KR20080104314A

KR20080104314A - Ｌ-핵산 유도체 및 그의 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080104314A
Application number: KR1020087022483A
Authority: KR
Inventors: 자케 세르퀴; 마이클 폴크스; 토마스 하인츠; 다니엘 니더러; 베아트 슈미츠
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-03-15
Filing date: 2007-03-15
Publication date: 2008-12-02
Also published as: JP2009530251A; WO2007104793A3; WO2007104793A2; EP2007784A2; BRPI0709401A2; AU2007224441A1; US20090018325A1; CN101400688A; IL193529A0; CA2643748A1; RU2008140385A; MX2008011719A

Abstract

유용한 신규 중간체 화합물로서 2,2'-안히드로-1-(ß-L-아라비노푸라노실)티민을 생성하는 신규한 방법이 발견되었다. 2,2'-안히드로-1-(ß-L-아라비노푸라노실)티민으로부터 티미딘을 생성하는 신규한 방법도 추가로 발견되었다. 이들 방법에 따라 지금까지는 어려웠던 다양한 L-핵산 유도체의 합성이 가능하다.

L-핵산 유도체, ß-L-티미딘, L-아라비노아미노옥사졸린

Description

Ｌ-핵산 유도체 및 그의 중간체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING L-NUCLEIC ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF}

본 발명은 의약으로서 유용한 L-핵산 유도체의 합성 뿐만 아니라 그의 중간체의 합성에 대한 개선된 방법에 관한 것이다.

최근, L-핵산 유도체가 의약으로서 그의 바람직한 효과로 인해 추구되고 있다. 그러나, L-핵산 유도체는 실질적으로 자연 발생하지 않는 비천연 생성물이며, 동일물을 생성하기 위한 원료이다. L-아라비노스가 일반적으로 L-핵산 유도체의 합성에서 원료로서 사용되어 왔다. L-아라비노스를 사용하여 출발한 다양한 방법은 안전성 및 비용 효율성에 근거할 때 산업상 수행하기에는 길고 복잡한 단계인 것으로 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Nucleosides & Nucleotides, 18(2), 187-195 (1999); Nucleosides & Nucleotides, 18(11), 2356 (1999)] 참조).

티미딘 유도체는 D-핵산 중간체, 예컨대 2,2'-안히드로-1-(ß-D-아라비노푸라노실)을 사용하여 개발되어 왔다 (JP-A-6-92988호; JP-A-2-59598호, 문헌 [J. Org. Chem., 60(10), 3097 (1995)]). L-핵산 중간체도 또한 EP1348712호, US4914233호 및 WO03/087118호에서 사용되었다.

그러나, 이들 방법은 최고의 비용 효율성 및 산업상 이용가능성의 직접 수준 을 충족시키지 못한다.

미쯔이 케미칼즈 인크.(Mitsui Chemicals Inc.)는 L-핵산의 합성에서 중간체로서 유용한 2,2'-안히드로-1-ß-L-아라비노스푸라노실)티민 및 2,2'-안히드로-5,6-디히드로시클로우리딘의 제조 방법을 보고하였다 (PCT 공보 번호 WO 02/044194호; EP 1348712 A1호).

7-단계의 미쯔이 방법은 다음을 포함한다;

(a) L-아라비노스 (1)와 시안아미드를 반응시켜 L-아라비노아미노옥사졸린 (2)을 제공하는 단계

,

(b) L-아라비노아미노옥사졸린 (2)과 아크릴산 유도체 (3)를 반응시켜 L-아라비노아미노옥사졸린 유도체 (4)를 합성하는 단계

(식 중, R1은 저급 알킬기이고, X는 브롬, 메실레이트 또는 아세테이트 유도체, 염소, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기임)

(식 중, X 및 R1은 상기에 주어진 바와 동일한 정의를 가짐),

(c) 염기와 L-아라비노아미노옥사졸린 유도체 (4)를 반응시켜 L-2,2'-안히드로핵산 유도체 (5)를 합성하는 단계

,

(d) L-2,2'-안히드로핵산 유도체 (5)를 이성질체화하여 2,2'-안히드로-1-ß-L-아라비노푸라노실)티민 (6)을 합성하는 단계

,

(e) 2,2'-안히드로-1-(ß-L-아라비노푸라노실)티민 (6)을 할로겐화 및 후속적인 보호, 또는 보호 및 후속적인 할로겐화, 또는 할로겐화와 보호를 동시에 수행하여 화합물 (7)을 형성하는 단계

