KR20070045275A - 이르베사르탄 및 그의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

이르베사르탄 및 그의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이르베사르탄 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 이르베사르탄은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112007015716988-PCT00020
이르베사르탄, 중간체, 안지오텐신 II 수용체, 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항제

Description

이르베사르탄 및 그의 중간체의 제조 방법 {A METHOD FOR PREPARING IRBESARTAN AND INTERMEDIATES THEREOF}
<관련 출원>
본원은 35§119(e)조 하에 2004년 8월 23일에 출원된 미국 가출원 제60/603,606호를 우선권 주장하며, 그의 내용은 본원에서 참고문헌으로 도입된다.
본 발명은 이르베사르탄 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 이르베사르탄은 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항제이고, 안지오텐신 II-관련 질환의 치료에 유용하다.
이르베사르탄은 고혈압 및 심부전과 같은 심혈관병의 치료에 특히 유용한, 장시간 작용하는 강력한 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 이르베사르탄은 하기 화학식 I의 구조를 가지며, 본원에서 참고문헌으로 도입된 베른하르트(Bernhart) 등의 미국 특허 제5,270,317호에 기재되어 있다.
Figure 112007015716988-PCT00001
<발명의 요약>
본 발명은 첨부된 특허청구범위에 기재된 바와 같이 이르베사르탄 및 그의 중간체의 다양한 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 IVa의 화합물 및 하기 화학식 IVb의 화합물, 및 임의로 하기 화학식 IVc의 화합물의 혼합물을 염기 및 환원제의 존재하에, 및 임의로 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 반응시키고; 임의로 하기 화학식 II의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II를 갖는 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 합성에 유용한 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007015716988-PCT00002
Figure 112007015716988-PCT00003
Figure 112007015716988-PCT00004
Figure 112007015716988-PCT00005
Figure 112007015716988-PCT00006
본 발명의 다른 측면은 화학식 II의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물 (이르베사르탄) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007015716988-PCT00007
본 발명의 추가 측면은
(a) 화학식 II의 조 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로 결정화하여 결정 형태인 화학식 II의 화합물을 얻고;
(b) 단계 (a)로부터의 결정 형태인 화학식 II의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로 세척하여 실질적으로 순수한 형태인 화학식 II의 화합물을 얻고;
(c) 단계 (b)로부터 수집된 세척된 용매를 재순환시켜 단계 (a)에 기재된 바와 같이 다음 배치에서 화학식 II의 조 화합물을 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 순수한 형태인 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112007015716988-PCT00008
약어
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
MTBAC: 메틸-n-트리부틸 암모늄 클로라이드
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
IPA: 이소프로필 알콜
NBS: N-브로모숙신이미드
정의
용어 "알킬" 또는 "알크"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼을 말한다. "알킬"기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 있다. 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실을 말한다.
용어 "상전이 촉매"는 대부분 공통적으로 음이온인 반응물 중 하나를 계면을 가로질러 다른 상으로 추출함으로써 반응을 진행시킬 수 있는, 서로 다른 상(불혼화성 액체 또는 고체 및 액체)에 위치하는 화학종 간의 반응 속도를 향상시키는 소량의 화학 물질을 말한다. 이들 촉매로는 4급 암모늄 또는 포스포늄 염 (예를 들어, 테트라알킬암모늄 염 (여기서, 알킬은 동일하거나 상이할 수 있음)), 또는 무기 양이온과 착물을 형성하는 물질 (예를 들어, 크라운 에테르 또는 다른 크립탄드)이 있다. 음이온 교환이 일어날 수 있음에도 불구하고 촉매 양이온은 반응에서 소모되지 않는다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 본원에서 화학식 I 내지 V의 화합물에 대한 것은 다른 언급이 없는 한 그의 염에 대한 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기와 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화합물이 염기성 잔기 (예컨대, 피리딘 또는 이미다졸 (이에 제한되지 않음)) 및 산성 잔기 (예컨대, 카르복실산 (이에 제한되지 않음))를 모두 함유하는 경우에는 양쪽성이온 ("내부 염")이 형성될 수 있으며, 이는 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"에 포함된다. 제약상 허용되는 (즉, 무독성, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하나, 다른 염이 예를 들어, 제조 중에 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수도 있다. 화합물의 염은 예를 들어, 이들 화합물을 매질, 예를 들어 염이 침전하는 매질 또는 수성 매질 중에서 일정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 산 부가염의 예로는 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 형성됨), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시에탄술포네이트 (예를 들어, 2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트 (예를 들어, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산과 형성됨), 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기성 염의 예로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)와의 염, 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸) 에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등이 있다. 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 물질과 4급화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드럭 및 용매화물은 또한 본원에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 대상체에게 투여시 대사 또는 화학 프로세스에 의해 화학적으로 전환하여 화학식 I 내지 V의 화합물, 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 얻을 수 있는 화합물을 나타낸다. 화학식 I 내지 V의 화합물의 용매화물에는 예를 들어, 수화물이 포함된다.
