KR20120091971A - 엔테카비어 제조방법 - Google Patents

엔테카비어 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엔테카비어 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 보다 상세하게는 ⅰ)화학식 2의 화합물과 α-히드록시 아세틸할라이드를 반응시켜 화학식 3의 케텐고리 화합물을 수득하는 단계,; ⅱ)상기 화학식 3의 케텐고리 화합물을 염기 촉매 존재하에 개환 및 환원반응을 진행하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계,; ⅲ)상기 화학식 4의 화합물을 에스테르화, 샤프리스 에폭시화, 개환화 및 알콜보호기로서 R2를 도입하는 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계,; ⅳ)상기 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 알킬화 반응을 진행하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계,; ⅴ)상기 화학식 7의 화합물에 아민 보호기를 도입하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계,; ⅵ)상기 화학식 8의 화합물을 반응시켜 화학식 9의 케톤화합물 또는 화학식 17의 아세탈화합물을 제조한 후 각각 비티히(Wittig) 반응을 통해 또는 산촉매하에서 화학식 10의 알켄화합물을 수득하는 단계 및 ⅶ)화학식 10의 화합물을 탈보호기하여 화학식 1의 엔테카비어를 수득하는 단계를 포함한 엔테카비어 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 신규한 중간체를 합성한 후 엔테카비어를 합성하는 경우 산업적으로 적용이 용이한 방법으로 경제적으로 고순도, 고함량의 엔테카비어를 제조할 수 있다.

Description

엔테카비어 제조방법{PREPARATION METHOD FOR ENTECAVIR}
본 발명은 [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온, 엔테카비어 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 2의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1의 엔테카비어를 수득하는 엔테카비어 제조방법에 관한 것이다.
엔테카비어로 명명되는 [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온은 B형 간염 바이러스 치료제로 사용되는 약물로 그에 대한 용도는 미국특허 제5,206,244호에 기재되어 있다. 하기의 화학식 1로 묘사되는 엔테카비어는 구조에서 확인되는 바와 같이 다수의 키랄그룹을 가지고 있어 많은 연구그룹에서 그의 제조방법에 관하여 연구하였다.
화학식 1
Figure pat00001

특히, 엔테카비어를 제조하기위하여 반드시 필요한 4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸 그룹을 제조하기 위하여 많은 연구가 진행되었다. 대한민국특허 제0944063호, 미국특허 제2005/0272932호 및 미국특허 제5,206,244호에는 하기 반응식 0-1과 같은 제조방법들이 개시되어 있다.
반응식 0-1
Figure pat00002

그런데, 상기 특허들에 개시된 방법은 시클로펜타디엔으로부터 제조하는 것을 특징으로 하고 있으며, 각각의 제조방법들이 섭씨 마이너스 70도(-70℃) 이하에서 반응을 진행해야 하는 문제점, 실리카겔등을 이용하여 분리정제를 하는 방법등을 도입하여 수율이 떨어지는 문제점 등 상업적인 공정화하기에는 어려움이 있는 것으로 확인되었다.
또한, 대한민국특허 제10-2010-0076640호에서는 하기 반응식 0-2와 같이 시클로펜테온 화합물을 이용하여 제조하는 방법을 개시하였는데 제조공정이 매우 길며, 제조공정상 저온반응이 많아 공업적으로 적용하기에는 많은 문제점이 있는 것으로 확인하였다. 또한 화학식 a의 엑소 메틸렌 화합물이 대한민국 특허 제0944063호에 개시되어 있는 반응식 13의 화학식 37의 화합물과 매우 유사하다는 문제점이 있다.
반응식 0-2
Figure pat00003

