RU2388753C2 - Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана - Google Patents
Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2388753C2 RU2388753C2 RU2007109330/04A RU2007109330A RU2388753C2 RU 2388753 C2 RU2388753 C2 RU 2388753C2 RU 2007109330/04 A RU2007109330/04 A RU 2007109330/04A RU 2007109330 A RU2007109330 A RU 2007109330A RU 2388753 C2 RU2388753 C2 RU 2388753C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title abstract description 10
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical group CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N butylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[NH3+] ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 abstract 1
- -1 4,4-dimethylpentyl Chemical group 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical class CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VRZIRRYINBNMDN-UHFFFAOYSA-N diethyl(trihydroxy)-lambda5-phosphane phosphorous acid Chemical compound C(C)P(O)(O)(O)CC.P(O)(O)O VRZIRRYINBNMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II, включающего реакцию смеси соединения формулы IVa и соединения формулы IVb с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии в качестве основания КОН, NaOH и LiOH, восстановителя диалкилфосфита, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида; и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I. Технический результат: разработан новый способ получения соединения, используемого в качестве промежуточного продукта в синтезе ирбесартана. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способам получения ирбесартана и промежуточных продуктов для него. Ирбесартан представляет собой антагонист рецептора ангиотензина II и пригоден для лечения расстройств, ассоциируемых с ангиотензинном II.
Предпосылки создания изобретения
Ирбесартан является активным антагонистом рецептора ангиотензина II длительного действия, который особенно пригоден для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как повышенное давление и сердечная недостаточность. Ирбесартан имеет следующее строение:
и описан Bernhart et al., в патенте США №5,270,317.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к различным способам получения ирбесартана и промежуточных продуктов для него. Один аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединения, пригодного для синтеза ирбесартана, имеющего формулу II, или его фармацевтически приемлемой соли
включающий реакцию смеси соединения формулы IVa и соединения формулы IVb и возможно соединения формулы IVc
с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
в присутствии основания и восстанавливающего агента и, возможно, в присутствии катализатора переноса фаз и необязательное превращение соединения формулы II в его фармацевтически приемлемую соль.
Другой аспект данного изобретения предусматривает способ получения соединения формулы I (ирбесартана) или его фармацевтически приемлемой соли из соединений формулы II
Дальнейший аспект данного изобретения предусматривает способ получения соединения II в практически чистой форме
включающий:
(а) кристаллизацию сырого соединения формулы II с применением по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метилтрет.бутилового эфира и изопропанола, с образованием соединения II в кристаллической форме,
(б) промывку соединения формулы II в кристаллической форме, полученного на стадии (а), по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метилтрет.бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в чистом виде и
(в) возвращение в цикл растворителя, собранного со стадии (б), для кристаллизации сырого соединения формулы II при получении следующей партии, как описано на стадии (а).
Подробное описание изобретения
Сокращения
HPLC | - жидкостная хроматография высокого давления |
МТВАС | - метил-н-трибутиламмония хлорид |
МТВЕ | - метилтрет.бутиловый эфир |
ГРА | - изопропиловый спирт |
NBS | - N - бромсукцинимид |
Определения
Термин «алкил» или «алк» относится к линейному или разветвленному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примеры «алкильных» групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н - бутил, трет.бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин «C1-С6 алкил» относится к линейному или разветвленному алкановому (углеводородному) радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода, такому как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет.бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
Термин «катализатор переноса фаз» относится к небольшому количеству химического агента, который приводит к увеличению скорости реакции между химическими группами, расположенными в разных фазах (несмешивающихся жидкостях или твердой и жидкой фазах) за счет экстракции одного из реагентов, наиболее часто аниона, через поверхность раздела фаз в другую фазу, чтобы могла протекать реакция. Эти катализаторы включают соли четвертичного аммония или фосфония (например, соли тетраалкиламмония, где алкилы могут быть одинаковыми или разными), или агенты, которые образуют комплексы с неорганическими катионами (например, краун-эфиры или другие криптанды). Катион катализатора не расходуется во время реакции, хотя анионный обмен имеет место.
Соединения по изобретению могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Ссылка на соединения формул I-V в данном описании подразумевает ссылку и на соли этих соединений, если не указано иное.
