CN113004281A - 一种恩替卡韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩替卡韦中间体的制备方法,具体在嘌呤碱基化合物(NT01)与氧杂二环化合物(NT02)反应时,用氢氧化锂替代氢化锂,并采用溶解法除去主要杂质,再重结晶进行目标化合物的纯化,本发明提供的方法操作安全性高,后来方法简单,产品质量和收率显著提供,非常适合工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。
背景技术
恩替卡韦,结构式如下式I,化学名称为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮,2005年3月首次由原研公司百时美施贵宝获得FDA批准上市,用于慢性乙肝的治疗,2006年在中国上市。目前,其是治疗乙肝最重要的药物之一。
恩替卡韦结构中含有一个五元碳环和一个碱基鸟嘌呤,五元环含有三个手性中心和一个环外双键,化学结构比较复杂,合成过程中容易产生手性异构体。
化合物NT03是合成恩替卡韦的重要中间体,CN1061972C公开了一种将化合物NT01和NT02在氢化锂存在条件下反应,制备化合物NT03,反应结束后通过Merck硅胶柱进行层析,然后用梯度洗脱,得到纯化的产品,再将该物质在Silic AR CC-7柱上进行层析,梯度洗脱,最后得到纯化的化合物NT03,该方法存纯化方法复杂,反应条件苛刻,反应选择性差。
因此,本领域仍需要对该反应进行优化,期望得到更适合工业化生产的化合物NT03的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种制备化合物NT03的新的工艺方法,包括,使化合物NT01与化合物NT02在碱性条件下反应,其中,反应体系中加入LiOH:
优选的,化合物NT01与LiOH的摩尔比为2:2~1,更优选2:1.5~1.7。
上述方法中,反应完毕,减压蒸馏脱除DMF后,向残留物中加入乙酸乙酯,搅拌,然后过滤除去固体,得到滤液。
上述方法中,进一步的,还包括,将得到的滤液浓缩,向残余物中加入乙腈重结晶,得到精制的化合物NT03;优选的,所述重结晶是指向剩余物中加入乙腈后升温至55℃~65℃,然后降温至-5-10℃,析出固体,过滤,得到精制的化合物NT03。
在本发明的一个优选实施方式中,提供了一种化合物NT03的制备方法,包括以下步骤:
(1)向反应瓶中加入化合物NT01的DMF溶液和LiOH,然后搅拌5~10min,升温至50~65℃搅拌1~2h,然后滴加入化合物NT02,并升温至120℃~125℃,反应完毕;
(2)反应完毕后,将反应体系降至室温,滴加入醋酸,搅拌,然后减压蒸馏脱除DMF,向残留物中加入乙酸乙酯,搅拌,然后过滤除去固体,保留滤液;
(3)滤液用氯化钠洗涤,然后浓缩乙酸乙酯溶液,向残留物中加入乙腈升温至55℃~65℃重结晶,然后降温至-5-10℃过滤得到得到精制的化合物NT03。
进一步的,优选,上述方法中,化合物NT01与化合物NT02在LiOH条件下反应,制备得到的化合物NT03中,其异构体NT04含量不超过25%,
上述方法中,化合物NT01与化合物NT02的投料摩尔比优选2:1~2,更优选2:1。
发明人在大量的实验研究过程中发现化合物NT01与NT02反应制备化合物NT03时,由于碱基嘌呤的咪唑环两个N在反应中选择性差,在开环反应中,容易产生区位异构体杂质NT04,异构体杂质NT04很难通过色谱柱分离,导致目标化合物NT03收率和纯度较低,进而影响后续终产品恩替卡韦的质量和收率,
本发明提供的方法,首先,用LiOH替代LiH,反应条件温和,避免了氢气的产生,安全风险降低,成本降低。其次,本发明人意外的发现,反应结束后,通过浓缩DMF,加入乙酸乙酯可以将化合物NT03溶解,而主要杂质NT04在该体系中大部分不溶解,从而通过过滤可以除去这一主要杂质,母液浓缩后得到固体,再重结晶后得到高纯度的化合物NT03,本方法操作简单,成本低,避免了柱色谱纯化,避免了大量洗脱溶剂和色谱填料的使用,从而减少废液废固的产生。第三。本发明提供的方法,因LiOH的使用还显著提高了嘌呤环上咪唑中的N开环反应选择性,反应生成的化合物NT03与NT04摩尔比率超过3:1。
附图说明
图1:显示实施例1方法制备的化合物NT03的液相谱图,其中化合物NT03的纯度为99.29%。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的内容做进一步阐释,所用试剂及原料均为已知,可以通过市售和现有技术公开的方法制备得到。
实施例1:化合物NT03的制备
氮气保护,250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml,和氢氧化锂(0.93g,38.6mmol),加完物料搅拌5min,升温至60℃左右搅拌60min,开始滴加入原料NT02(10.0g,32.2mmol)快速升温至120℃~125℃,反应4h,TLC监控,反应完毕,降温至常温,滴加入醋酸中和氢氧化锂,搅拌60min,减压蒸馏脱除DMF,加入200ml乙酸乙酯,常温下搅拌1小时,然后过滤除去固体,滤液用10%氯化钠洗涤4次,脱去乙酸乙酯,剩余物中加入乙腈50ml升温至60℃重结晶;降温至5℃左右过滤得到合格产品13.36g;收率为75.2%,HPLC:99.29%。
实施例2:化合物NT03的制备