Figure pat00004
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 중간체를 이용하여 엔테카비어를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ)하기 화학식 2의 화합물(화학식 2 중 R1은 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기 및 t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상)과 α-히드록시 아세틸할라이드를 반응시켜 화학식 3의 케텐고리 화합물을 수득하는 단계,; ⅱ)상기 화학식 3의 케텐고리 화합물을 염기 촉매 존재하에 개환반응 및 환원반응을 진행하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계,; ⅲ)상기 화학식 4의 화합물을 에스테르화, 샤프리스 에폭시화, 개환화 및 알콜보호기로서 R2를 도입하는 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계(상기 R2는 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기 및 t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상),; ⅳ)상기 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 알킬화 반응을 진행하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계,; ⅴ)상기 화학식 7의 화합물에 아민 보호기 R3를 도입하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계(상기 R3은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질, 트리틸기 및 모노메톡시트리틸기로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상),; ⅵ)상기 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 케톤화합물 또는 화학식 17의 아세탈화합물을 제조한 후 각각 비티히(Wittig) 반응을 통해 또는 산촉매하에서 화학식 10의 알켄화합물을 수득하는 단계 및 ⅶ)화학식 10의 화합물을 탈보호기하여 화학식 1의 엔테카비어를 수득하는 단계를 포함한 엔테카비어 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 화합물이 화학식 12의 화합물에 R1의 알콜보호기를 부착하여 화학식 13의 화합물을 수득한 후 탈수반응하여 수득한 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 α-히드록시 아세틸할라이드가 α-히드록시 아세틸클로라이드 또는 α-히드록시 아세틸브로마이드인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 R1 및 R2는 각각 벤질기인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 ⅶ)탈보호기 반응이 탈아민보호기 반응 진행 후 탈알콜보호기 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 탈알콜보호기 반응은 수소화반응인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법을 제공한다.
본 발명의 엔테카비어 제조방법은 저렴하게 제조가능한 출발물질 및 신규한 중간체를 이용하여 적용이 용이한 방법으로 경제적으로 고순도, 고함량의 엔테카비어를 제조할 수 있다.
이하에서 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 엔테카비어 제조방법은 ⅰ)하기 화학식 2의 화합물(화학식 2 중 R1은 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기 및 t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상)과 α-히드록시 아세틸할라이드를 반응시켜 화학식 3의 케텐고리 화합물을 수득하는 단계,; ⅱ)상기 화학식 3의 케텐고리 화합물을 염기 촉매 존재하에 개환반응 및 환원반응을 진행하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계,; ⅲ)상기 화학식 4의 화합물을 에스테르화, 샤프리스 에폭시화, 개환화 및 알콜보호기로서 R2를 도입하는 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계(상기 R2는 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기 및 t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상),; ⅳ)상기 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 알킬화 반응을 진행하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계,; ⅴ)상기 화학식 7의 화합물에 아민 보호기 R3를 도입하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계(상기 R3은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질, 트리틸기 및 모노메톡시트리틸기로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상),; ⅵ)상기 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 케톤화합물 또는 화학식 17의 아세탈화합물을 제조한 후 각각 비티히(Wittig) 반응을 통해 또는 산촉매하에서 화학식 10의 알켄화합물을 수득하는 단계 및 ⅶ)화학식 10의 화합물을 탈보호기하여 화학식 1의 엔테카비어를 수득하는 단계를 포함한다.
화학식 1
Figure pat00005
화학식 2
Figure pat00006
화학식 3
Figure pat00007
화학식 4
Figure pat00008
화학식 16
Figure pat00009
화학식 5
Figure pat00010

화학식 6
Figure pat00011
화학식 7
Figure pat00012
화학식 8
Figure pat00013
화학식 9
Figure pat00014

화학식 17
Figure pat00015

화학식 10
Figure pat00016
화학식 11
Figure pat00017

본 발명의 엔테카비어 제조방법은 출발물질로서 상기 화학식 2의 화합물을 이용하여 엔테카비어를 제조하는 것으로, 대한민국 특허 제10-2009-0084979호에 유사한 방법이 개시되어 있으나 이는 시클로펜타디엔 라디칼을 통해 어렵게 진행하는 것으로 본 연구에서 진행하고자 하는 방법과는 많은 차이가 있다. 하기에 본 발명의 전체 반응식을 반응식 1로 정리하였다.
반응식1
Figure pat00018

상기 반응식 1에서 볼 수 있는 것과 같이, 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용한다. 상기 화학식 2의 화합물, (시클로펜타-2,4-디에닐옥시메틸)-벤젠은 하기의 반응식 2에 의해 편리하게 제조하여 사용할 수 있다.
반응식2
Figure pat00019