Термин «соль(-и)», используемый здесь, обозначает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение содержит как основную группу, например, без ограничения, пиридиновую или имидазольную, так и кислотную группу, например, без ограничения, карбоксильную, могут образовываться цвиттер-ионы («внутренние соли»), которые также охватываются термином «соли», используемым в данной заявке.
Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя другие соли также применяются, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться в процессе синтеза. Соли соединений могут получаться, например, при взаимодействии этих соединений с кислотой или основанием, например, с их эквивалентным количеством в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Соединения по изобретению могут образовать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры солей с кислотами включают ацетаты (например, те, которые образуются с уксусной кислотой или тригалоидуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипинаты, альгинаты, соли аскорбиновой кислоты, аспартаты, бензоаты, бензосульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфосульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, гликогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, гидроксиэтансульфонаты (например, 2-гидроксиэтансульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (например, 2-нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (например, 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукпинаты, сульфаты (такие, как соли, образованные с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Соединения по изобретению могут также образовать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры солей с основаниями включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органических аминов), таких как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образовавшиеся с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил - D-глюкамины, N-метил - D-гликамиды, трет.бутиламины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, - бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепные галоидные соединения (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), аралалкилгалоидные соединения (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.
Пролекарства и сольваты соединений по изобретению также входят в объем изобретения. Используемый здесь термин «пролекарство» обозначает соединение, которое при введении субъекту претерпевает химическое превращение метаболическим или химическим способами с получением соединений формул I-V или их солей и/или их сольватов. Сольваты соединений формул I-V включают, например, гидраты.
Соединения формул I-V и их соли могут существовать в их таутомерной форме (например, как амиды или иминоэфиры). Все такие таутомерные формы также образуют часть данного изобретения.
Все стереомеры по изобретению (например, такие, которые могут существовать благодаря асимметричным атомам углерода в различных заместителях), включая энантиомерные формы и диастереомерные формы, также охвачены данным изобретением.
Отдельные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, не содержать других изомеров (например, чистый или практически чистый оптический изомер, имеющий специфическую активность), или могут представлять собой смеси, например, в виде рацематов, или со всеми другими, или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры соединений по изобретению могут иметь S- или R - конфигурацию, как это определено IUРАС 1974 Recommendations.
Рацемические формы могут быть разрешены физическими методами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение методом хиральной хроматографии на колонках. Индивидуальные оптические изомеры могут быть получены из рацематов любым подходящим методом, включая, без ограничения, обычные методы, такие как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.
Все конфигурационные изомеры соединений по изобретению заявлены или в виде смеси, или в чистой, или в практически чистой форме. Определение соединений согласно данному изобретению охватывает как цис- (Z) и транс- (Е) алкеновые изомеры, так и цис- и транс - изомеры циклических углеводородных или гетероциклических колец.
Согласно изобретению группы и их заместители выбирают так, чтобы обеспечить получение стабильных групп и соединений.
Способы получения
Способы получения соединений формул III показаны на следующих схемах. Растворители, температуры, величина давления и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть легко получены специалистом.
Соединение формулы I (ирбесартан) может быть получено по Схеме 1. Соединение 1 бромируют с получением смеси монобромированного продукта IVa и дибромированного продукта IVb с помощью бромирующего реагента, такого как Br2 или NBS, в среде органического растворителя, такого как CCl4, CHCl3 или CH2Cl2, и необязательно при наличии УФ-света или каталитического количества перекиси бензоила. Трибромированный продукт IVc может быть также получен, если применяют большой избыток брома. Br2 может быть получен in situ по реакции NaBrO3 или H2O2 с HBr в воде. Смесь соединений IVa и IVb и, возможно, IVc может быть моноалкилирована путем обработки соединения V или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии основания, такого как NaH, и в присутствии восстановителя, такого как диалкилфосфит (то есть диэтилфосфит), с получением соединения формулы II. Когда применяют водное основание, такое как водная КОН или водная NaOH, используют также катализатор переноса фаз, такой как тетраалкиламмонийхлорид, в добавление к восстановителю, такому как диалкилфосфит (диэтилфосфит). Восстановитель селективно восстанавливает дибромсодержащее соединение IVb (или трибромсодержащее соединение IVc) до монобромированного соединения IVa, в то время как соединение IVa алкилируется с получением желаемого продукта моноалкилирования. Этот метод может быть применен для смеси соединений IVa, IVb в любом соотношении, то есть соотношение между IVa и IVb может меняться от 1%:99% до 99%:1%, Кроме того, этот метод работает также в присутствии любого количества соединения IVc. Наконец, соединение II реагирует с азидом, таким как NaN3 с получением соединения формулы I.
