RU2388753C2 - Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана - Google Patents

Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана Download PDF

Info

Publication number
RU2388753C2
RU2388753C2 RU2007109330/04A RU2007109330A RU2388753C2 RU 2388753 C2 RU2388753 C2 RU 2388753C2 RU 2007109330/04 A RU2007109330/04 A RU 2007109330/04A RU 2007109330 A RU2007109330 A RU 2007109330A RU 2388753 C2 RU2388753 C2 RU 2388753C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvent
Prior art date
Application number
RU2007109330/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007109330A (ru
Inventor
Идгар И. МИРАНДА (US)
Идгар И. МИРАНДА
Корнелис ВЛАР (US)
Корнелис ВЛАР
Джингианг ЖУ (US)
Джингианг ЖУ
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of RU2007109330A publication Critical patent/RU2007109330A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2388753C2 publication Critical patent/RU2388753C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II, включающего реакцию смеси соединения формулы IVa и соединения формулы IVb с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии в качестве основания КОН, NaOH и LiOH, восстановителя диалкилфосфита, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида; и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I. Технический результат: разработан новый способ получения соединения, используемого в качестве промежуточного продукта в синтезе ирбесартана. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.

Description

Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способам получения ирбесартана и промежуточных продуктов для него. Ирбесартан представляет собой антагонист рецептора ангиотензина II и пригоден для лечения расстройств, ассоциируемых с ангиотензинном II.
Предпосылки создания изобретения
Ирбесартан является активным антагонистом рецептора ангиотензина II длительного действия, который особенно пригоден для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как повышенное давление и сердечная недостаточность. Ирбесартан имеет следующее строение:
Figure 00000001
и описан Bernhart et al., в патенте США №5,270,317.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к различным способам получения ирбесартана и промежуточных продуктов для него. Один аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединения, пригодного для синтеза ирбесартана, имеющего формулу II, или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000002
включающий реакцию смеси соединения формулы IVa и соединения формулы IVb и возможно соединения формулы IVc
Figure 00000003
с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
Figure 00000004
в присутствии основания и восстанавливающего агента и, возможно, в присутствии катализатора переноса фаз и необязательное превращение соединения формулы II в его фармацевтически приемлемую соль.
Другой аспект данного изобретения предусматривает способ получения соединения формулы I (ирбесартана) или его фармацевтически приемлемой соли из соединений формулы II
Figure 00000001
Дальнейший аспект данного изобретения предусматривает способ получения соединения II в практически чистой форме
Figure 00000002
включающий:
(а) кристаллизацию сырого соединения формулы II с применением по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метилтрет.бутилового эфира и изопропанола, с образованием соединения II в кристаллической форме,
(б) промывку соединения формулы II в кристаллической форме, полученного на стадии (а), по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метилтрет.бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в чистом виде и
(в) возвращение в цикл растворителя, собранного со стадии (б), для кристаллизации сырого соединения формулы II при получении следующей партии, как описано на стадии (а).
Подробное описание изобретения
Сокращения
HPLC - жидкостная хроматография высокого давления
МТВАС - метил-н-трибутиламмония хлорид
МТВЕ - метилтрет.бутиловый эфир
ГРА - изопропиловый спирт
NBS - N - бромсукцинимид
Определения