화학식 2의 화합물의 R1은 알코올보호기를 의미하며, 그 바람직한 예로는 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기 및 t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며, 가장 바람직하게는 벤질(benzyl)기이다. 화학식 12의 화합물 또는 화학식 13의 화합물은 공업적으로 유용한 화합물로써 구매하여 사용할 수 있다. 화학식 12의 화합물로부터 알콜보호기로서 벤질기를 도입하여 화학식 13을 얻은 후 산 촉매하에서 탈수반응을 진행하여 높은 수율로 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식3의 화합물은 α-히드록시 아세틸클로라이드 등 시클로부탄을 쉽게 형성 할 수 있는 물질과 화학식2의 화합물을 반응하여 편리하게 얻을 수 있다. 케텐은 Hermann Staudinger("Ketene, eine neue Kㆆrperklasse". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 38 (2): 1735??1739, (1905)) 에 의해서 보고된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 분자내 고리화 반응이 빠르게 이뤄질 수 있도록 scavenger 역할로 사용할 수 있는 아민으로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘등의 유기염의 사용이 가능하며, 바람직하기로는 트리에틸아민을 사용하는 것이다. 이때 디메틸아미노피리딘을 촉매량 사용할 경우 반응을 효과적으로 진행할 수 있다. 반응은 0-40℃의 범위에서 3-20시간 반응하는 것이 가능하나 바람직하기로는 20-25℃에서 8-10시간 진행하는 것이다.
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물과 공업적으로 유용한 염기를 반응하여 개환반응을 진행한 후 환원반응을 진행하여 얻을 수 있다. 개환 반응 때 사용 가능한 염기로는 유기염, 무기염 모두 사용가능하나 일반적으로는 포타슘카보네이트, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬등의 무기염을 사용하는 것이 바람직하다.
하기의 반응식 3에는 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 과정을 좀 더 상세하게 기술하였다. 가수분해된 화학식 4의 화합물은 거울상이성질체로 적절한 키랄아민을 사용하여 분리할 수 있다. 공업적 유용한 키랄아민은 매우 다양하며, 이들중 (R)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민, (R)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-1-아미노테트라린, (R)-3-메틸-2-부틸아민, (R)-1-시클로헥실에틸아민, (R)-1-페닐프로필아민, (1R-트랜스)-2-(페닐메톡시)시클로펜타아민의 사용이 가능하다. 본 연구에서는 (R)-1-페닐프로필아민을 사용하여 고순도의 이성질체를 분리하였다.
화학식 5의 화합물은 화합물4의 분리 정제된 화합물을 적절한 산조건하에서 반응하여 화학식 14의 에스테르를 제조할 수 있으며, 더 이상의 정제공정을 거치지 않고 다음 반응에 사용하였다. 이때 사용할 수 있는 산은 여러가지가 있으나 가장 바람직하기로는 황산이며 반응용매로는 메탄올의 사용이 바람직하다.
화학식 14의 화합물은 Sharpless 에폭시화 반응(J. Am . Chem . Soc . 1980, 102, 5974)으로 널리 알려진 티타늄 촉매 에폭시화 반응에 의해 매우 선택적으로 에폭시화 반응을 진행한다. 에폭시화 반응은 티타늄 이소프로폭시드를 사용하여 키랄 에폭시화 반응을 진행할 수 있으며, 이때 디에틸타트레이트 도는 디이소프로필타트레이트를 함께 사용하여야 하며, 산화제로는 t-부틸히드로퍼옥시드를 사용하는 것이 바람직하다. 더불어 3A의 분자체(molecular sieve)를 사용하면 매우 효과적이다. 상기와 같은 조건에서 에폭시화 반응은 매우 선택적으로 이뤄지며, 에폭시화 반응을 진행한 후 소듐보로하이드라이드를 이용하여 환원반응을 진행하여 화학식 16의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 16의 화합물을 하기의 화학식 6의 2-아미노-6-벤질옥시퓨린 화합물과 반응하여 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
수득된 화학식 16의 화합물은 적절한 알콜보호기 R2를 도입하여 화학식5의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 알콜보호기 R2의 바람직한 예로는 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기, t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 바람직하고, 가장 바람직하기로는 벤질기이다. 반응은 0~50℃에서 진행이 가능하나 바람직하기로는 15~20℃에서 진행하며, 사용하는 보호기를 1.0~1.05당량으로 조절하는 것이 바람직하다. 또한 포타슘아이오드를 촉매량 사용하여 반응하여 선택적으로 2번 위치의 히드록시기를 보호하였다. 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 얻는 과정은 에스테르 제조공정, 에폭시화 반응공정 및 알코올보호공정 등을 거치는 반응이나 적절한 방법을 통하여 분리, 결정화, 여과 및 건조공정 등을 거치지 않고 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pat00020

화학식 5의 화합물은 공업적으로 유용한 화합물인 하기의 화학식 6의 2-아미노-6-벤질옥시퓨린 화합물과 반응하여 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 사용되는 화학식 6의 화합물은 Li, Na 또는 K등의 금속염의 형태이며, 이중에서도 Li염일 경우가 가장 바람직하다. 반응은 30~110℃, 바람직하게는 60~90℃에서 30분에서 20시간, 바람직하게는 80~90℃에서 15~18시간 수행하는 것이다.
화학식 6
Figure pat00021