Схема I
Признаки и преимущества данного изобретения более полно видны из следующих примеров, которые приведены для целей иллюстрации и не ограничивают никоим образом объем данного изобретения.
Условия HPLC:
Колонка: Alltima C18 (Alltech 88050), 15,0 см длина ×4,6 мм внутренний диаметр, частицы размером 5 мк;
Температура в колонке: 40°С;
Растворитель А: буферный раствор А - 1,1 г гептансульфокислоты в 1 л воды, pH доводят до 2,5;
Растворитель В: метанол, скорость истечения: 1,2 мл/мин;
Градиент элюирования;
Время, % | А% | %В |
0 мин | 50 | 50 |
35 мин | 15 | 85 |
Детектор: 240 нм
Объем инжекции: 10 мкл
Эти условия HPLC используют в нижеследующих примерах, если иное не оговорено,
Пример 1
Получение соединений формул IVa и IVb:
В круглодонную колбу объемом 1000 мл с рубашкой загружали 4'-метилдифенил - 2-карбонитрил (соединение I, 100 г) и CH2Cl2 (500 мл) в атмосфере азота. В колбе Эрленмейера объемом 500 мл, снабженной магнитной мешалкой, растворяли в воде (170 мл) бромат натрия (NaBrO3, 31,2 г). Раствор NaBrO3 перемещали в колбу объемом 1000 мл и охлаждали реакционную смесь до примерно температуры 5°С или менее. В колбу объемом 1000 мл добавляли водный раствор HBr (48%, 105,0 г) и полученную реакционную смесь возвращали в цикл в реактор с УФ - светом. Реакционную смесь выдерживали при температуре, равной 0-20°С, и продолжали цикл, пока реакция не казалась законченной по данным HPLC. Можно добавить дополнительно бромат натрия и бромистый водород. Количества соединения 2 и соединения 3 составляли примерно 80-90% и примерно 10-20%, соответственно. В реакционную смесь добавляли водный раствор метабисульфита натрия (2,0 г в 10 мл воды). Давали фазам осесть и метиленхлоридную фазу промывали водой и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 2
Получение соединения II
В трехгорлую колбу объемом 1 л загружали соединение V (134,0 г), МТБАС (5,0 г) и CH2Cl2 (170 мл) и охлаждали до температуры от -5 до 5°С. В эту колбу объемом 1 л добавляли медленно водный раствор КОН (182,6 г в 212 мл воды) и поддерживали температуру реакции при <5°С. В реакционную смесь медленно добавляли раствор соединения IVа и соединения IVb в метиленхлориде из Примера 1, поддерживая температуру равной 0-10°С. При температуре 0-10°С по каплям добавляли диэтилфосфит (39,66 г). Проверяли окончание реакции восстановления и затем можно добавить дополнительно диэтилфосфит.
Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры (20-30°С) и перемешивали, пока реакция не завершилась по данным HPLC. Добавляли воду (150 мл) и разделяли фазы. Органический слой экстрагировали водой (230 мл) и отфильтровывали. Метиленхлорид (который содержал сырое соединение II) отгоняли и замещали примерно 400 мл МТВЕ (можно МТВЕ, полученный после промывки, описанной ниже). После охлаждения происходила кристаллизация (можно добавить затравочные кристаллы) и после дальнейшего охлаждения до температуры ниже 25°С выделяли кристаллы соединения II, промывали МТВЕ и сушили под вакуумом при температуре менее 60°С. Время удерживания при HPLC: 18,126 мин. Обычно выход составляет около 85-88%. Можно также использовать в качестве растворителя для кристаллизации и промывки IPA. Растворитель (а именно МТВЕ или IPA), использованный для промывки кристаллов соединения II, можно вернуть в цикл и применить для кристаллизации сырого соединения II при получении следующей партии. Так как растворитель для промывки содержит соединение II, а также примеси, было неожиданным, что этот растворитель может быть регенерирован и снова использован для кристаллизации сырого соединения формулы II при получении следующей партии без учета степени его чистоты, но приводя к увеличению его выхода.