Термин «алкил» или «алк» относится к линейному или разветвленному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примеры «алкильных» групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н - бутил, трет.бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин «C16 алкил» относится к линейному или разветвленному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет.бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
Термин «катализатор переноса фаз» относится к небольшому количеству химического агента, который приводит к увеличению скорости реакции между химическими группами, расположенными в разных фазах (несмешивающихся жидкостях или твердой и жидкой фазах) за счет экстракции одного из реагентов, наиболее часто аниона, через поверхность раздела фаз в другую фазу, чтобы могла протекать реакция. Эти катализаторы включают соли четвертичного аммония или фосфония (например, соли тетраалкиламмония, где алкилы могут быть одинаковыми или разными), или агенты, которые образуют комплексы с неорганическими катионами (например, краун-эфиры или другие криптанды). Катион катализатора не расходуется во время реакции, хотя анионный обмен имеет место.
Соединения по изобретению могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Ссылка на соединения формул I-V в данном описании подразумевает ссылку и на соли этих соединений, если не указано иное.
Термин «соль(-и)», используемый здесь, обозначает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение содержит как основную группу, например, без ограничения, пиридиновую или имидазольную, так и кислотную группу, например, без ограничения, карбоксильную, могут образовываться цвиттер-ионы («внутренние соли»), которые также охватываются термином «соли», используемым в данной заявке.
Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя другие соли также применяются, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться в процессе синтеза. Соли соединений могут получаться, например, при взаимодействии этих соединений с кислотой или основанием, например, с их эквивалентным количеством в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Соединения по изобретению могут образовать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры солей с кислотами включают ацетаты (например, те, которые образуются с уксусной кислотой или тригалоидуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипинаты, альгинаты, соли аскорбиновой кислоты, аспартаты, бензоаты, бензосульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфосульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, гликогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, гидроксиэтансульфонаты (например, 2-гидроксиэтансульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (например, 2-нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (например, 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукпинаты, сульфаты (такие, как соли, образованные с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Соединения по изобретению могут также образовать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры солей с основаниями включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органических аминов), таких как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образовавшиеся с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил - D-глюкамины, N-метил - D-гликамиды, трет.бутиламины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, - бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепные галоидные соединения (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), аралалкилгалоидные соединения (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.
Пролекарства и сольваты соединений по изобретению также входят в объем изобретения. Используемый здесь термин «пролекарство» обозначает соединение, которое при введении субъекту претерпевает химическое превращение метаболическим или химическим способами с получением соединений формул I-V или их солей и/или их сольватов. Сольваты соединений формул I-V включают, например, гидраты.
Соединения формул I-V и их соли могут существовать в их таутомерной форме (например, как амиды или иминоэфиры). Все такие таутомерные формы также образуют часть данного изобретения.