氮气保护,250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml,和氢氧化锂(0.93g,38.6mmol),加完物料搅拌5min,升温至60℃左右搅拌60min,开始滴加入原料NT028a02(10.0g,32.2mmol)快速升温至120℃~125℃,反应4h,TLC监控,反应完毕,降温至常温,滴加入醋酸中和氢氧化锂,搅拌60min,减压蒸馏脱除DMF,加入200ml乙酸乙酯,常温下搅拌1小时,然后过滤除去固体,滤液用10%氯化钠洗涤4次,脱去乙酸乙酯,剩余物中加入乙腈50ml升温至60℃重结晶;降温至5℃左右过滤得到合格产品13.25g;收率为74.6%,HPLC:99.4%。
实施例3:化合物NT03的制备
氮气保护,250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml,和氢氧化锂(0.71g,32.2mmol),加完物料搅拌6min,升温至55℃左右搅拌60min,开始滴加入原料NT02(10.0g,32.2mmol)快速升温至120℃~125℃,TLC监控,反应完毕,降温至室温,滴加入醋酸中和氢氧化锂,搅拌60min,减压蒸馏脱除DMF,加入200ml乙酸乙酯,常温下搅拌1小时,然后过滤除去固体,滤液用10%氯化钠洗涤3次,脱去乙酸乙酯,剩余物中加入乙腈50ml升温至55℃重结晶;降温至0℃左右过滤得到合格产品13.0g;收率为73.1%,HPLC:99.4%。
实施例4:化合物NT03的制备
氮气保护,250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml,和氢氧化锂(1.42g,64.4mmol),加完物料搅拌5min,升温至65℃左右搅拌60min,开始滴加入原料NT02(10.0g,32.2mmol)快速升温至120℃~125℃,TLC监控,反应完毕,降温至室温,滴加入醋酸中和氢氧化锂,搅拌60min,减压蒸馏脱除DMF,加入200ml乙酸乙酯,常温下搅拌1小时,然后过滤除去固体,滤液用10%氯化钠洗涤4次,脱去乙酸乙酯,剩余物中加入乙腈50ml升温至55℃重结晶;降温至0℃左右过滤得到合格产品12.6g;收率为71%,HPLC:99.3%。
对比实施例1:化合物NT03的制备
在氮气保护下,250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml,和氢氧化锂(0.38g,16.1mmol),加完物料搅拌5min,升温至60℃左右搅拌60min,开始滴加入原料NT02(10.0g,32.2mmol)快速升温至120℃~125℃,反应4h,TLC监控,反应完毕,降温至常温,滴加入醋酸中和氢氧化锂,搅拌60min,减压蒸馏脱除DMF,加入200ml乙酸乙酯,常温下搅拌1小时,然后过滤除去固体,滤液用10%氯化钠洗涤4次,脱去乙酸乙酯,剩余物中加入乙腈50ml升温至60℃重结晶;降温至5℃左右过滤得到合格产品10.9g;收率为61.36%,HPLC:99.1%。
对比实施例2:化合物NT03的制备
氮气保护,250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml和氢化锂(0.26g,32.2mmol),加完物料搅拌5min,升温至60℃左右搅拌60min,开始滴加入原料NT02(10.0g,32.2mmol)快速升温至120℃~125℃,TLC监控,反应约11小时,降温至室温继续搅拌6小时,滴加入醋酸中和氢化锂,搅拌10min,将反应混合物真空浓缩得到剩余物,将其经过硅胶柱层析(二氯甲烷至5%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱),得到目标化合物NT03,然后将该产品继续用硅胶柱纯化(氯仿至12%乙醇氯仿溶液梯度洗脱)得到化合物NT03,收率55.2%,HPLC:97%。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,化合物NT01与LiOH的摩尔比为2:2~1。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于,反应完毕,减压蒸馏脱除DMF后,向残留物中加入乙酸乙酯,搅拌,然后过滤除去固体,得到滤液。
4.根据权利要求3所述方法,其特征在于,浓缩滤液,向残余物中加入乙腈重结晶,得到精制的化合物NT03。
5.根据权利要求3所述方法,其特征在于,所述重结晶是指向剩余物中加入乙腈后升温至55℃~65℃,然后降温至-5-10℃,析出固体,过滤,得到精制的化合物NT03。
6.根据权利要求1~5任一项所述方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)向反应瓶中加入化合物NT01的DMF溶液和LiOH,然后搅拌5~10min,升温至50~65℃搅拌1~2h,然后滴加入化合物NT02,并升温至120℃~125℃,反应完毕;
(2)反应完毕后,将反应体系降至室温,滴加入醋酸,搅拌,然后减压蒸馏脱除DMF,向残留物中加入乙酸乙酯,搅拌,然后过滤除去固体,保留滤液;
(3)滤液用氯化钠洗涤,然后浓缩乙酸乙酯溶液,向残留物中加入乙腈升温至55℃~65℃重结晶,然后降温至-5-10℃过滤得到得到精制的化合物NT03。
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