Пример 3
Получение соединения формулы I
В реактор загружали соединение формулы II (1 кг), хлоргидрат триэтиламина (0,713 кг), азид натрия (0,337 кг) и N-метилпирролидинон (2,07 кг) и нагревают реакционную смесь до примерно 122°С при перемешивании. После завершения реакции по данным HPLC реакционную смесь охлаждали до примерно 45°С и добавляли водный раствор гидроокиси натрия (35%, 5,99 кг) и воду (3,0 кг), полученную смесь перемешивали при температуре между примерно 20 и примерно 40°С в течение примерно 0,5 ч. Водную фазу выгружали и обрабатывали органическую фазу толуолом (1,73 кг) и водой (5,0 кг) и перемешивали в течение примерно 0,5 ч при температуре примерно 20-30°С. Толуольную фазу выгружали и обрабатывали водную фазу, промывали этилацетатом (1,8 мг) и обрабатывали водным раствором НС1 до достижения величины pH до примерно 4,8-5,2. Происходило осаждение, и полученную суспензию перемешивали в течение примерно 1 ч при температуре примерно 20-25°С. Собирали осадок и промывали 3 раза водой (1,0 кг ×3). Технический влажный продукт перекристаллизовывали, используя смесь изопропанола (0,393 кг) и воды (4,5 кг). Время удерживания при HPLC: 11,725 мин. Выход соединения I составил примерно 87%.
Claims (14)
1. Способ получения соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
включающий реакцию смеси соединения формулы IVa и соединения формулы IVb
с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
в присутствии в качестве основания КОН, NaOH и LiOH, восстановителя диалкилфосфита, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида; и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль.
включающий реакцию смеси соединения формулы IVa и соединения формулы IVb
с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
в присутствии в качестве основания КОН, NaOH и LiOH, восстановителя диалкилфосфита, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида; и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановителем является диэтилфосфит.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью соединения формулы V является гидрохлорид.
4. Способ по п.4, отличающийся тем, что основанием является водная КОН, катализатор переноса фаз представляет собой метил-н-трибутиламмония хлорид, восстановитель представляет собой диэтилфосфит и фармацевтически приемлемой солью соединения формулы V является гидрохлорид.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II кристаллизуется из по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение формулы II кристаллизуется из по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что включает промывку соединения формулы II по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола, и возвращение растворителя для промывки в цикл для кристаллизации соединения формулы II.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что он дополнительно включает промывку соединения формулы II по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метил-трет.бутилового эфира и изопропанола, и возвращение растворителя для промывки в цикл для кристаллизации соединения формулы II.
9. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли
получение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
при взаимодействии смеси соединения формулы IVa и соединения (формулы IVb)
с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
в присутствии основания КОН, NaOH и LiOH в качестве основания, диалкилфосфита в качестве восстановителя, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида, и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль, с последующим взаимодействием соединения формулы II с азидом натрия в присутствии триэтиламина хлоргидрата и N-метилпиролидона с получением соединения формулы I.
получение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли
при взаимодействии смеси соединения формулы IVa и соединения (формулы IVb)
с соединением формулы V или его фармацевтически приемлемой солью
в присутствии основания КОН, NaOH и LiOH в качестве основания, диалкилфосфита в качестве восстановителя, катализатора переноса фаз тетраалкиламмонийхлорида, и, возможно, промывку соединения формулы II растворителем, затем, возможно, превращение соединения формулы II в фармацевтически приемлемую соль, с последующим взаимодействием соединения формулы II с азидом натрия в присутствии триэтиламина хлоргидрата и N-метилпиролидона с получением соединения формулы I.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль соединения формулы V представляет собой гидрохлорид.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что тетраалкиламмонийхлорид представляет собой метилтри-н.бутиламмоний хлорид и диалкилфосфит представляет собой диэтилфосфит.