Все стереомеры по изобретению (например, такие, которые могут существовать благодаря асимметричным атомам углерода в различных заместителях), включая энантиомерные формы и диастереомерные формы, также охвачены данным изобретением.
Отдельные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, не содержать других изомеров (например, чистый или практически чистый оптический изомер, имеющий специфическую активность), или могут представлять собой смеси, например, в виде рацематов, или со всеми другими, или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры соединений по изобретению могут иметь S- или R - конфигурацию, как это определено IUРАС 1974 Recommendations.
Рацемические формы могут быть разрешены физическими методами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение методом хиральной хроматографии на колонках. Индивидуальные оптические изомеры могут быть получены из рацематов любым подходящим методом, включая, без ограничения, обычные методы, такие как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.
Все конфигурационные изомеры соединений по изобретению заявлены или в виде смеси, или в чистой, или в практически чистой форме. Определение соединений согласно данному изобретению охватывает как цис- (Z) и транс- (Е) алкеновые изомеры, так и цис- и транс - изомеры циклических углеводородных или гетероциклических колец.
Согласно изобретению группы и их заместители выбирают так, чтобы обеспечить получение стабильных групп и соединений.
Способы получения
Способы получения соединений формул III показаны на следующих схемах. Растворители, температуры, величина давления и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть легко получены специалистом.
Соединение формулы I (ирбесартан) может быть получено по Схеме 1. Соединение 1 бромируют с получением смеси монобромированного продукта IVa и дибромированного продукта IVb с помощью бромирующего реагента, такого как Br2 или NBS, в среде органического растворителя, такого как CCl4, CHCl3 или CH2Cl2, и необязательно при наличии УФ-света или каталитического количества перекиси бензоила. Трибромированный продукт IVc может быть также получен, если применяют большой избыток брома. Br2 может быть получен in situ по реакции NaBrO3 или H2O2 с HBr в воде. Смесь соединений IVa и IVb и, возможно, IVc может быть моноалкилирована путем обработки соединения V или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии основания, такого как NaH, и в присутствии восстановителя, такого как диалкилфосфит (то есть диэтилфосфит), с получением соединения формулы II. Когда применяют водное основание, такое как водная КОН или водная NaOH, используют также катализатор переноса фаз, такой как тетраалкиламмонийхлорид, в добавление к восстановителю, такому как диалкилфосфит (диэтилфосфит). Восстановитель селективно восстанавливает дибромсодержащее соединение IVb (или трибромсодержащее соединение IVc) до монобромированного соединения IVa, в то время как соединение IVa алкилируется с получением желаемого продукта моноалкилирования. Этот метод может быть применен для смеси соединений IVa, IVb в любом соотношении, то есть соотношение между IVa и IVb может меняться от 1%:99% до 99%:1%, Кроме того, этот метод работает также в присутствии любого количества соединения IVc. Наконец, соединение II реагирует с азидом, таким как NaN3 с получением соединения формулы I.
Схема I
Figure 00000005
Признаки и преимущества данного изобретения более полно видны из следующих примеров, которые приведены для целей иллюстрации и не ограничивают никоим образом объем данного изобретения.
Условия HPLC:
Колонка: Alltima C18 (Alltech 88050), 15,0 см длина ×4,6 мм внутренний диаметр, частицы размером 5 мк;
Температура в колонке: 40°С;
Растворитель А: буферный раствор А - 1,1 г гептансульфокислоты в 1 л воды, pH доводят до 2,5;
Растворитель В: метанол, скорость истечения: 1,2 мл/мин;
Градиент элюирования;
Время, % А%
0 мин 50 50
35 мин 15 85
Детектор: 240 нм
Объем инжекции: 10 мкл
Эти условия HPLC используют в нижеследующих примерах, если иное не оговорено,
Пример 1
Получение соединений формул IVa и IVb:
Figure 00000006