(식 중, R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록실기에 대한 보호기이고, X는 할로겐임),

(f) 화합물 (7)을 화합물 (8)로 탈할로겐화하는 단계

, 및

(g) 화합물 (8)을 탈보호하여 ß-L-티미딘 (9)을 합성하는 단계

.

<발명의 개요>

대규모 생산에 보다 용이하게 적용되는 방법을 갖는 것이 요망되므로, ß-L-티미딘 (9)을 대규모로 제조하는 신규한 효율적인 방법을 개발하였고, 이를 본원에 개시한다.

놀랍게도, 본 발명은 L-2,2'-안히드로핵산 유도체를 생성하는 이전 방법을 개선한다. 한 측면에서, 2,2'-안히드로-1-(ß-L-아라비노푸라노실)티민 (6)을 생성하는 고리화 및 이성질체화 조건을 개선하였다. 그 결과, 선행 기술에서 대규모 생산에 적합하지 않은 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 대신 결정화에 의한 단리가 가능하다. 열적으로 불안정하고 잠재적으로 돌연변이를 유발하는 화합물 (7)은 고체 형태로 단리되지 않고, 에틸아세테이트 내 용액으로 취급된다. 화합물 (7)의 에틸아세테이트 용액을 후속적인 수소화 단계에서 바로 사용하여 화합물 (8)을 형성할 수 있다.

또다른 측면에서, 이전의 고리화 및 이성질체화 조건은 아세트산으로 중화된 고리화 용액을 수소 분위기하 80 ℃에서 물 중 팔라듐 알루미나의 현탁액에 첨가하는 것을 포함하였다. 실험 결과, 반응이 매우 빠르며 주요 부산물이 시간이 경과함에 따라 증가된 양으로 형성되는 것으로 나타난다. 부산물 (하기 화학식 A )은 생성물의 가수분해에 기인한다. 본 발명은 생성된 부산물의 양을 유의하게 감소시키고, 규모 확대에 대한 적합성을 증가시키며, 출발 용액의 pH를 포함한 다양한 파라미터의 조절, 온도 감소 및 수행 온도 동안 혼합에 필요한 시간의 유의한 단축으로 비용을 절감시킨다.

수행 온도를 감소시킴으로써, 외견상 소량이라 이전에는 무시되던 또다른 부산물이 LC-MS에 의해 부분입체이성질체 혼합물로서 생성물 + 2H (하기 화학식 B )인 것으로 확인되었다.

B의 구조는 합성에 의해 확인되었다. 이 부산물은 "수소화" 시간에 따라 증가하지 않으며, 출발 물질에서 엑소-이중 결합의 수소화로 형성이 설명될 수 있다. 상기 부산물의 UV 흡수는 포화 생성물의 UV 흡수보다 5배 약하다.

이성질체화는 수소하에 임의의 온도에서 수행된다. 보다 낮은 온도가 가수분해를 감소시키고, 5,6-디히드로 부산물의 양을 증가시킨다. 이성질체화/수소화의 비는 실온에서 80/20이고, 65 내지 80 ℃에서 대략 95/5이다. 65 ℃에서, 가수분해를 1％ 미만의 수준으로 조절하기 위해서는 1시간의 첨가 시간 및 1시간 미만의 교반 시간이 요구된다.

경쟁 수소화를 감소시키기 위한 다양한 이성질체화 조건을 시험하였고, 이는 다음과 같다;

방법 1) 촉매 현탁액을 수소 분위기에서 활성화시킨다. 수소 유동을 유지시키고, 고리화 용액을 첨가한다.

방법 2) 촉매 현탁액을 수소 분위기에서 활성화시킨다. 출발 물질 5 의 용액을 주어진 양의 유리 H₂를 함유하는 대기에 첨가한다.

