JP5203703B2 - イルベサルタンおよびその中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、本出願の請求の範囲に記載するイルベサルタンおよびその中間体を製造するための様々な方法に関する。
場合により、式IIの化合物を医薬的に許容し得る塩に変換する、ことを含む。
(a)式IIの粗化合物を、メチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒を用いて結晶化して、結晶形態の式IIの化合物を得て;
(b)工程(a)由来の結晶形態の式IIの化合物を、メチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒を用いて洗浄して、実質的に純粋な形態の式IIの化合物を得て;そして、
(c)工程(b)から集めた洗浄溶媒をリサイクルして、工程(a)に記載する次のバッチにおいて式IIの粗化合物を結晶化する、
ことを含む。
(略語)
HPLC:高速液体クロマトグラフィー、
MTBAC:メチル−n−トリブチルアンモニウムクロリド、
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル、
IPA:イソプロピルアルコール、
NBS:N−ブロモスクシンイミド。
用語「アルキル」または「アルカ(alk)」とは、1〜12個の炭素原子(1〜6個の炭素原子が好ましい)を含有する、直鎖または分枝のアルカン(炭化水素)基を意味する。典型的な「アルキル」基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。用語「C1〜C6アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルカン(炭化水素)基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシル)を意味する。
式IおよびIIの化合物を製造する方法は、以下の反応式中に例示する。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって容易に選択し得る。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野における通常の知識によって容易に製造する。
カラム:アルチマ(Alltima)C18(アルテック(Alltech)88050)(長さ15.0cm×内径4.6mm、および粒子サイズ5ミクロン);
カラム温度:40℃;
溶媒A:水(1L)中のヘプタンスルホン酸(1.1g)の緩衝溶液A(pHを2.5に調節する);
溶媒B:メタノール(流速:1.2mL/分);
勾配溶出条件:
注入容量:10μL。
式IVaおよびIVbの化合物の製造
Claims (22)
- 式Vの医薬的に許容し得る塩がHClである、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1つの水性塩基を該相間移動触媒の存在下で使用する、請求項1記載の方法。
- 該相間移動触媒がテトラ−アルキルアンモニウムクロリドであり、そして式Vの該医薬的に許容し得る塩がHClである、請求項3記載の方法。
- 該テトラ−アルキルアンモニウムクロリドがメチル−トリ−n−ブチルアンモニウムクロリドであり、そして該ジアルキルホスファイトがジエチルホスファイトである、請求項4記載の方法。
- 式IIの化合物を、メチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒から結晶化する、請求項1記載の方法。
- 式IIの化合物を、メチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒から結晶化する、請求項4記載の方法。
- 式IIの化合物を、メチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒を用いて洗浄し、そして該洗浄溶媒をリサイクルして、請求項6に記載する式IIの化合物を結晶化することを含む、請求項6記載の方法。
- 式IIの化合物を、メチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒を用いて洗浄し、そして該洗浄溶媒をリサイクルして、請求項7に記載する式IIの化合物を結晶化することを含む、請求項7記載の方法。
- 式Vの医薬的に許容し得る塩がHClである、請求項10記載の方法。
- 少なくとも1つの水性塩基を該相間移動触媒の存在下で使用する、請求項10記載の方法。
- 該相間移動触媒がテトラ−アルキルアンモニウムクロリドであり、そして式Vの該医薬的に許容し得る塩がHClである、請求項12記載の方法。
- 該テトラ−アルキルアンモニウムクロリドがメチル−トリ−n−ブチルアンモニウムクロリドであり、そして該ジアルキルホスファイトがジエチルホスファイトである、請求項13記載の方法。
- 該変換が、式IIの化合物をアジ化ナトリウムと反応させることによって達成される、請求項10記載の方法。
- 式Vの該医薬的に許容し得る塩がHClである、請求項15記載の方法。
- 少なくとも1つの水性塩基を該相間移動触媒の存在下で使用する、請求項15記載の方法。
- 該相間移動触媒がテトラ−アルキルアンモニウムクロリドであり、そして式Vの該医薬的に許容し得る塩がHClである、請求項17記載の方法。
- 該テトラ−アルキルアンモニウムクロリドがメチル−トリ−n−ブチルアンモニウムクロリドであり、そして該ジアルキルホスファイトがジエチルホスファイトである、請求項18記載の方法。
- 結晶形態である式II:
(a)請求項1記載の製造方法によって式IIの粗化合物を得、続いて、これをメチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒を用いて結晶化して、結晶形態の式IIの化合物を得て;
(b)工程(a)由来の結晶形態の式IIの化合物を、メチルtert−ブチルエーテルおよびイソ−プロパノールから選ばれる少なくとも1つの溶媒を用いて洗浄して、結晶形態の式IIの化合物を得て;そして、
(c)工程(b)から集めた洗浄溶媒をリサイクルして、工程(a)に記載する次のバッチにおいて式IIの粗化合物を結晶化する、
ことを含む、該製造方法。 - 工程(a)、(b)および(c)における溶媒がメチルtert−ブチルエーテルである、請求項20記載の方法。
- 工程(a)、(b)および(c)における溶媒がイソ−プロパノールである、請求項20記載の方法。
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