화학식 I 내지 V의 화합물, 및 그의 염은 그의 호변이성질체 형태로 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 호변이성질체 형태는 모두 본 발명의 일부로서 본원에 포함된다.
거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한 본 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 다양한 치환기상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있음)는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물의 각 입체이성질체는 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체를 함유하지 않거나 (예를 들어, 특정 활성을 갖는 순수한 또는 실질적으로 순수한 광학 이성질체), 예를 들어, 라세메이트로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합되어 있을 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 각 광학 이성질체는 라세메이트로부터 임의의 적합한 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산과의 염 형성 이후 결정화와 같은 통상적인 방법 (이에 제한되지 않음)에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 배위 이성질체는 혼합물, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 포함된다. 본 발명의 화합물의 정의는 cis (Z) 및 trans (E) 알켄 이성질체 뿐만 아니라 시클릭 탄화수소 또는 헤테로시클릭 고리의 cis 및 trans 이성질체 모두를 포함한다.
본 명세서에 걸쳐서 그의 기 및 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
제조 방법
화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식에 예시한다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (이르베사르탄)은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 화합물 1은 유기 용매, 예컨대 CCl4, CHCl3 또는 CH2Cl2 중에서, 임의로 UV 광 또는 촉매량의 벤조일 퍼옥시드의 존재하에 브롬화 시약, 예컨대 Br2 또는 NBS를 사용하여 브롬화시켜 모노-브롬화된 생성물 IVa 및 디-브롬화된 생성물 IVb의 혼합물을 얻을 수 있다. 과량의 브롬을 사용하는 경우에 트리-브롬화된 생성물 IVc가 생성될 수도 있다. Br2는 동일 계내에서 NaBrO3 또는 H2O2를 물 중에서 HBr과 반응시켜 생성될 수 있다. 화합물 IVa 및 IVb, 및 임의로 IVc의 혼합물은 화합물 V 또는 그의 제약상 허용되는 염을 염기, 예컨대 NaH의 존재하에, 및 환원 시약, 예컨대 디알킬 포스파이트 (즉, 디에틸 포스파이트)의 존재하에 처리하여 모노-알킬화함으로써 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 수성 염기, 예컨대 aq. KOH 또는 aq. NaOH를 사용하는 경우에는 환원 시약, 예컨대 디알킬 포스파이트 (즉, 디에틸 포스파이트) 외에도 상전이 촉매, 예컨대 테트라-알킬암모늄 클로라이드를 사용한다. 여기서, 환원 시약은 디-브롬화된 화합물 IVb (또는 트리-브롬화된 화합물 IVc)를 모노-브롬화된 화합물 IVa로 선택적으로 환원시키는 반면, 화합물 IVa는 알킬화되어 목적하는 모노-알킬화 생성물을 제공한다. 상기 방법은 임의의 비율의 화합물 IVa 및 IVb의 혼합물에 적용될 수 있다. 즉, IVa : IVb의 비율은 1％ : 99％ 내지 99％ : 1％로 다양할 수 있다. 또한, 상기 방법은 임의의 양의 화합물 IVc의 존재하에 수행된다. 마지막으로, 화합물 II는 아지드 시약, 예컨대 NaN3와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007015716988-PCT00009
본 발명의 특징 및 장점은 예시를 목적으로 제공되는 하기 실시예에 의해 보 다 충분히 나타내며, 어떤 방법으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
HPLC 조건:
컬럼: 알티마(Alltima) C18 (알테크(Alltech) 88050) 길이 15.0 cm x 내부 직경 4.6 mm 및 5 ㎛ 입자 크기;
컬럼 온도: 40℃;
용매 A: pH를 2.5로 조정한 물 1 리터 중 헵탄산술폰 1.1 g의 완충 용액 A;
용매 B: 메탄올 유속: 1.2 mL/분;
기울기 용출 조건:
시간％ A％ ％B
0 분 50 50
35 분 15 85
검출기: 240 nm;
주입 부피: 10 ㎕.
다른 언급이 없는 한 상기 HPLC 조건을 하기 실시예에서 사용하였다.