В круглодонную колбу объемом 1000 мл с рубашкой загружали 4'-метилдифенил - 2-карбонитрил (соединение I, 100 г) и CH2Cl2 (500 мл) в атмосфере азота. В колбе Эрленмейера объемом 500 мл, снабженной магнитной мешалкой, растворяли в воде (170 мл) бромат натрия (NaBrO3, 31,2 г). Раствор NaBrO3 перемещали в колбу объемом 1000 мл и охлаждали реакционную смесь до примерно температуры 5°С или менее. В колбу объемом 1000 мл добавляли водный раствор HBr (48%, 105,0 г) и полученную реакционную смесь возвращали в цикл в реактор с УФ - светом. Реакционную смесь выдерживали при температуре, равной 0-20°С, и продолжали цикл, пока реакция не казалась законченной по данным HPLC. Можно добавить дополнительно бромат натрия и бромистый водород. Количества соединения 2 и соединения 3 составляли примерно 80-90% и примерно 10-20%, соответственно. В реакционную смесь добавляли водный раствор метабисульфита натрия (2,0 г в 10 мл воды). Давали фазам осесть и метиленхлоридную фазу промывали водой и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 2
Получение соединения II
Figure 00000007
В трехгорлую колбу объемом 1 л загружали соединение V (134,0 г), МТБАС (5,0 г) и CH2Cl2 (170 мл) и охлаждали до температуры от -5 до 5°С. В эту колбу объемом 1 л добавляли медленно водный раствор КОН (182,6 г в 212 мл воды) и поддерживали температуру реакции при <5°С. В реакционную смесь медленно добавляли раствор соединения IVа и соединения IVb в метиленхлориде из Примера 1, поддерживая температуру равной 0-10°С. При температуре 0-10°С по каплям добавляли диэтилфосфит (39,66 г). Проверяли окончание реакции восстановления и затем можно добавить дополнительно диэтилфосфит.
Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры (20-30°С) и перемешивали, пока реакция не завершилась по данным HPLC. Добавляли воду (150 мл) и разделяли фазы. Органический слой экстрагировали водой (230 мл) и отфильтровывали. Метиленхлорид (который содержал сырое соединение II) отгоняли и замещали примерно 400 мл МТВЕ (можно МТВЕ, полученный после промывки, описанной ниже). После охлаждения происходила кристаллизация (можно добавить затравочные кристаллы) и после дальнейшего охлаждения до температуры ниже 25°С выделяли кристаллы соединения II, промывали МТВЕ и сушили под вакуумом при температуре менее 60°С. Время удерживания при HPLC: 18,126 мин. Обычно выход составляет около 85-88%. Можно также использовать в качестве растворителя для кристаллизации и промывки IPA. Растворитель (а именно МТВЕ или IPA), использованный для промывки кристаллов соединения II, можно вернуть в цикл и применить для кристаллизации сырого соединения II при получении следующей партии. Так как растворитель для промывки содержит соединение II, а также примеси, было неожиданным, что этот растворитель может быть регенерирован и снова использован для кристаллизации сырого соединения формулы II при получении следующей партии без учета степени его чистоты, но приводя к увеличению его выхода.
Пример 3
Получение соединения формулы I
Figure 00000008
В реактор загружали соединение формулы II (1 кг), хлоргидрат триэтиламина (0,713 кг), азид натрия (0,337 кг) и N-метилпирролидинон (2,07 кг) и нагревают реакционную смесь до примерно 122°С при перемешивании. После завершения реакции по данным HPLC реакционную смесь охлаждали до примерно 45°С и добавляли водный раствор гидроокиси натрия (35%, 5,99 кг) и воду (3,0 кг), полученную смесь перемешивали при температуре между примерно 20 и примерно 40°С в течение примерно 0,5 ч. Водную фазу выгружали и обрабатывали органическую фазу толуолом (1,73 кг) и водой (5,0 кг) и перемешивали в течение примерно 0,5 ч при температуре примерно 20-30°С. Толуольную фазу выгружали и обрабатывали водную фазу, промывали этилацетатом (1,8 мг) и обрабатывали водным раствором НС1 до достижения величины pH до примерно 4,8-5,2. Происходило осаждение, и полученную суспензию перемешивали в течение примерно 1 ч при температуре примерно 20-25°С. Собирали осадок и промывали 3 раза водой (1,0 кг ×3). Технический влажный продукт перекристаллизовывали, используя смесь изопропанола (0,393 кг) и воды (4,5 кг). Время удерживания при HPLC: 11,725 мин. Выход соединения I составил примерно 87%.

