DK152672B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf ved fjernelse af benzyliden-beskyttelsesgruppen fra 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin.

I DSA-patentskrift nr. 3.948.919, udstedt 6. april 1976, er der beskrevet fremstillingen af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydro-xy-2-t-butylaminoethyl)pyridin (betegnet med det generiske navn pir-buterol, formel IV), en bronchodilatator, ved følgende tre beslægtede reaktionsrækker:

I de ovenstående formler betegner R og R' hver phenyl eller methyl, og Z betegner -CHOH-CH2-NH-C(CH3)3·

Reaktionsrækken IA til IB til IV giver gode udbytter af slutproduktet (IV) med god kvalitet, men har den økonomiske ulempe, at den kræver benzylbromid, et forholdsvis dyrt stof, som reaktant til fremstilling af benzyletheren (IA). Ved hydrogenolytisk fjernelse af benzylgruppen (IB til IV) opnås en vellykket fjernelse af de farvede urenheder.

Reaktionsrækken IIIA til HIB til IV er mindre attraktiv fra et økonomisk standpunkt end reaktionsrækken IIA til IIB til IV som følge af de forholdsvis høje omkostninger, der er forbundet med fremstillingen af reaktant IIIA.

Reaktionsrækken HA til IIB til IV er fri for de ovennævnte ulemper. Ligesom de to andre reaktionsrækker er den imidlertid, navnlig ved drift i stor målestok, undergivet tilstedeværelsen af farvede urenheder i slutproduktet (IV). Disse urenheder opstår under fremstillingen af mellemprodukterne IB, IIB og IIIB og, medmindre de fjernes før omdannelsen af nævnte forbindelser til IV, eller som ved reaktionen IB til IV elimineres ved den hydrogenolytiske fjernelse af benzylgruppen, griber de forstyrrende ind i isoleringen og rensningen af produktet IV.

Beskyttelse af alifatiske hydroxylgrupper ved omdannelse af dem til benzylidenacetaler har fundet udstrakt anvendelse i sukker-og glyceridkemien. Benzylidengruppen kan fjernes ved katalytisk hy-drogenolyse under anvendelse af palladium—trækul (Peat et al., J. Chem.Soc., 1088, 1938) eller ved hydrolyse med en mineralsyre.

Fodor et al., Synthesis, 464-472 (1972) rapporterer anvendelsen af benzylidengruppen som beskyttelsesgruppe for hydroxylgrupper-ne i 2-methyl-5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridin og 2,6-bis-hydroxy-methyl-3-hydroxypyridin, der er mellemprodukter ved fremstillingen af carpyrinsyre og beslægtede pyridiner. Katalytisk hydrogenering af benzylidenacetalen 2-phenyl-6-(11-tetrahydropyranyloxydodecen-l-yl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin ved lavt tryk over platinoxid fjernede ikke benzylidengruppen, men hydrogenerede kun olefingruppen.

I USA-patentskrift nr. 4.011.231, udstedt 8. marts 1977, er der beskrevet fremstillingen af pirbuterol-dihydrochlorid af høj kva- , litet ved en fremgangsmåde, som omfatter omsætning af maleinsyre med 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-di-oxin til dannelse af maleatsaltet deraf, efterfulgt af hydrolyse af dioxinet med overskud af saltsyre. Omdannelse af det således fremstillede dihydrochlorid til f.eks. acetatet ved simpel ombytning er ikke praktisk gennemførlig af økonomiske grunde, idet den kræver et yderligere trin, og udbytterne ikke. er tilfredsstillende.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man hydrogenolyserer den sidstnævnte forbindelse over palladium-på-kul som katalysator i en alkohol med op til 4 carbonatomer som opløsningsmiddel i nærværelse af fra 1 til 30 molækvivalenter vand pr. mol 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyri-do[3,2-d]-1,3-dioxin, hvorefter den hydrogenolyserede reaktions-, blanding filtreres og koncentreres til fjernelse af vandet, hvorefter 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-pyridin opnås som base ved yderligere koncentrering eller fås i form. af et syreadditionssalt ved behandling med mindst den støkiometriske mængde af en syre.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er en modifikation af den i USA-patentskrift nr. 3.948.919 beskrevne reaktionsrække IIA til IIB til IV, ved hvilken modifikation der opnås en betydelig forbedring i udbytte og renhed ved fremstilling af pirbute-rol i stor målestok. I forhold til de i USA-patentskrift nr. 3.948.919 beskrevne fremgangsmåder medfører denne fremgangsmåde en forøget økonomisk fordel. Fremgangsmåden omfatter hydrogenolyse af benzyliden-acetalen 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin IIB til pirbuterol.