화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물의 아민을 보호하는 반응으로써 일반적인 아민 보호기를 사용할 수 있다. 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질, 트리틸기 및 모노메톡시트리틸기 등의 다양한 보호기를 사용할 수 있으나 본 연구에서는 가장 최근에 Armstrong(J. Am. Chem. Soc. 1992,114, 371.) 등이 산 조건에서 유용하게 제거되는 것으로 보고한 모노메톡시트리틸기를 도입하였다. 반응조건은 일반적인 아민 보호기를 도입하는 조건에서 진행하였다.
하기의 반응식 2에는 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물 및 화학식 10의 화합물을 제조하는 것을 도시하였다. 화학식 8의 화합물의 R2는 수소이다. 화학식 8의 화합물을 소듐 페리오데이트와 반응하여 화학식 9의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다. 본 반응은 인접한 디올을 소듐 페리오데이트와 반응하여 알켄을 형성하는 반응으로 아세트산의 존재하에서 실온에서 반응하여 진행할 수 있다. 적절한 용매로는 에탄올, 메탄올, 물 등의 양성자성 용매에서 진행할 수 있으며, 에탄올을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
화학식 9의 알켄 화합물은 널리 알려진 비티그 반응에 의해 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다. E.J.Corey (J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 226)등에 의해서 보고된 방법으로 트리페닐포스포니움 메틸아이오드염과 디메틸술폭사이드소듐염을 디메틸술폭사이드 용매조건하에서 반응하여 포스포러스일라이드를 형성하고 이를 화합물 9와 반응하여 85% 이상의 수율로 얻을 수 있다.
인접한 디올 화합물인 화학식 8의 화합물을 화학식 10의 알켄 화합물로 전환할 수 있다. 이는 당업자라면 누구나 인지 할 수 있는 방법으로 진행할 수 있다. 먼저 디올 화합물을 오르쏘포메이트, 벤즈알데히드, 아세톤 및 시클로헥사논 등과 적절한 촉매를 사용하여 다양한 아세탈을 제조할 수 있다. 오르쏘포메이트를 파라톨루엔술포닉에시드등의 촉매조건하에서 반응할 경우 화학식 17의 화합물을 얻을 수 있다. 얻어진 화학식 17의 아세탈 화합물을 적절한 산조건하에서 반응하여 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 2
Figure pat00022
화합물 10의 화합물은 순차적인 탈보호기 반응을 통해 화학식 1의 엔테카비어를 수득할 수 있다. 탈보호기 반응은 탈아민보호기 반응 및 탈알콜보호기 반응의 순서로 진행된다. 탈아민보호기 반응은 당업자라면 아미보호기의 종류에 따라 적절한 반응을 수행할 수 있을 것이다. 탈아민보호기 반응에 사용되는 약품의 예로는 트리메틸실릴아이오드, 트르플루오로보론 디메틸에테르, 트리플로로아세트산 및 브롬산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 반응용매로는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 테트라히드로퓨란 및 물 등을 사용할 수 있으며, 이들의 혼합용매도 사용할 수 있다. 화학식 11의 화합물은 탈아민보호기 반응을 수행한 후 얻을 수 있다.
화학식 1의 화합물은 화학식 11의 화합물을 탈보호하여 얻을 수 있다. 반응은 일반적인 알코올보호기인 벤질기를 제거하는 조건에서 진행되며, 팔라듐-카본을 이용한 수소화 반응조건이 가장 편리하다.
하기의 실시예를 통해 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 하기 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예1. (시클로펜타-2,4-디에닐옥시메틸)-벤젠의 제조(화학식2)
질소조건하에서 시클로펜트-4-엔-1,3-디올 100.12gr(1mol, 12)과 THF 300ml를 반응기에 투입한 후 NaH 36gr(1.5mol)을 반응기에 투입하였다. 반응액을 질소조건하에서 60℃로 가온하여 1-2시간 반응하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 반응액에 벤질브로마이드 179gr(1.05mol)및 포타슘아이오드 16.6gr(0.1mol)을 가한 후 실온에서 2시간 반응하였다. 반응이 완료된 후 1N 염산용액으로 pH를 1~1.5로 조절한 후 에틸아세테이트 300ml를 투입하여 추출하고 물 200ml 이용하여 유기층을 세척하였다. 얻어진 유기층에 소듐설페이트 10gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축하여 연노란색의 오일 4-벤질옥시-시클로펜트-2-엔올 183gr(96.2%, 13)을 얻었다.
농축된 연노란색의 오일에 톨루엔 500ml를 투입한 후 염산 25gr을 투입한 후 질소조건하에서 110℃ 가온하여 Dean-stock 반응을 5시간 진행한다. 반응이 완료된 후 50℃이하로 냉각한 후 톨루엔을 진공하에서 완전히 농축하고 에틸아세테이트 400ml를 투입하여 용해한다. 반응액에 물 300ml를 이용하여 세척한 후 얻어진 유기층에 소듐설페이트 15gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축하여 (시클로펜타-2,4-디에닐옥시메틸)-벤젠 151gr(91%)을 수득하였으며, 더 이상의 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
실시예 2. 4-벤질옥시-7-히드록시-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온의 제조(화학식 3)
질소조건하에서 (시클로펜타-2,4-디에닐옥시메틸)-벤젠 151gr(0.877mol)과 디클로로메탄 500ml를 반응기에 투입하였다. 반응액의 온도를 -20~-15℃로 냉각한 후 α-히드록시아세틸클로라이드 165.7gr(2eq)를 30분간 온도를 유지하면서 천천히 가한 후 트리에틸아민 177.5gr(2eq)를 3~4시간 동안 천천히 가하였다. 적가가 완료된 후 -5~0℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 가온하여 8~10시간 정도 반응을 진행하였다. 반응이 완료된 후 반응액에 물 500ml를 투입하여 추출을 진행하였다. 물 500ml를 이용하여 유기층을 세척하고 얻어진 유기층에 소듐설페이트 10gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축하여 짙은 갈색 오일상의 목적화합물 ) 4-벤질옥시-7-히드록시-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온 192gr(95%)을 수득하였다.