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000002

включающий реакцию смеси соединения формулы IVa и соединения формулы IVb
Figure 00000009

с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
Figure 00000010

в присутствии в качестве основания КОН, NaOH и LiOH, восстановителя диалкилфосфита, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида; и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановителем является диэтилфосфит.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью соединения формулы V является гидрохлорид.
4. Способ по п.4, отличающийся тем, что основанием является водная КОН, катализатор переноса фаз представляет собой метил-н-трибутиламмония хлорид, восстановитель представляет собой диэтилфосфит и фармацевтически приемлемой солью соединения формулы V является гидрохлорид.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II кристаллизуется из по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение формулы II кристаллизуется из по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что включает промывку соединения формулы II по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола, и возвращение растворителя для промывки в цикл для кристаллизации соединения формулы II.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что он дополнительно включает промывку соединения формулы II по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола, и возвращение растворителя для промывки в цикл для кристаллизации соединения формулы II.
9. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000001

получение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000002

при взаимодействии смеси соединения формулы IVa и соединения (формулы IVb)
Figure 00000009

с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
Figure 00000010

в присутствии основания КОН, NaOH и LiOH в качестве основания, диалкилфосфита в качестве восстановителя, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида, и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль, с последующим взаимодействием соединения формулы II с азидом натрия в присутствии триэтиламина хлоргидрата и N-метилпиролидона с получением соединения формулы I.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль соединения формулы V представляет собой гидрохлорид.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что тетраалкиламмонийхлорид представляет собой метилтри-н.бутиламмоний хлорид и диалкилфосфит представляет собой диэтилфосфит.
12. Способ получения соединения формулы II в практически чистой форме
Figure 00000002

включающий:
(а) кристаллизацию сырого соединения формулы II с применением по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метил трет.бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в кристаллической форме;
(б) промывку соединения формулы II в кристаллической форме, полученного на стадии (а) по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метил трет.-бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в практически чистой форме; и
(в) возвращение в цикл растворителя, использованного для промывки, со стадии (б) для кристаллизации сырого соединения формулы II при получении следующей партии, как описано на стадии (а).
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворителем на стадиях (а), (б) и (в) является метил трет.бутиловый эфир.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворителем на стадиях (а), (б) и (в) является изопропанол.
RU2007109330/04A 2004-08-23 2005-08-23 Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана RU2388753C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60360604P 2004-08-23 2004-08-23
US60/603,606 2004-08-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007109330A RU2007109330A (ru) 2008-09-27
RU2388753C2 true RU2388753C2 (ru) 2010-05-10

Family

ID=35968277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007109330/04A RU2388753C2 (ru) 2004-08-23 2005-08-23 Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7211676B2 (ru)
EP (1) EP1781627B1 (ru)
JP (1) JP5203703B2 (ru)
KR (1) KR101252309B1 (ru)
CN (1) CN101006064B (ru)
AR (1) AR050709A1 (ru)
AT (1) ATE488508T1 (ru)
AU (1) AU2005277162B2 (ru)
BR (1) BRPI0514584A (ru)
CA (2) CA2578409A1 (ru)
DE (1) DE602005024819D1 (ru)
ES (1) ES2357393T3 (ru)
IL (1) IL181464A (ru)
MX (1) MX2007002030A (ru)
NO (1) NO20071254L (ru)
PE (1) PE20060650A1 (ru)
RU (1) RU2388753C2 (ru)
TW (1) TWI346108B (ru)
WO (1) WO2006023889A2 (ru)
ZA (1) ZA200701363B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
GB0700993D0 (en) * 2007-01-18 2007-02-28 Rainbow Engineering Services Novel compounds
US20100063299A1 (en) * 2007-03-06 2010-03-11 Udhaya Kumar Process for Preparing Irbesartan
SI22488A (sl) * 2007-04-24 2008-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalni 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil 1-((2'-cianobifenil-4-il)metil) - 2-etoksi-1h-benz(d)imidazol -7-karboksilat in proces za njegovo pripravo
HUP0900788A2 (en) * 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
US8841458B2 (en) * 2010-03-12 2014-09-23 Nippon Soda Co., Ltd. Compound containing pyridine ring and method for producing halogenated picoline derivative and tetrazolyloxime derivative
CN102807564A (zh) * 2012-08-30 2012-12-05 珠海润都制药股份有限公司 厄贝沙坦的制备方法
CN102898420B (zh) * 2012-09-10 2014-10-29 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种厄贝沙坦的合成路线及制备方法
CN103497178B (zh) * 2013-09-27 2015-04-08 中国药科大学 厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物
CN104744303B (zh) * 2015-02-15 2017-06-23 北京欣奕华科技有限公司 2‑r‑4’‑溴甲基联苯及其制备方法
CN108164434A (zh) * 2017-12-27 2018-06-15 安徽太主科技发展有限公司 一种低成本4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144748A2 (de) * 1983-11-10 1985-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft Imidazolinone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung im Pflanzenschutz
RU2099331C1 (ru) * 1990-03-20 1997-12-20 Санофи N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5541209A (en) 1994-08-22 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative
FR2725987B1 (fr) 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive
US5994348A (en) 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
JP3003030B2 (ja) * 1997-05-26 2000-01-24 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物の製造法
FR2766821A1 (fr) 1997-07-29 1999-02-05 Sanofi Sa Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
FR2780403B3 (fr) 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
CN100418962C (zh) * 2002-10-28 2008-09-17 南京长澳医药科技有限公司 一种厄贝沙坦合成工艺
SI1509517T1 (sl) * 2003-01-16 2008-10-31 Teva Pharma Nova sinteza irbesartana