Denne.fremgangsmåde giver uventet en fordelagtig, økonomisk, direkte og industrielt anvendelig vej til acetatsaltet eller til andre syreadditionssalte, navnlig med ikke-mineralsyrer, af pirbuterol.

Fjernelse af benzyliden-beskyttelsesgruppen fra IIB ved hydrolyse kræver en stærk syre, fortrinsvis en mineralsyre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, til opnåelse af tilfredsstillende omdannelse til pirbuterol. Sur hydrolyse kan ikke fjerne de tilstedeværende farvede urenheder. Disse urenheder føres over i slutproduktet (IV) og er vanskelige at fjerne. Desuden opnås pirbuterol-produktet som syreadditionssaltet af den til hydrolysen anvendte syre, f.eks. dihydrochloridsaltet.

Omdannelse af dihydrochloridsaltet, eller andet mineralsyre-additionssalt, til acetatet eller andet ikke-mineralsyresalt ved simpel ombytning er ikke økonomisk gennemførlig eller industrielt gen- nemførlig med et tilfredsstillende udbytte af et tilstrækkelig rent produkt. Den foreliggende hydrogenolysefremgangsmåde giver pirbuterol af høj kvalitet som den frie base og muliggør således dets direkte omdannelse til acetatet eller ethvert andet ønsket syreadditionssalt, der ligesom pirbuterol finder anvendelse som bronchodilatator. Ikke-mineralsyrer, såsom eddikesyre eller andre alkansyrer, giver ikke tilfredsstillende fjernelse af benzyliden-beskyttelsesgruppen fra UB og er derfor ikke økonomisk attraktive til dette formål.

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-5.

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse hydro-genolyseres benzylidenacetalen, formel XIB, i nærværelse af pal— ladium-på-kul i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel til fjernelse af benzyliden-beskyttelsesgruppen og dannelse af pirbuterol (formel IV) af høj kvalitet, hvilket reaktionsindifferente opløsningsmiddel er en alkohol med op til 4 carbonatomer. Methanol foretrækkes, da det giver kvantitativ fjernelse af beskyttelsesgruppen, er forholdsvis billigt og let tilgængeligt og kan tjene som reaktionsmedium for efterfølgende saltdannelse. Der ma være vand til stede under hydrogenolysen for at begrænse sidereaktioner mest muligt.

Reaktionen udføres almindeligvis ved en temperatur på fra ca. 20°C til 25°C, hvor den forløber glat og- kvantitativt til det ønskede produkt, pirbuterol. Endvidere svarer denne temperatur i det væsentlige til stuetemperatur og kræver ikke nogen afkøling eller opvarmning. Reaktionstemperaturen er ikke væsentlig. Der kan benyttes lavere eller højere temperaturer, f.eks. fra ca. 10 C til ca. 100 C, men dette indebærer ikke nogen fordele. Tværtimod, fra et synspunkt om omkostninger undgås temperaturer uden for området fra 20 til 25 C.

Hydrogentrykket er ikke væsentligt. Tryk på fra ca. 0,07 til ca. 14 kg/cm^ kan benyttes til fjernelse af beskyttelsesgruppen. Af økonomiske grunde og for at lette driften anvendes der imidlertid i 2 virkelig praksis tryk på fra 1 til 10 kg/cm .