12. Способ получения соединения формулы II в практически чистой форме
включающий:
(а) кристаллизацию сырого соединения формулы II с применением по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метил трет.бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в кристаллической форме;
(б) промывку соединения формулы II в кристаллической форме, полученного на стадии (а) по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метил трет.-бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в практически чистой форме; и
(в) возвращение в цикл растворителя, использованного для промывки, со стадии (б) для кристаллизации сырого соединения формулы II при получении следующей партии, как описано на стадии (а).
включающий:
(а) кристаллизацию сырого соединения формулы II с применением по меньшей мере одного растворителя, выбранного из метил трет.бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в кристаллической форме;
(б) промывку соединения формулы II в кристаллической форме, полученного на стадии (а) по меньшей мере одним растворителем, выбранным из метил трет.-бутилового эфира и изопропанола с получением соединения формулы II в практически чистой форме; и
(в) возвращение в цикл растворителя, использованного для промывки, со стадии (б) для кристаллизации сырого соединения формулы II при получении следующей партии, как описано на стадии (а).
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворителем на стадиях (а), (б) и (в) является метил трет.бутиловый эфир.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворителем на стадиях (а), (б) и (в) является изопропанол.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60360604P | 2004-08-23 | 2004-08-23 | |
US60/603,606 | 2004-08-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007109330A RU2007109330A (ru) | 2008-09-27 |
RU2388753C2 true RU2388753C2 (ru) | 2010-05-10 |
Family
ID=35968277
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007109330/04A RU2388753C2 (ru) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7211676B2 (ru) |
EP (1) | EP1781627B1 (ru) |
JP (1) | JP5203703B2 (ru) |
KR (1) | KR101252309B1 (ru) |
CN (1) | CN101006064B (ru) |
AR (1) | AR050709A1 (ru) |
AT (1) | ATE488508T1 (ru) |
AU (1) | AU2005277162B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0514584A (ru) |
CA (2) | CA2578409A1 (ru) |
DE (1) | DE602005024819D1 (ru) |
ES (1) | ES2357393T3 (ru) |
IL (1) | IL181464A (ru) |
MX (1) | MX2007002030A (ru) |
NO (1) | NO20071254L (ru) |
PE (1) | PE20060650A1 (ru) |
RU (1) | RU2388753C2 (ru) |
TW (1) | TWI346108B (ru) |
WO (1) | WO2006023889A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200701363B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1918288A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-07 | Cadila Pharmaceuticals Limited | A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension |
GB0700993D0 (en) * | 2007-01-18 | 2007-02-28 | Rainbow Engineering Services | Novel compounds |
US20100063299A1 (en) * | 2007-03-06 | 2010-03-11 | Udhaya Kumar | Process for Preparing Irbesartan |
SI22488A (sl) * | 2007-04-24 | 2008-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalni 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil 1-((2'-cianobifenil-4-il)metil) - 2-etoksi-1h-benz(d)imidazol -7-karboksilat in proces za njegovo pripravo |
HUP0900788A2 (en) * | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
US8841458B2 (en) * | 2010-03-12 | 2014-09-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Compound containing pyridine ring and method for producing halogenated picoline derivative and tetrazolyloxime derivative |
CN102807564A (zh) * | 2012-08-30 | 2012-12-05 | 珠海润都制药股份有限公司 | 厄贝沙坦的制备方法 |
CN102898420B (zh) * | 2012-09-10 | 2014-10-29 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种厄贝沙坦的合成路线及制备方法 |
CN103497178B (zh) * | 2013-09-27 | 2015-04-08 | 中国药科大学 | 厄贝沙坦瑞格列奈共无定型物 |
CN104744303B (zh) * | 2015-02-15 | 2017-06-23 | 北京欣奕华科技有限公司 | 2‑r‑4’‑溴甲基联苯及其制备方法 |
CN108164434A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-15 | 安徽太主科技发展有限公司 | 一种低成本4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法 |
US11655220B2 (en) | 2020-10-22 | 2023-05-23 | Hetero Labs Limited | Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0144748A2 (de) * | 1983-11-10 | 1985-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Imidazolinone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung im Pflanzenschutz |
RU2099331C1 (ru) * | 1990-03-20 | 1997-12-20 | Санофи | N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5270317A (en) | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
US5541209A (en) | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