실시예 3. 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산의 제조(화학식 4)
4-벤질옥시-7-히드록시-비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-온 225gr(0.795mol), t-부탄올 350gr, 물 800gr 및 트리에틸아민 321.8gr(4mol)을 반응기에 투입한 후 가온하여 3~4시간 환류반응하여 가수분해하였다. 반응이 완료된 후 0~5℃로 냉각한 후 탄산칼륨 379gr(3.5eq)을 1시간 동안 투입하였다. 투입이 완료된 후 소듐보로하이드라이드 15gr(0.5eq)을 30분간 투입하였다. 같은 온도에서 2시간 반응한 후 실온으로 가온 하였다. 반응액에 물 800gr을 투입하고 염산을 이용하여 pH 1~1.5로 조절하였다. 디클로로메탄 800gr을 투입하고 30분 교반한 후 유기층을 분리하였다. 물 500ml를 이용하여 유기층을 세척하고 얻어진 유기층에 소듐설페이트 20gr을 투입하여 탈수한 후 유기층을 진공농축하여 짙은 갈색 오일상의 라세믹 화합물 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산 190gr(96%)을 수득하였다.
실시예 4.(3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-메탄올의 제조(화학식 5, R 2 =Bn)
4-1. (1R,5S)-5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산, (R)-1-페닐프로필아민 염의 제조
질소조건하에서 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산 190gr(0.765mol), 아세톤 950gr을 반응기에 투입한 후 (R)-1-페닐프로필아민 93gr(0.9eq)을 투입하고 실온에서 3~5시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고 아세톤 200gr으로 세척한 후 40℃에서 진공건조하여 목적화합물 135gr(46%)을 얻었다.
4-2. (1R,5S)-5-5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산 메틸에스터의 제조(화학식 14)
(1R,5S)-5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산, (R)-1-페닐프로필아민 염 135gr(0.352mol), 디클로로메탄 500gr을 반응기에 투입하고 물 500gr을 투입하고 염산을 투입하여 pH 2~2.5로 조절한 후 30분간 교반한다. 교반이 완료되면 유기층을 분리하고 진공하에서 농축한다. 농축이 완료되면 메탄올 500gr을 투입하고 진한황산 41.4gr(1.2eq)을 투입하고 가온하여 2시간 환류반응한다. 반응이 완료되면 진공하에서 농축하여 메탄올을 완전히 제거한 후 디클로로메탄 500gr과 10% 소듐비카보네이트 용액 60kg을 가하여 30분 교반한다. 교반한 후 유기층을 분리하고 물 200kg을 투입하여 세척한다. 유기층에 소듐설페이트 20gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축하여 갈색 오일상의 목적화합물 (1R,5S)-5-5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산 메틸에스터 88gr(95.3%)를 얻었다.
4-3. (3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-메탄올의 제조(화학식 5, R 2 =Bn)
질소조건하에서 3A molecular sieve 100gr 및 디클로로메탄 528gr을 투입한 후 반응액을 -40~-35℃로 냉각한다. 반응액에 디에틸타트레이트 7gr(0.1eq)를 온도를 유지하면서 투입한다. 반응액에 티타늄 이소프로폭시드 7.67gr(0.08eq)를 투입하고 같은 온도에서 30분간 교반한다. 반응액에 (1R,5S)-5-5-벤질옥시-2-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔 카르복실산 메틸에스터 88gr(0.335mol)를 천천히 투입한 후 30분간 교반한다. 반응액에 산화제인 t-부틸히드로퍼옥시드 45.3gr(1.5eq)를 온도를 유지하면서 천천히 투입한다. 투입이 완료된 후 반응액을 -20℃로 조절한 후 6~7시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 5~10℃로 가온한 후 정밀여과하여 반응물에 존재하는 부산물을 제거한 후 물 500gr을 투입하여 30분간 교반한 후 유기층을 분리한다. 유기층을 포화 소금물 300gr, 10% 중탄산나트륨 300gr으로 연속하여 세척한 후 얻어진 유기층에 소듐설페이트 20gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축하여 연갈색 오일상의 화합물 3-벤질옥시-1-히드록시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복식산 메틸에스터 87gr(93.3%, 화학식 15)를 얻었다. 3-벤질옥시-1-히드록시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복식산 메틸에스터 87gr(0.313mol), 메탄올 400gr 및 테트라히드로퓨란 100gr을 반응기에 투입하고 반응액의 0~5℃로 냉각한다. 소듐보로하이드라이 23.7gr(2eq)을 30분간 온도를 유지하면서 천천히 반응액에 투입한다. 투입이 완료되면 반응액의 온도를 실온으로 조절한 후 12시간 반응한다. 반응이 완료되면 포화 염화암모늄 용액 600gr을 투입하여 30분간 교반한 후 디클로메탄 600gr을 투입하여 30분간 교반한다. 수층에 디클로로메탄 400gr을 투입하여 분리한 후 분리한 유기층을 합한다. 유기층을 물 500gr, 소금물 300gr 및 10% 중탄산나트륨 용액 300gr으로 차례로 세척한다. 얻어진 유기층에 소듐설페이트 20gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축하여 연갈색 오일상의 화합물 (3-벤질-1-히드록시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-메탄올 72gr(92%, 화학식 16)을 얻었다.
(3-벤질-1-히드록시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-메탄올 72gr(0.288mol, 16)과 THF 280gr을 반응기에 투입한 후 NaH 10.4gr(1.5mol)을 반응기에 투입하였다. 반응액을 질소조건하에서 60℃로 가온하여 1-2시간 반응하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 반응액에 벤질브로마이드 51.7gr(1.05mol)및 포타슘아이오드 4.8gr(0.1mol)을 가한 후 실온에서 2시간 반응하였다. 반응이 완료된 후 1N 염산용액으로 pH를 1~1.5로 조절한 후 에틸아세테이트 300gr을 투입하여 추출하고 물 300gr 이용하여 유기층을 세척하였다. 얻어진 유기층에 소듐설페이트 10gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축하여 연노란색의 오일 (3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-메탄올 75gr(76.5%)을 얻었다.