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144748A2 (de) * 1983-11-10 1985-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft Imidazolinone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung im Pflanzenschutz
RU2099331C1 (ru) * 1990-03-20 1997-12-20 Санофи N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных

Also Published As

Publication number Publication date
US20060041147A1 (en) 2006-02-23
KR101252309B1 (ko) 2013-04-08
PE20060650A1 (es) 2006-07-09
IL181464A (en) 2011-08-31
EP1781627A2 (en) 2007-05-09
CA2754633A1 (en) 2006-03-02
IL181464A0 (en) 2007-07-04
MX2007002030A (es) 2007-03-28
ES2357393T3 (es) 2011-04-26
US7365208B2 (en) 2008-04-29
CN101006064A (zh) 2007-07-25
CN101006064B (zh) 2011-01-26
JP5203703B2 (ja) 2013-06-05
WO2006023889A3 (en) 2006-09-08
JP2008510819A (ja) 2008-04-10
WO2006023889A2 (en) 2006-03-02
BRPI0514584A (pt) 2008-06-17
TW200619205A (en) 2006-06-16
DE602005024819D1 (de) 2010-12-30
CA2578409A1 (en) 2006-03-02
KR20070045275A (ko) 2007-05-02
ATE488508T1 (de) 2010-12-15
NO20071254L (no) 2007-03-22
AU2005277162B2 (en) 2010-12-16
US7211676B2 (en) 2007-05-01
TWI346108B (en) 2011-08-01
EP1781627A4 (en) 2009-09-02
US20070167634A1 (en) 2007-07-19
AU2005277162A1 (en) 2006-03-02
AR050709A1 (es) 2006-11-15
ZA200701363B (en) 2008-06-25
HK1098157A1 (en) 2007-07-13
EP1781627B1 (en) 2010-11-17
RU2007109330A (ru) 2008-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7365208B2 (en) Method for preparing irbesartan and intermediates thereof
KR101257217B1 (ko) 1-(2-할로비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실릭 엑시드 유도체를 제조하는 방법
JP6001112B2 (ja) 1−(2−ハロビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製方法
EP2590943A1 (en) Process and intermediates for preparation of an active ingredient
WO2009121791A1 (en) CONVERSION OF TRYPTOPHAN INTO ß-CARBOLINE DERIVATIVES
EP0406112A1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
HU229188B1 (hu) Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása
US8431717B2 (en) Process for the preparation of 5-(2-ethyl-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole and salts thereof
KR101327866B1 (ko) 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법
HK1098157B (en) A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
JP3845884B2 (ja) N−〔1−(2,4−ジクロロフェニル)エチル〕−2−シアノ−3,3−ジメチルブタンアミドの製造法
JPWO2003080643A1 (ja) トリテルペン誘導体の製造方法
EP2456758B1 (en) A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group
KR101142052B1 (ko) 자나미비어의 제조방법
KR20050062944A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9h-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
CN102267946A (zh) 高光学纯度含手性联萘骨架的α-季碳氨基酸酯类化合物、其制备方法及用途
BE876900A (fr) Procede de production de pyrrolidine-2-ones a partir de 3-pyrroline-2-ones et de production de 3-pyrroline-2-ones
WO2019186260A1 (en) An improved process for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법
KR19980065188A (ko) 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140824