Som katalysator er 50% palladium-pa-kul særlig effektivt med hensyn til at opnå hurtig og fuldstændig fjernelse af benzyli dengruppen.

Den anvendte mængde katalysator er ikke væsentlig for heldig gennemførelse af denne fremgangsmåde. I virkelig praksis har fra ca.

0,01 til ca. 0,10 g palladium pr. gram benzylidenacetal vist sig i høj grad tilfredsstillende til at gennemføre fjernelse af benzyliden-gruppen. Udtrykt i 5% palladium på trækul er dette ækvivalent med fra ca. 0,2 til 2,0 g af 5% palladium på trækul pr. gram benzylidenacetal.

En sidereaktion ved denne hydrogenolyseproces er hydrogenolyse af hydroxylgruppen på p-butylaminoethylgruppen i 6-stillingen. Ved tilstedeværelse af vand under hydrogenolysereaktionen opnår man, at denne sidereaktion begrænses mest muligt eller endog undgås. Medens tilstedeværelsen af vand er væsentlig, kan vandmængden variere fra 1 mol-ækvivalent til så meget som 30 mol-ækvivalenter, baseret på benzylidenacetalen, idet den begrænsende faktor er fortyndingsvirkningen af det tilsatte vand på hastigheden af den ønskede hydrogeno lys er eakt ion . Den foretrukne mængde vand er fra 1 til ca. 20 molækvivalenter. Tilstedeværelsen af mindre mængder vand tjener til formindskelse af denne sidereaktion, men med mindre effektivitet end mængder inden for det ovennævnte område gør det. Større mængder vand er tilbøjelige til at formindske hastigheden for hydrogenolysereaktionen som anført.

Tilstedeværelsen af vand ved hydrogenolysereaktionen til mest mulig begrænsning af den ovennævnte sidereaktion opfyldes bekvemt ved anvendelse af palladium-på-trækul-katalysatoren i form af vand-vædet materiale, f.eks. 50% vandvædet materiale. De ovennævnte katalysatormængder bliver da fra ca. 0,4 til ca. 4,0 g af 5% palladium på trækul, 50% vandvædet, pr. gram benzylidenacetal. Alternativt sættes vandet særskilt til reaktionsblandingen.

Hydrogenolysereaktionsblandingen, der indeholder pirbuterol i form af den frie base, filtreres og koncentreres, sædvanligvis under formindsket tryk, til et lille rumfang til fjernelse af vand og som biprodukt dannet toluen. Til mere effektiv tørring af koncentratet tilsættes der ethanol, sædvanligvis fra ca. 1 til 2 rumfang, og den opnåede opløsning koncentreres. Dette trin gentages om nødvendigt eller ønsket til mere fuldstændig fjernelse af tilstedeværende vand. Ved fuldstændig fjernelse af alle opløsningsmidler og som biprodukt dannet toluen opnås den frie base som et fast stof, der er forholdsvis stabilt ved omgivende temperaturer, f.eks. 20-25°C.

Det ønskede syreadditionssalt af pirbuterol fremstilles let ved at sætte den pågældende syre, f.eks. eddikesyre, til koncentratet. Der tilsættes mindst den støkiometriske mængde. I praksis sæt- tes der op til 10% overskud af syren til koncentratet. For at fremskynde udfældningen af syreadditionssaltet tilsættes syren sædvanligvis som en opløsning i et opløsningsmiddel, f.eks. acetone, i hvilket syreadditionssaltet er uopløseligt. Alternativt sættes nævnte opløsningsmiddel til koncentratet før, efter eller samtidigt med syren.