실시예 5. 5-(2-아미노-6-벤질옥시-퓨린-9-일)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-히드록시메틸-시클로펜타놀의 제조(화학식 7)
(3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-메탄올 75gr(0.22mol)과 디메틸포름아미드 375gr을 반응기에 투입한 후 교반하여 완전히 용해한 후 6-벤질옥시-9H-퓨린-2-일아민 53.1gr(1eq, 화학식 6)과 수산화 리툼 일수화물 6.0gr(1.05eq)을 반응기에 투입하고 가온하여 85~90℃에서 15~18시간 반응하였다. 반응이 완료된 후 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄 900gr을 투입하여 30분간 교반하였다. 얻어진 수층에 디클로로메탄 500gr을 투입하여 추출하였다. 유기층을 합한 후 물 500gr, 소금물 500gr으로 유기층을 세척하였다. 얻어진 유기층을 진공하에서 농축한 후 메탄올 300gr을 투입하여 0~5℃로 냉각하였다. 반응액을 3~5시간 교반하여 미황색의 5-(2-아미노-6-벤질옥시-퓨린-9-일)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-히드록시메틸-시클로펜타놀 110gr (86%)을 얻었다.
실시예 6. 5-(2-아미노-6-벤질옥시-퓨린-9-일)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-히드록시메틸-시클로펜타놀의 제조(화학식 7)
(3-벤질-1-히드록시메틸-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-메탄올 72gr(0.288mol, 화학식 16) 디메틸포름아미드 360gr을 반응기에 투입한 후 교반하여 완전히 용해한 후 6-벤질옥시-9H-퓨린-2-일아민 69.5gr(1eq, 화학식 6)과 수산화 리툼 일수화물 7.0gr(1.05eq)을 반응기에 투입하고 가온하여 85~90℃에서 15~16시간 반응하였다. 반응이 완료된 후 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄 800gr을 투입하여 30분간 교반하였다. 얻어진 수층에 디클로로메탄 300gr을 투입하여 추출하였다. 유기층을 합한 후 물 500gr, 소금물 500gr으로 유기층을 세척하였다. 얻어진 유기층을 진공하에서 농축한 후 에탄올 300gr을 투입하여 0~5℃로 냉각하였다. 반응액을 3~5시간 교반하여 미황색의 5-(2-아미노-6-벤질옥시-퓨린-9-일)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-히드록시메틸-시클로펜타 놀 110gr (86%)을 얻었다.
실시예 7. 1S-(1α,2β,3α,5β)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-5-[6-벤질옥시-2-(메톡시트리틸-아미노)-퓨린-9-일]-1-히드록시메틸-시클로펜탄올의 제조(화학식 8)
5-(2-아미노-6-벤질옥시-퓨린-9-일)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-1-히드록시메틸-시클 로펜타놀 110gr(0.189mol)과 디클로로메탄 500gr을 반응기에 투입한 후 0~5℃로 냉각하였다. 반응액에 메톡시트리틸클로라이드 58.4gr(1eq)를 투입하고 20분간 교반한 후 트리에틸아민 57.4gr(3eq)를 온도를 유지하면서 천천히 가하였다. 적가가 완료된 후 같은 온도에서 12~15시간 교반하여 반응을 완료하였다. 반응이 완료되면 반응액의 온도를 실온으로 가온한 후 물 500gr, 포화 소금물 300gr 및 1% 염산용액 500gr으로 각각 유기층을 세척하였다. 얻어진 유기층에 소듐설페이트 10gr을 투입하여 탈수 한 후 유기층을 진공농축한 후 에탄올 500gr을 투입하여 완전히 용해한 후 0~5℃로 냉각하여 5시간 교반하여 생성된 결정을 여과 및 진공 건조하여 연노란색의 1S-(1α,2β,3α,5β)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-5-[6-벤질옥시-2-(메톡시트리틸-아미노)-퓨린-9-일]-1-히드 록시메틸-시클로펜탄올 135gr(93.5%)를 얻었다.
실시예 8. 2R-(2α,3β,5α)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-5-[6-벤질옥시-2-(메톡시트리틸-아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜타논의 제조(화학식 9)
1S-(1α,2β,3α,5β)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-5-[6-벤질옥시-2-(메톡시트리틸-아미노)-퓨린-9-일]-1-히드록시메틸-시클로펜탄올 135gr(0.176mol), 에탄올 150gr과 물 300gr을 반응기에 투입하고 30분간 교반한 후 소듐 페리오데이트 38.6gr(1.02eq)과 아세트산 8.18gr(0.8eq)을 투입하고 실온에서 3시간 반응하였다. 반응이 완료된 후 반응액에 디클로로메탄 300gr을 투입하여 30분간 교반하고 층분리하였다. 유기층을 물 300gr, 포화소금물 200gr 및 10% 중탄산나트륨 200gr으로 순차적으로 세척하고 얻어진 유기층은 진공하에서 농축하여 진한 갈색의 오일을 얻었다. 에틸아세테이트 100gr을 투입하여 실온에서 오일을 용해한 후 n-Hexane 650gr을 천천히 적가하여 결정화 하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 0~5℃로 냉각하여 5시간 교반하여 생성된 결정을 여과 및 진공 건조하여 미황색의 2R-(2α,3β,5α)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-5-[6-벤질옥시-2-(메톡시트리틸-아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜타논 132gr (91%)을 얻었다.
실시예 9-1. 1S-(1α,3α,4β)-[6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-메톡시트리틸-아민의 제조(화학식 10)
a)질소로 충진된 반응기에 디메틸술폭시드 200gr을 투입하고 0~5℃로 냉각한 후 트리페닐포스핀 44gr(1.05eq)과 메틸아이오드 34gr(1.5eq)를 투입하고 2시간 반응한다.