실시예 1
화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 제조
Figure 112007015716988-PCT00010
자켓이 장착된 1,000 mL 3목 플라스크를 4'-메틸비페닐-2-카르보니트릴 (화합물 1, 100.0 g) 및 CH2Cl2 (500 mL)으로 질소하에 충전하였다. 자성 교반기가 장착된 500 mL 엘렌마이어 플라스크에 브롬산나트륨 (NaBrO3; 31.2 g)을 물 (l70 mL)에 용해시켰다. NaBrO3 용액을 1,000 mL 플라스크로 이동시키고, 반응 혼합물을 약 5℃ 이하로 냉각시켰다. HBr 수용액 (48％, 105.0 g)을 1,000 mL 플라스크에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 UV 램프 반응기를 통해 재순환시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 20℃에서 유지시키고, 반응이 HPLC에 의해 완전한 것으로 보일 때까지 계속 재순환시켰다. 임의로, 추가의 브롬산나트륨 및 브롬화수소를 첨가할 수 있다. 화합물 2 및 화합물 3의 상대적인 양은 각각 약 80 내지 90％ 및 약 10 내지 20％였다. 나트륨 메타비술파이트 수용액 (물 10 mL 중 2.0 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 상을 방치하고, 메틸렌 클로라이드 상을 물로 세척하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2
화합물 II의 제조
Figure 112007015716988-PCT00011
1L 3목 플라스크를 화합물 V (134.0 g), MTBAC (5.0 g) 및 CH2Cl2 (170 mL)로 충전하고, -5 내지 5℃로 냉각시켰다. KOH (물 212 mL 중 182.6 g)의 수용액을 천천히 1L 플라스크에 첨가하고, 반응 온도를 ≤5℃에서 유지시켰다. 온도를 0 내지 l0℃에서 유지하면서 실시예 1로부터의 화합물 IVa 및 화합물 IVb의 메틸렌 클로라이드 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 디에틸 포스파이트 (39.66 g)를 0 내지 l0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환원 반응의 종료에 대하여 체크하고, 추가의 디에틸 포스파이트를 첨가할 수 있다.
반응 혼합물을 주변 온도 (20 내지 30℃)로 가온하고, 반응이 HPLC에 의해 완전한 것으로 보일 때까지 진탕하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기층을 물 (230 mL)로 추출하고, 마무리 여과하였다.
메틸렌 클로라이드 (조 화합물 II를 함유함)를 증류하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (임의로, 하기 세척으로부터 재순환된 MTBE를 여기에서 사용할 수 있음) 약 400 mL와 교환하였다. 냉각시 결정화가 일어났으며 (임의로 씨드를 첨가함), 25℃ 미만으로 추가 냉각시킨 후, 화합물 II의 결정을 단리하고, MTBE으로 세척하고, 진공하에 60℃ 미만의 온도에서 건조시켰다. HPLC 체류 시간: 18.126 분. 전형적으로, 수율은 약 85 내지 약 88％였다. 별법으로, IPA를 결정화 및 세척 용매로서 사용할 수 있다.
임의로, 상기 화합물 II의 결정을 세척하는데 사용되는 용매 (즉, MTBE 또는 IPA)는 재순환되어 다음 배치에서 조 화합물 II를 결정화하는데 사용될 수 있다. 세척된 용매가 불순물 뿐만 아니라 화합물 II를 함유하기 때문에, 놀랍게도, 그의 순도의 희생없이 그의 수율을 증가시키면서, 세척된 용매를 회수하여 다음 배치에서 화학식 II의 조 화합물을 결정화하는데 다시 사용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
실시예 3
화합물 I의 제조
Figure 112007015716988-PCT00012
반응기를 화합물 II (1 kg), 트리에틸아민 클로르히드레이트 (0.713 kg), 아지드화나트륨 (0.337 kg) 및 N-메틸 피롤리디논 (2.07 kg)으로 충전하고, 반응 혼합물을 약 122℃로 교반하에 가열하였다. HPLC에 의해 결정된 바와 같이 반응의 종료 후, 반응 혼합물을 약 45℃로 냉각시키고, 수산화나트륨의 수용액 (35％, 5.99 kg) 및 물 (3.0 kg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 약 20 내지 약 40℃의 온도에서 약 0.5 시간 동안 교반하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 톨루엔 (1.73 kg) 및 물 (5.0 kg)로 처리하고, 약 0.5 시간 동안 약 20 내지 약 30℃에서 교반하였다. 톨루엔 상을 버리고, 수성상을 에틸 아세테이트 (1.8 kg)로 세척하고, pH가 약 4.8 내지 약 5.2로 조정될 때까지 수성 HCl로 처리하였다. 침전이 일어났으며, 얻어진 현탁액을 약 1 시간 동안 약 20 내지 약 25℃에서 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물로 3회 세척하였다 (1.0 kg x 3). 조 습윤 생성물을 이소-프로판올 (0.393 kg) 및 물 (4.5 kg)의 혼합물을 사용하여 재결정화하였다. HPLC 체류 시간: 11.725 분. 화합물 I에 대한 수율은 약 87％였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 IVa의 화합물 및 하기 화학식 IVb의 화합물, 및 임의로 하기 화학식 IVc의 화합물의 혼합물을 염기 및 환원제의 존재하에, 및 임의로 상전이 촉매의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 반응시키고; 추가로 임의로 하기 화학식 II의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007015716988-PCT00013