Det ved denne fremgangsmåde fremstillede pirbuterol er uventet og overraskende fri for farvede urenheder. Den hydrogenolytiske fjernelse af benzyliden-beskyttelsesgruppen giver således et kvantitativt udbytte af pirbuterol af høj kvalitet og muliggør derfor fremstilling af syreadditionssalte af pirbuterol af høj kvalitet. Den muliggør anvendelse af rå benzylidenacetal og fremstilling af et rent debenzyleret produkt. Et yderligere træk ved den hydrogenoly tiske fjernelse af benzyliden-beskyttelsesgruppen er dannelsen af toluen, et biprodukt der let fjernes fra reaktionsblandingen. I modsætning hertil dannes der ved hydrolytisk fjernelse af benzylidengrup-pen benzaldehyd, som vanskeligere fjernes fra reaktionsblandingen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Pirbuterolacetat.

En opløsning af 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin (1,67 kg, 5,09 mol) i methanol (16,7 liter) sættes til en glasforet reaktor påfyldt 5% palladium-på-trækulkatalysator, 50% vandvædet (2,13 kg, 11,6 mol-ækvivalenter vand). Blandingen omrøres, og reaktoren udrenses med nitrogen og derefter med hydrogen. Reaktoren påfyldes hydrogen ved 3,5 kg/cm ved 20-25 C og holdes på dette niveau under hele reaktionstiden på 12 timer.Reaktoren trykaflastes, og reaktionsblandingen filtreres gennem diatomS-jord. (Tyndtlagschromatografi i systemet methylethylketon:eddikesyre? vand [6:1:1 vol/vol] på silicagel GF-plader viste, at hydrogenolysen var fuldstændig). Filterkagen vaskes med methanol (3 x 500 ml), og den samlede vaskevæske og filtrat behandles med aktivt trækul (167 g), omrøres ved 20-25°C i 1 time og filtreres derpå. Et rumfang filtrat indeholdende 1 mol pirbuterol fjernes og koncentreres til ca.

1/3 rumfang under formindsket tryk. Ethanol (2550 ml) sættes til koncentratet, og den opnåede opløsning koncentreres til 1/3 rumfang under formindsket tryk. Tilsætningen af ethanol og koncentreringen gentages 3 eller flere gange til sikring af et vandfrit koncentrat af pirbuterol.

Pirbuterolet omdannes til dets acetatsalt ved tilsætning af en opløsning af iseddikesyre (67,3 g, 1,12 mol) i acetone (6125 ml) til koncentratet. Den opnåede blanding omrøres og opvarmes til 50-55°C og afkøles derefter til stuetemperatur i et vandbad. Acetatsaltet udkrystalliseres og frafiltreres, vaskes med acetone (2 x 500 ml) og tørres i vakuum ved 20-25°C. Udbytte = 222 g (75%), smp. 154-155 c. Analyse: Beregnet for C^2H20<^3N2’('2H4O2: C ^5,99, H 8,05, N 9,33%, fundet: C 56,60, H 8,16, N 9,56%.

Ved omkrystallisation af ethanol opnås en analytisk prøve: Analyse: Fundet: C 56,04, H 8,05, N 9,33%.

Den resterende methanolopløsning af pirbuterol koncentreres på den ovenfor beskrevne måde, og ethanol-pirbuterol-koncentratet behandles med den støkiometriske mængde fumarsyre, og blandingen om-røres og opvarmes til 60°C. Fumaratsaltet fælder ud, og opslemningen omrøres og henstilles til afkøling til 25°C. Den afkøles derefter i et isbad til 5°C, granuleres i 30 minutter og filtreres derpå. Filterkagen vaskes med ethanol og tørres i en ovn med tvungen luftcir— kulation ved 50°C (73% udbytte baseret pa den antagelse, at der er 4,09 mol pirbuterol i koncentratet). Produktet er hemifumaratmono-ethanolatsaltet. Smp. 135-136°C (sønderdeling).

Analyse: Beregnet for ci2H20°3N2’1//2 C4H4°4*C2H5OH: C 55,80, H 8,19, N 8,14%, fundet: C 55,72, H 8,25, N 8,06%.