FR2725987B1 (fr) | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
US5994348A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
JP3003030B2 (ja) * | 1997-05-26 | 2000-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | アミノベンゼン化合物の製造法 |
FR2766821A1 (fr) | 1997-07-29 | 1999-02-05 | Sanofi Sa | Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
US6162922A (en) * | 1998-01-30 | 2000-12-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst |
FR2780403B3 (fr) | 1998-06-24 | 2000-07-21 | Sanofi Sa | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant |
CN100418962C (zh) * | 2002-10-28 | 2008-09-17 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种厄贝沙坦合成工艺 |
SI1509517T1 (sl) * | 2003-01-16 | 2008-10-31 | Teva Pharma | Nova sinteza irbesartana |
-
2005
- 2005-08-19 TW TW094128424A patent/TWI346108B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-08-22 US US11/209,000 patent/US7211676B2/en active Active
- 2005-08-22 AR ARP050103520A patent/AR050709A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-23 MX MX2007002030A patent/MX2007002030A/es active IP Right Grant
- 2005-08-23 BR BRPI0514584-8A patent/BRPI0514584A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 CA CA002578409A patent/CA2578409A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-23 DE DE602005024819T patent/DE602005024819D1/de active Active
- 2005-08-23 EP EP05791492A patent/EP1781627B1/en active Active
- 2005-08-23 KR KR1020077004208A patent/KR101252309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-23 WO PCT/US2005/029879 patent/WO2006023889A2/en active Application Filing
- 2005-08-23 ES ES05791492T patent/ES2357393T3/es active Active
- 2005-08-23 AT AT05791492T patent/ATE488508T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 CA CA2754633A patent/CA2754633A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-23 CN CN2005800286578A patent/CN101006064B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-23 JP JP2007530039A patent/JP5203703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-23 RU RU2007109330/04A patent/RU2388753C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 AU AU2005277162A patent/AU2005277162B2/en not_active Ceased
- 2005-08-23 PE PE2005000967A patent/PE20060650A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-15 ZA ZA200701363A patent/ZA200701363B/xx unknown
- 2007-02-20 IL IL181464A patent/IL181464A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-07 NO NO20071254A patent/NO20071254L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-03-20 US US11/688,635 patent/US7365208B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0144748A2 (de) * | 1983-11-10 | 1985-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Imidazolinone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung im Pflanzenschutz |
RU2099331C1 (ru) * | 1990-03-20 | 1997-12-20 | Санофи | N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7365208B2 (en) | Method for preparing irbesartan and intermediates thereof | |
KR101257217B1 (ko) | 1-(2-할로비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실릭 엑시드 유도체를 제조하는 방법 | |
JP6001112B2 (ja) | 1−(2−ハロビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製方法 | |
EP2590943A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
WO2009121791A1 (en) | CONVERSION OF TRYPTOPHAN INTO ß-CARBOLINE DERIVATIVES | |
EP0406112A1 (fr) | 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne | |
HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
US8431717B2 (en) | Process for the preparation of 5-(2-ethyl-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole and salts thereof | |
KR101327866B1 (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
HK1098157B (en) | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof | |
JP3845884B2 (ja) | N−〔1−(2,4−ジクロロフェニル)エチル〕−2−シアノ−3,3−ジメチルブタンアミドの製造法 | |
JPWO2003080643A1 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
EP2456758B1 (en) | A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group | |
KR101142052B1 (ko) | 자나미비어의 제조방법 | |
KR20050062944A (ko) | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9h-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 | |
CN102267946A (zh) | 高光学纯度含手性联萘骨架的α-季碳氨基酸酯类化合物、其制备方法及用途 | |
BE876900A (fr) | Procede de production de pyrrolidine-2-ones a partir de 3-pyrroline-2-ones et de production de 3-pyrroline-2-ones | |
WO2019186260A1 (en) | An improved process for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
KR20060125218A (ko) | 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 | |
KR19980065188A (ko) | 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140824 |