방법 3) 촉매 현탁액을 수소 분위기에서 활성화시키고, 이어서 반응기를 질소로 퍼징하여 모든 유리 수소를 제거한다. 고리화 용액을 질소하에 첨가한다.

방법 1에서, 촉매 (10％ w/w)를 실온에서 15분 동안 수소 유동 중 물에 현탁한다. 이어서, 상기 혼합물을 수행 온도로 가열하고, 고리화 용액을 항온 및 느린 수소 유동하에 약 45 내지 60분에 걸쳐 첨가한다.

결과 (촉매: 알루미나 상 Pd 5％)
온도	첨가 5분 후 잔여 출발 물질％	반응 종료시 디히드로 부산물％ (HPLC)
25 ℃	20％ (60분 후 0％)	18％
45 ℃	5％ (30분 후 0％)	9％
55 ℃	0％	6.5％
65 ℃	0％	4％
75 ℃	0％	2.7％

형성된 디히드로 부산물의 양을 최소화하기 위해서는 60 ℃를 초과하는 온도가 필요하다. 상기 온도에서 반응은 자발적이며, 반응을 완료하기 위해서 단지 추가의 수 분 동안의 교반만이 요구된다. 그러나, 65 ℃를 초과하는 온도는, 보다 높은 온도 (65 내지 75 ℃)에서 일부 가수분해가 발생하므로 바람직하지 않다. 65 ℃에서 주요 목적은 가수분해를 피하고, 첨가 중에 반응 온도를 유지하는 것이다. 용액의 첨가 시간은 냉각된 용액을 첨가하는 동안 온도를 유지하기 위해서 30분 보다 길어야 한다. IT 65 내지 75 ℃에서 다른 실험은 디히드로 부산물에 대한 낮은 재생산성을 나타내며, 그 값은 4 내지 10％ 사이에서 다양하다. 파라미터, 예컨대 교반 속도 및 유리/흡수 수소의 양이 또한 역할을 할 수 있다. 다른 촉매, 즉, 탄소 상 Pd, BaSO₄ 상 Pd, Pd(OH)₂, 알루미나 상 Rh를 시험하였지만, 알루미나 상 Pd보다 불량하게 수행되었다.

방법 3에서, 촉매 (10-30％ w/w)를 실온에서 15분 동안 수소 유동하 물에 현탁한다. 이어서, 상기 혼합물을 수소하에 수행 온도로 가열한다. 수소 유동을 15분 동안 질소 유동으로 대체하고, 고리화 용액을 항온 및 느린 질소 유동하에 45 내지 60분에 걸쳐 첨가한다.

결과 (촉매: 알루미나 상 Pd 5％)
온도/촉매량	첨가 5분 후 잔여 출발 물질％	반응 종료시 디히드로 부산물％ (HPLC)
70 ℃ / 10％	24％	3.7％
70 ℃ / 20％	5％	3.2％
70 ℃ / 25％	0％	2.9％
55 ℃ / 25％	0％	3.0％
45 ℃ / 25％	0％	2.6％
35 ℃ / 25％	31％ (40분 후 4％)	3.8％

상기 이성질체화는 질소 분위기에서 수행되지만, 예상한 바와 같이, 보다 많은 촉매량이 필요하다. 70 ℃에서 10％ 촉매 사용시 전환율은 단지 76％이며, 이어서 수소를 투입하여 반응을 완료해야 한다. 디히드로-부산물이 여전히 존재하지만, 약 3％의 보다 낮고 재생가능한 양이다. 상기 표의 결과는 Pd/알루미나 촉매를 사용하여 얻어졌다.