b)질소로 충진된 다른 반응기에 디메틸술폭시드 20gr과 소듐하이드라이드 4gr(1.05eq)를 투입하고 45~50℃로 3시간 교반한다. 반응이 완료되면 0~5℃로 냉각한 후 a) 반응액에 투입하고 30분간 교반한다. 2R-(2α,3β,5α)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-5-[6-벤질옥시-2-(메톡시트리틸-아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜타논 100gr(0.16mol)을 반응액에 투입하고 같은 온도에서 2시간 교반하여 반응을 완료한다. 반응액에 물 300gr을 투입하고 30분간 교반한 후 디클로로메탄 400gr을 투입하여 교반한 후 분리한다. 유기층을 물 200gr과 소금물 200gr으로 순차적으로 세척한 후 농축하여 연갈색의 오일상으로 1S-(1α,3α,4β)-[6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-메톡 시트리틸-아민 91gr(91.2%)를 얻었다.
실시예 9-2. 1S-(1α,3α,4β)-[6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-메톡시트리틸-아민의 제조(화학식 10)
질소로 충진된 반응기에 2R-(2α,3β,5α)-3-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-5-[6-벤질옥시-2-(메톡시트리틸-아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜타논 100gr(0.16mol), 디클로로메탄 500gr과 촉매량의 p-톨루엔술포닉산 1gr을 투입하고 0~5℃로 냉각하였다. 반응액을 30분간 교반한 후 오르쏘포메이트 51gr(3eq)을 1시간 동안 천천히 적가하였다. 반응액을 실온으로 가온한 후 3~5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물 300gr, 10% 중탄산나트륨 200gr 및 소금물 300gr으로 세척한 후 얻어진 유기층을 진공하에서 완전히 농축하여 암갈색의 화합물 [6-벤질옥시-9-(8-벤질옥시-9-벤질옥시메틸-2-메톡시-1,3-디옥사-스피로 [4.4] 논-6-일)-9H-퓨린-2-일]-메톡시트리틸-아민 105gr(93.8%, 화학식 17)를 얻었다.
[6-벤질옥시-9-(8-벤질옥시-9-벤질옥시메틸-2-메톡시-1,3-디옥사-스피로 [4.4] 논-6-일)-9H-퓨린-2-일]-메톡시트리틸-아민 105gr(0.15mol)에 아세트산 200gr, 아세틱 언히드라이드 100gr을 가하고 110~120℃로 가온하여 25~28시간 반응하였다. 반응이 완료되면 60~65℃로 냉각한 후 메탄올 650gr을 투입하고 30분간 교반한다. 교반이 완료되면 진한염산 250gr을 가하여 같은 온도에서 2~3시간 교반한다. 교반이 완료되면 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 500gr과 물 300gr을 투입하여 30분간 교반한다. 유기층을 분리하여 진공하에서 농축하여 갈색의 오일을 얻는다. 오일을 반응기로 이송하고 포화된 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 11.5~12.5로 조절한다. 반응액을 60~65℃로 가온한 후 2~3시간 교반한 후 반응액의 온도를 0~5℃로 냉각한다. 진한염산을 이용하여 중화한 후 디클로로메탄 500gr을 이용하여 추출한다. 물 300gr, 10% 중탄산나트륨 200gr 및 소금물 300gr으로 세척한 후 얻어진 유기층을 진공하에서 완전히 농축하여 암갈색의 화합물 1S-(1α,3α,4β)-[6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-메톡 시트리틸-아민 51gr(54.5%)를 얻었다.
실시예 10. 1S-(1α,3α,4β)-6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일-아민의 제조(화학식 11)
1S-(1α,3α,4β)-[6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일]-메톡 시트리틸-아민 91gr(0.146mol), 디클로로메탄 150gr과 메탄올 150gr을 투입하여 용해한다. 반응액을 0~5℃로 냉각하고 트리프루오르아세트산 300gr을 천천히 투입한다. 온도를 유지하면서 2시간 교반하여 반응을 완료한다. 반응이 완료되면 포화 수산화나트륨으로 중화한다. 반응액에 디클로로메탄 500gr을 투입하고 30분간 교반한다. 물 400gr, 10% 중탄산나트륨 300gr 및 소금물 300gr으로 세척한 후 얻어진 유기층을 진공하에서 완전히 농축하여 갈색의 오일을 얻는다. 에탄올 300gr을 투입하여 오일을 실온에서 교반하여 용해한 후 천천히 0~5℃로 냉각한 후 3시간 교반하고 생성된 결정을 여과, 진공건조하여 미황색의 1S-(1α,3α,4β)-6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일-아민 71gr(89%)를 얻는다.
실시예 11. [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온의 제조(화학식 1)
질소조건하에서 1S-(1α,3α,4β)-6-벤질옥시-9-(4-벤질옥시-3-벤질옥시메틸-2-메틸렌-시클로펜틸)-9H-퓨린-2-일-아민 71gr(0.13mol)과 에탄올 400gr을 반응기에 투입하고 실온에서 30분간 교반하여 완전히 용해한다. 반응액에 팔라듐 3.6gr을 투입하고 수소를 통과하여 10시간 반응하였다. 규조토 10gr을 반응기에 투입하고 20분간 교반한 후 진공하에서 여과하여 잔사를 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축하여 반응액의 부피를 1/2로 조절한 후 100gr 물을 투입한다. 반응액을 천천히 냉각하여 5-10℃에서 4~6시간 교반하여 결정을 얻는다. 얻어진 결정은 0~5℃로 냉각된 에탄올 50gr으로 세척한 후 45℃에서 12시간 진공 건조하여 백색의 목적화합물 [1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온 30gr (83%)을 얻는다. 목적화합물의 순도는 99%이상이다.
앞에서 설명된 본 발명의 일실시예는 본 발명의 기술적 사상을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 기재된 사항에 의하여만 제한되고, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 다양한 형태로 개량 변경하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 개량 및 변경은 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것인 한 본 발명의 보호범위에 속하게 될 것이다.