    <화학식 IVa>
    Figure 112007015716988-PCT00014
    <화학식 IVb>
    Figure 112007015716988-PCT00015
    <화학식 IVc>
    Figure 112007015716988-PCT00016
    <화학식 V>
    Figure 112007015716988-PCT00017
  2. 제1항에 있어서, 상기 환원제가 디알킬 포스파이트인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 V의 제약상 허용되는 염이 HCl인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 1종 이상의 수성 염기를 상기 상전이 촉매의 존재하에 사용하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 수성 염기가 수성 KOH, 수성 NaOH 또는 수성 LiOH이고, 상기 상전이 촉매가 테트라-알킬암모늄 클로라이드이고, 상기 환원제가 디알킬 포스파이트이고, 상기 화학식 V의 제약상 허용되는 염이 HCl인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 테트라-알킬암모늄 클로라이드가 메틸-트리-n-부틸 암모늄 클로라이드이고, 상기 디알킬 포스파이트가 디에틸 포스파이트인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로부터 결정화하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로부터 결정화하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로 세척하고, 세척된 용매를 재순환시켜 제7항에 기재한 바와 같이 화학식 II의 화합물을 결정화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로 세척하고, 세척된 용매를 재순환시켜 제8항에 기재한 바와 같이 화학식 II의 화합물을 결정화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007015716988-PCT00018
  12. 제11항에 있어서, 상기 환원제가 디알킬 포스파이트인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화학식 V의 제약상 허용되는 염이 HCl인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 1종 이상의 수성 염기를 상기 상전이 촉매의 존재하에 사용하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 수성 염기가 수성 KOH, 수성 NaOH 또는 수성 LiOH이고, 상기 상전이 촉매가 테트라-알킬암모늄 클로라이드이고, 상기 환원제가 디알킬 포스파이트이고, 상기 화학식 V의 제약상 허용되는 염이 HCl인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 테트라-알킬암모늄 클로라이드가 메틸-트리-n-부틸 암모늄 클로라이드이고, 상기 디알킬 포스파이트가 디에틸 포스파이트인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 전환이 화학식 II의 화합물을 아지드화나트륨과 반응시킴으로써 이루어지는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 환원제가 디알킬 포스파이트인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 화학식 V의 제약상 허용되는 염이 HCl인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 1종 이상의 수성 염기를 상기 상전이 촉매의 존재하에 사용하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 수성 염기가 수성 KOH, 수성 NaOH 또는 수성 LiOH이고, 상기 상전이 촉매가 테트라-알킬암모늄 클로라이드이고, 상기 환원제가 디알킬 포스파이트이고, 상기 화학식 V의 제약상 허용되는 염이 HCl인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 테트라-알킬암모늄 클로라이드가 메틸-트리-n-부틸 암모늄 클로라이드이고, 상기 디알킬 포스파이트가 디에틸 포스파이트인 방법.
  23. (a) 화학식 II의 조 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로 결정화하여 결정 형태인 화학식 II의 화합물을 얻고;
    (b) 단계 (a)로부터의 결정 형태인 화학식 II의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르 및 이소-프로판올로부터 선택된 1종 이상의 용매로 세척하여 실질적으로 순수한 형태인 화학식 II의 화합물을 얻고;
    (c) 단계 (b)로부터 수집된 세척된 용매를 재순환시켜 단계 (a)에 기재된 바와 같이 다음 배치에서 화학식 II의 조 화합물을 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 순수한 형태인 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007015716988-PCT00019
  24. 제23항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)에서의 상기 용매가 메틸 tert-부틸 에테르인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)에서의 상기 용매가 이소-프로판올인 방법.
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