놀랍게도, 본 발명은 L-2,2'-안히드로핵산 유도체를 생성하는 이전 방법을 개선한다. 구체적으로, 이전의 브롬화 및 수소화 조건은 에틸 아세테이트/DMF (브롬화)에서 메탄올 (수소화) 및 이소프로필 알코올 (결정화)로의 여러 용매 교환을 포함하였다. (ß-L-3',5'-디아세틸-2'-브로모티미딘)의 결정화를 억제하는 DMF를 증류 또는 추출로 제거하여 결정질 (ß-L-3',5'-디아세틸-2'-브로모티미딘)의 허용가능한 수율을 달성해야 한다. DMF 제거는, DMF를 증류 제거하는 조건하에서 (ß-L-3',5'-디아세틸-2'-브로모티미딘)이 충분히 안정하지 않아 대규모로 실행하기가 어렵다. 놀랍게도, 용매 교환 및 잠재적으로 돌연변이를 유발하는 (ß-L-3',5'-디아세틸-2'-브로모티미딘)의 결정질 형태의 단리를 피하면서 브롬화 및 수소화를 모두 에틸 아세테이트 단독에서 달성할 수 있다는 것이 발견되었다.

에틸 아세테이트에서의 수소화를 성공시키기 위해서, 용매로서 물에 용해된 아세트산나트륨의 존재가 필요하다. 건조 에틸 아세테이트에서 및 고체 아세트산나트륨 또는 다른 염기의 존재에서는 "부산물" C 형성이 관찰된다.

부산물의 화학식

에틸 아세테이트에서 다양한 수소화 실험의 결과 수소화
촉매	염기	당량	시간 25 ℃	생성물 (HPLC)	부산물 C (HPLC)
Pd/Alox 5％ 15837/92	트리에틸아민	1.0	14시간	88.7	8.6
Pd/Alox 5％ 15334/14	없음	_	21	미량	_	94.4％ 출발 물질
Pd/Alox 5％ 15334/50	NaOAcx3 H₂O (고체)	1	18	82.1	9.5
Pd/Alox 5％ 15349/16	4％ NaOAc 용액	1	6	95.4	1.3
Pd/Alox 5％	10％ NaOAc 용액	1

본 발명을 하기 실시예로 보다 상세히 기재한다. 그러나, 본 발명은 결코 이에 제한되지 않는다.

실시예 1

2-아미노-6-L-아라비노푸라노[1',2':4,5]옥사졸린 ( 2 )의 생성

L-아라비노스 (9 kg)를 실온에서 교반하면서 DMF (42.15 L)에 현탁하고, 물 (6.25 kg) 중 50％ 시아나미드를 1 kg 분량으로 첨가하였다. 첨가 중에 발열이 관찰되고, 온도는 30 ℃로 증가하였다. 상기 현탁액을 50 ℃로 가온하고, 1시간 동안 가열하였다. 물 (370.2 g) 중 28％ 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 온도는 8시간 동안 60 ℃로 증가하였다. 이 시간 동안, 상기 혼합물은 탁한 베이지색 용액으로 변하고, 이어서 결정화되었다. 8시간 후, 상기 반응물을 1시간에 결쳐 20 ℃로 냉각하고, 10시간 동안 20 ℃에서 유지하였다. 아세트산 및 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 45분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 현탁액을 0 ℃로 추가 냉각하고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 생성물 2 를 에탄올로 세척하고, 진공 오븐 내 45 ℃에서 건조하였다.

실시예 2

에틸 2-(클로로메틸)아크릴레이트의 합성

질소 불활성 분위기하 10 ℃에서 에틸(히드록시메틸)아크릴레이트 (30.73 mol)에 8 내지 10 ℃의 내부 온도를 유지하면서 염화티오닐 (35.34 mol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 추가의 15분 동안 교반하고, 이어서 1시간에 걸쳐 서서히 75 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 추가의 2시간 동안 75 ℃에 서 유지하고, 이어서 헵탄을 적가하였다. 이어서, 과량의 염화티오닐을 제거하면서 상기 헵탄을 두 번에 나누어서 증류 제거하였다. 조질의 클로라이드 3 을 다음 단계에서 바로 사용하였다.

실시예 3

4 를 생성하기 위한 L-아라비노아미노옥사졸린의 N-알킬화

이전 반응으로부터의 조질의 클로라이드 ( 3 )를 25 ℃에서 디메틸아세트아미드에 용해하였다. 화합물 2 를 나누어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성물을 서서히 결정화하였다. 상기 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하고, 추가의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 결정화된 생성물을 여과하고, 톨루엔/에탄올 1:1로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐 내 45 ℃에 밤새 건조하여 화합물 4 를 수율 52.6％로 수득하였다.