Eksempel 2

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, idet der dog anvendes 0,049 mol 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyri-do[3,2-d]-1,3-dioxin, 160 ml methanol som opløsningsmiddel, 20,38 g 5% palladium-på-trækul, 50% vandvædet (11,5 mol-ækvivalenter vand) og et hydrogentryk på 3,5 kg/cm2 ved 22°C i 22,5 timer til opnåelse af 100% omdannelse til pirbuterol.

Ved behandling af ethanolkoncentratet, opnået som beskrevet i eksempel 1, med 0,055 mol iseddikesyre opnas 73% udbytte af pirbute— rolacetat.

Eksempel 3

Pirbuterolacetat (ved hydrogenolyse under anvendelse af 1 mol-ækvivalent vand).

En opløsning af 2—phenyl—6—(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin (8,046 g, 0,0245 mol) i methanol (80 ml) sættes til en 500-ml højtryksflaske påfyldt tør 5% palladium-på-træ-kul-katal-ysator (5,095 g) og vand (0,45 ml, 1 mol-ækvivalent). Blandingen omrøres, og reaktoren udrenses først med nitrogen og derefter med hydrogen. Reaktoren påfyldes hydrogen ved 3,5 kg/cm ved 20-25 C og holdes på dette niveau under hele reaktionstiden på 24 timer. Reaktoren trykaflastes, og reaktionsblandingen filtreres gennem diatoméjord. Filterkagen vaskes med methanol (2 x 30 ml), den samlede vaskevæske og filtrat behandles med aktivt kul (0,6 g), omrøres ved 20-25°C i 15 minutter og filtreres derefter gennem diatoméjord. Filterkagen vaskes med ethanol (2 x 12,5 ml), og det samlede filtrat og vaskevæske koncentreres under formindsket tryk til et rumfang på ca. 25 ml.

Iseddikesyre (1,618 g, 0,02695 mol) i acetone (1,50 ml) sættes til koncentratet, og den opnåede blanding omrøres og opvarmes til 50-55°C. Den afkøles derefter til stuetemperatur natten over og derpå til 0-5°C. Opløsningen koncentreres derefter under formindsket tryk til en olie (da der ikke indtrådte krystallisation), og der sættes chloroform (100 ml) til olien. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, og acetatsaltet frafiltreres, vaskes med chloroform (2 x 15 ml) og tørres. Udbytte = 7,0 g (95,1%), smp. 152-154°C.

Eksempel 4

Fremgangsmåden ifølge eksempel 3 gentages, idet der dog anvendes de nedenfor anførte vandmængder.

Acetatet udkrystalliserede af koncentratet ved afkøling. Det forholdsvis lave udbytte skyldes ufuldstændig fjernelse af vandet fra koncentratet før dannelse af acetatsaltet.

NMR viser tilstedeværelsen af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(2-t-bu-tylaminoethyl)pyridin som urenhed.

^a· Dioxin = 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin. ^vand tilsat særskilt; katalysator tilsat i tør tilstand.

I hvert enkelt tilfælde fremstilles der pirbuterol af høj kvalitet.

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydro-xy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin eller syreadditionssalte heraf ved fjernelse af benzyliden-beskyttelsesgruppen fra 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin, kendetegnet ved, at man hydrogenolyserer den sidstnævnte forbindelse over palladium-på-kul som katalysator i en alkohol med op til 4 carbonatomer som opløsningsmiddel i nærværelse af fra 1 til 30 molækvivalenter vand pr. mol 2-phenyl-6-(l-hydroxy-2-t-bu-tylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin, hvorefter den hydrogeno-lyserede reaktionsblanding filtreres og koncentreres til fjernelse af vandet, hvorefter 2-hydrcxymethyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butyl-aminoethyl)pyridin opnås som base ved yderligere koncentrering eller fås i form af et syreadditionssalt ved behandling med mindst den støkiometriske mængde af en syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at palladium-på-kul anvendes som 50% vandvædet materiale.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hydrogenolysen udføres ved omgivelsernes temperatur ved et 2 hydrogentryk på fra 1 til 10 kg/cm .

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er methanol.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, k e n -detegnet ved, at syren er eddikesyre.