹精品的纯度为质量百分数>99.0％，最大单杂控制在0.06％以内，其余杂质总含量<0.04％；
其中，反应条件如权利要求7～9任一项所述。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810731667.7A CN108689929A (zh) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | 一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810731667.7A CN108689929A (zh) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | 一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108689929A true CN108689929A (zh) | 2018-10-23 |
Family
ID=63850572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810731667.7A Pending CN108689929A (zh) | 2018-07-05 | 2018-07-05 | 一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108689929A (zh) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108727263A (zh) * | 2018-07-05 | 2018-11-02 | 上海中西三维药业有限公司 | 硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法 |
| CN109280029A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-01-29 | 上海应用技术大学 | 一种硫酸羟氯喹的制备方法 |
| CN109456266A (zh) * | 2018-11-12 | 2019-03-12 | 南京天际联盟医药科技有限公司 | 硫酸羟氯喹的制备新方法 |
| CN110283121A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-09-27 | 华东理工大学 | 羟氯喹的合成方法 |
| CN111377861A (zh) * | 2018-12-28 | 2020-07-07 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的纯化方法 |
| CN111551645A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-08-18 | 上海中西三维药业有限公司 | 一种硫酸羟氯喹有关物质的检测方法及其应用 |
| CN111662229A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-09-15 | 精华制药集团南通有限公司 | 一种磷酸氯喹的制备工艺 |
| CN111793026A (zh) * | 2020-07-23 | 2020-10-20 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法 |
| CN113149904A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-07-23 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种羟氯喹粗品的精制方法 |
| CN113185459A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-07-30 | 江西国药有限责任公司 | 一种硫酸羟氯喹及其制备方法 |
| CN113512001A (zh) * | 2021-08-04 | 2021-10-19 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种羟氯喹的制备方法 |
| CN115521255A (zh) * | 2022-09-30 | 2022-12-27 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种羟氯喹溶剂化物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102050781A (zh) * | 2010-12-21 | 2011-05-11 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的工业化制备方法 |
| CN103724261A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-16 | 武汉武药制药有限公司 | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法 |
| CN104230803A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-12-24 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的制备方法 |
| CN107266323A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-10-20 | 宜宾莱特医药化工有限公司 | 一种侧链及其合成方法，及采用该侧链合成硫酸羟基氯喹的方法 |
| CN108658858A (zh) * | 2017-06-27 | 2018-10-16 | 上海中西三维药业有限公司 | 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法 |
| CN108727263A (zh) * | 2018-07-05 | 2018-11-02 | 上海中西三维药业有限公司 | 硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法 |
-
2018
- 2018-07-05 CN CN201810731667.7A patent/CN108689929A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102050781A (zh) * | 2010-12-21 | 2011-05-11 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的工业化制备方法 |
| CN103724261A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-16 | 武汉武药制药有限公司 | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法 |
| CN104230803A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-12-24 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的制备方法 |
| CN108658858A (zh) * | 2017-06-27 | 2018-10-16 | 上海中西三维药业有限公司 | 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法 |
| CN107266323A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-10-20 | 宜宾莱特医药化工有限公司 | 一种侧链及其合成方法，及采用该侧链合成硫酸羟基氯喹的方法 |
| CN108727263A (zh) * | 2018-07-05 | 2018-11-02 | 上海中西三维药业有限公司 | 硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法 |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108727263A (zh) * | 2018-07-05 | 2018-11-02 | 上海中西三维药业有限公司 | 硫酸羟氯喹晶型a及其制备方法 |
| CN109456266A (zh) * | 2018-11-12 | 2019-03-12 | 南京天际联盟医药科技有限公司 | 硫酸羟氯喹的制备新方法 |
| CN109280029A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-01-29 | 上海应用技术大学 | 一种硫酸羟氯喹的制备方法 |
| CN111377861A (zh) * | 2018-12-28 | 2020-07-07 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的纯化方法 |
| CN110283121A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-09-27 | 华东理工大学 | 羟氯喹的合成方法 |
| CN111551645A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-08-18 | 上海中西三维药业有限公司 | 一种硫酸羟氯喹有关物质的检测方法及其应用 |
| CN111662229A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-09-15 | 精华制药集团南通有限公司 | 一种磷酸氯喹的制备工艺 |
| CN111793026A (zh) * | 2020-07-23 | 2020-10-20 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法 |
| CN113149904A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-07-23 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种羟氯喹粗品的精制方法 |
| CN113185459A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-07-30 | 江西国药有限责任公司 | 一种硫酸羟氯喹及其制备方法 |
| CN113512001A (zh) * | 2021-08-04 | 2021-10-19 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种羟氯喹的制备方法 |
| CN115521255A (zh) * | 2022-09-30 | 2022-12-27 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种羟氯喹溶剂化物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108689929A (zh) | 一种羟氯喹及其硫酸盐的制备方法 | |
| CN108658858B (zh) | 一种羟氯喹的制备和精制方法及其硫酸盐的制备方法 | |
| CN104230803B (zh) | 一种硫酸羟氯喹的制备方法 | |
| CN103724261B (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化制备方法 | |
| EA031485B1 (ru) | Способ получения хинолиновых производных | |
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN107778223B (zh) | 一种马来酸贝曲西班的制备方法 | |
| CN110240586A (zh) | 2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-2-胺衍生物的制备方法 | |
| CN111499529A (zh) | 一种紫外线吸收剂UVA Plus的合成方法 | |
| CN103435567A (zh) | 缬沙坦的精制方法 | |
| WO2009139002A2 (en) | An improved process for the preparation of solifenacin and its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN111233689B (zh) | 13c美沙西汀的纯化方法及制备方法 | |
| CN110256434B (zh) | 一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法 | |
| CN101928277B (zh) | 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用 | |
| CN113072541B (zh) | 一种靶向药物blu-667的制备方法 | |
| CN106187864B (zh) | 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法 | |
| EP3474847B1 (en) | Processes for the preparation of eluxadoline | |
| CN110698488B (zh) | 一种从罂粟壳中提取分离吗啡的方法 | |
| CN107522718A (zh) | 一种马波沙星的合成方法 | |
| CN113004281A (zh) | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 | |
| CA2433720A1 (en) | An improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate | |
| CN110606830B (zh) | 一种哌嗪套用生产磷酸哌喹中间体喹啉哌嗪盐酸盐的方法 | |
| KR100920314B1 (ko) | 몬테루카스트 신규한 염 및 그의 제조방법 | |
| CN103172604B (zh) | 一种磁辅助结晶的洛伐他汀纯化方法 | |
| JP2019525946A (ja) | ヒドロニドンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181023 |