실시예 4

L-2-2'-안히드로핵산 유도체 5 를 생성하기 위한 L-아라비노아미노옥사졸린 ( 4 )의 고리화 및 2,2'-안히드로-1-(ß-L-아라비노푸라노실)티민 ( 6 )을 생성하기 위한 L-2-2'-안히드로핵산 유도체의 이성질체화

물 중 4 및 p-메톡시페놀의 용액을 빙조에서 8 내지 10 ℃로 냉각하였다. 탄산칼륨을 교반하면서 1시간에 걸쳐 첨가하고, 상기 용액을 0 내지 2 ℃로 냉각하였다. 생성된 용액을 4시간 이상 교반하였다. 0 내지 4 ℃의 온도를 유지하면서 2 몰 HCl-용액을 적가하였다. 강한 기체 발생과 함께 상기 용액을 탈기하고, 생성된 용액의 pH는 대략 6이었다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하여 5 의 수용액을 수득하였다.

개별 용기에서 산화알루미늄 상 Pd (5％)를 질소 분위기하 물에 현탁하였다. 상기 용기를 10분 동안 수소로 퍼징하였다. 수소 분위기하에 상기 혼합물을 대략 1시간에 걸쳐 60 내지 65 ℃로 가열하였다. 이어서, 수소 유동을 중지시키고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 60 ℃가 넘는 온도를 유지하면서 상기 현탁액에 5 의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 또다른 10분 동안 수소로 퍼징한 후, 이어서 추가 2분 동안 질소로 퍼징하였다. 질소 및 이어서 수소를 이용한 추가의 퍼징 주기를 수행하였다. 배치를 실온으로 냉각하고, 질소로 다시 퍼징하고, 여과하였다. 2 몰 수성 HCl을 사용하여 용액의 pH를 대략 6.5로 조정하였다. 용매를 진공에서 제거하여 슬러리를 수득하였다. 에탄올을 첨가하고, 염을 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 0 ℃로 냉각하고, 여과하고, 건조한 후 6 의 백색 결정을 수율 74.3％로 수득하였다.

실시예 5

ß-L-티미딘 ( 9 )의 합성

2,2'-안히드로-1-ß-L-아라비노푸라노실 티민) 유도체 6 30.3 g을 25 ℃에서 디메틸 포름아미드 (277 mmol) 20.3 g을 갖는 에틸 아세테이트 150 ml에 현탁하였다. 브롬화아세틸 (277 mmol) 34.1 g을 30분 이내에 60 ℃에서 첨가하였다. 60 ℃에서 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 25 ℃ IT로 냉각하고, 기체 발생이 더이상 관찰되지 않을 때까지 (약 15분) 25％ 수성 중탄산칼륨으로 처리하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 염화나트륨 수용액 20 ml (20％)로 세척하였다.

유기상 (ß-L-3',5'-디아세틸-2'-브로모티미딘 7 함유)에 물 248 ml 중 5％ 팔라듐/산화알루미늄 5 g, 아세트산나트륨 10.33 g의 현탁액을 첨가하고, 생성된 용액을 25 ℃에서 약 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 수성상을 분리하고, 물 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 물 상을 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 진공내 60 ℃에서 증발시켰다. 얻어진 오일성 잔류물을 70 ℃에서 이소프로필 알코올 230 ml에 용해하였다. 생성된 용액을 50 ℃에서 시딩하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 -5 ℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 냉각된 이소프로필 알코올로 세척한 후, 생성물을 60 ℃에서 밤새 건조하였다.

ß-L-3',5' 디아세틸티미딘 8 (75 mmol) 24.5 g 및 30％ 수산화나트륨 (7.5 mmol) 1 g을 에탄올 90 ml에서 약 48시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 아세트산 (8.8 mmol) 0.53 g을 첨가하고, 온도를 76 ℃에서 30분 동안 유지하였다. 상기 혼합물을 -5 ℃로 냉각하였다. 형성된 조 생성물 9 를 여과 제거하고, 세척하고, 60 ℃에서 밤새 건조하였다.