Claims (6)

  1. ⅰ)하기 화학식 2의 화합물(화학식 2 중 R1은 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기 및 t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상)과 α-히드록시 아세틸할라이드를 반응시켜 화학식 3의 케텐고리 화합물을 수득하는 단계,;
    ⅱ)상기 화학식 3의 케텐고리 화합물을 염기 촉매 존재하에 개환반응 및 환원반응을 진행하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계,;
    ⅲ)상기 화학식 4의 화합물을 에스테르화, 샤프리스 에폭시화, 개환화 및 알콜보호기로서 R2를 도입하는 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계(상기 R2는 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리틸기 및 t-부틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상),;
    ⅳ)상기 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 알킬화 반응을 진행하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계,;
    ⅴ)상기 화학식 7의 화합물에 아민 보호기 R3를 도입하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계(상기 R3은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질, 트리틸기 및 모노메톡시트리틸기로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상),;
    ⅵ)상기 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 케톤화합물 또는 화학식 17의 아세탈화합물을 제조한 후 각각 비티히(Wittig) 반응을 통해 또는 산촉매하에서 화학식 10의 알켄화합물을 수득하는 단계 및
    ⅶ)화학식 10의 화합물을 탈보호기하여 화학식 1의 엔테카비어를 수득하는 단계를 포함한 엔테카비어 제조방법.

    화학식 1
    Figure pat00023

    화학식 2
    Figure pat00024

    화학식 3
    Figure pat00025

    화학식 4
    Figure pat00026

    화학식 16
    Figure pat00027

    화학식 5
    Figure pat00028


    화학식 6
    Figure pat00029

    화학식 7
    Figure pat00030

    화학식 8
    Figure pat00031

    화학식 9
    Figure pat00032


    화학식 17
    Figure pat00033


    화학식 10
    Figure pat00034

    화학식 11
    Figure pat00035
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은 화학식 12의 화합물에 R1의 알콜보호기를 부착하여 화학식 13의 화합물을 수득한 후 탈수반응하여 수득한 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법.
    Figure pat00036
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 벤질기인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 α-히드록시 아세틸할라이드는 α-히드록시 아세틸클로라이드 또는 α-히드록시 아세틸브로마이드인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 ⅶ)단계는 탈아민보호기 반응 진행 후 탈알콜보호기 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 탈알콜보호기 반응은 수소화반응인 것을 특징으로 하는 엔테카비어 제조방법.
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