조질의 ß-L-티미딘 ( 9 ) 8.16 g을 환류 온도 (78 ℃)에서 에탄올/물 93:7 (G/G) 101.2 g에 용해하였다. 상기 용액을 약 40 ℃로 냉각하고, 용매의 일부 (대략 68.5 g)를 진공하에 증류 제거하였다. 형성된 현탁액을 7 ℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 순수한 생성물을 여과에 의해 단리하고, 세척하고, 진공내 60 ℃에서 밤새 건조하였다.

Claims

(a) 하기 화학식 2로 나타낸 L-아라비노아미노옥사졸린과 하기 화학식 3으로 나타낸 아크릴산 유도체를 반응시켜 하기 화학식 4로 나타낸 L-아라비노아미노옥사졸린 유도체를 합성하는 단계

<화학식 2>

<화학식 3>

(식 중, R1은 저급 알킬기이고, X는 염소, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기임)

<화학식 4>

(식 중, X 및 R1은 상기에 주어진 바와 동일한 정의를 가짐),

(b) 염기와 화학식 4로 나타낸 L-아라비노아미노옥사졸린 유도체를 반응시켜 하기 화학식 5로 나타낸 L-2,2'-안히드로핵산 유도체를 합성하는 단계

<화학식 5>

,

(c) 화학식 5로 나타낸 L-2,2'-안히드로핵산 유도체를 이성질체화하여 하기 화학식 6으로 나타낸 2,2 안히드로-1-(ß-L-아라비노푸라노실)티민을 합성하는 단계

<화학식 6>

,

(d) 화학식 6으로 나타낸 2,2'-안히드로-1-(ß-L-아라비노푸라노실)티민을 할로겐화 및 후속적인 보호, 또는 보호 및 후속적인 할로겐화, 또는 보호와 할로겐화를 동시에 수행하여 하기 화학식 7로 나타낸 2' 위치-할로겐화된 L-티미딘 유도체를 용액 상태로 합성하는 단계 (단, 화학식 7의 화합물은 용액으로부터 단리되지 않음)

<화학식 7>

(식 중, R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록실기에 대한 보호기임),

(e) 용액 상태인 화학식 7로 나타낸 화합물을 탈할로겐화하여 하기 화학식 8로 나타낸 L-티미딘 유도체를 합성하는 단계

<화학식 8>

(식 중, R2 및 R3은 상기에 주어진 바와 동일한 정의를 가짐), 및

(f) 화학식 8로 나타낸 화합물을 탈블로킹화 및 결정화하여 하기 화학식 9로 나타낸 L-티미딘을 합성하는 단계

<화학식 9>

를 포함하는, L-티미딘 (9)을 생성하는 방법.
하기 화학식 6으로 나타낸 2,2'-안히드로-1-(베타-L-아라비노푸라노실)티민을 할로겐화 및 후속적인 보호, 또는 보호 및 후속적인 할로겐화, 또는 보호와 할로겐화를 동시에 수행하여 하기 화학식 7로 나타낸 2' 위치-할로겐화된 L-티미딘 유도체를 용액 상태로 합성하고, 화합물 (7)을 탈할로겐화하며, 용액 상태인 상기 화합물 (7)을 결정화하여 하기 화학식 8로 나타낸 L-티미딘 유도체를 합성하는 것을 특징으로 하는, 2' 위치-할로겐화된 L-티미딘 유도체를 생성하는 방법;

<화학식 6>

<화학식 7>

(식 중, R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록실기에 대한 보호기이고, X는 a 할로겐 원자임)

<화학식 8>

(식 중, R2 및 R3은 상기에 주어진 바와 동일한 정의를 가짐).
용액 상태인 하기 화학식 7로 나타낸 화합물을 탈할로겐화 및 결정화하여 (단, 상기 화합물은 상기 용액으로부터 단리되지 않음) 하기 화학식 8로 나타낸 L-티미딘 유도체를 합성하는 것을 특징으로 하는, L-티미딘 유도체를 생성하는 방법;

<화학식 7>

(식 중, R2 및 R3은 각각 독립적으로 히드록실기에 대한 보호기이고, X는 a 할로겐 원자임)

<화학식 8>

(식 중, R2 및 R3은 상기에 주어진 바와 동일한 정의를 가짐).